芳基醚结构的激酶抑制剂的制作方法
【专利摘要】本发明大体上涉及可抑制AAK1(转接子结合激酶1)的化合物、包含该等化合物的组合物及抑制AAK1的方法。
【专利说明】芳基醚结构的激酶抑制剂
[0001] 相关申请案的交叉参考 本申请案主张2012年3月9日申请的美国临时申请案第61/608, 737号的权益。
[0002] 本发明大体上系关于可抑制转接子结合激酶1 (AAK1)的化合物、包含该等化合物 的组合物及抑制AAK1的方法。
[0003] 转接子结合激酶1 (AAK1)为丝氨酸/苏氨酸激酶的Arkl/Prkl家族的成员。AAK1 mRNA以两种拼接形式（称为短形式及长形式）存在。长形式为主要形式且高度表达于脑 及心脏中（Henderson 及 Conner, 沿·ο7. 2007，18，2698-2706) 〇AAK1 富含 于突触体标本中且与所培养细胞中的内饮结构共定位。AAK1调节网格蛋白包覆的内饮作 用，其为突触小泡再循环及受体介导的内饮作用中的一个重要过程。AAK1与AP2复合物有 关，该复合物为将运货受体（receptor cargo)连接于网格蛋白包覆物的杂四聚体。网格蛋 白结合于 AAK1 可刺激 AAK1 激酶活性（Conner 等人，2003，4，885-890 Jackson 等人，7； 沿·ο7. 2003，163，231-236hAAKl 磷酸化 AP-2 的 mu-2 次单元，此促 进mu-2结合于运货受体上含有分选基元的酪氨酸（Ricotta等人，7；化#沿〇. 2002， 156，791-795 ;Conner 及 Schmid, 7； 沿〇· 2002，156，921-929)。受体吸收并不需 要Mu2磷酸化，但磷酸化可提高内化的效率（Motely等人，#〇乂沿〇乂 乂 2006，17， 5298-5308)。
[0004] AAK1已鉴别为PC12细胞中进行信号传导的神经调节蛋白（Neuregulin)-l/ErbB4 的抑制剂。经由RNA干扰介导的基因沉默或用激酶抑制剂K252a(此抑制AAK1激酶活性） 处理使AAK1表达缺失会使得神经调节蛋白-1诱导的神经突生长增强。此等处理使质膜中 或质膜附近ErbB4的表达及ErbB4的积累增加（Kuai等人，2011， 18，891-906)。顺61及ErbB4为推定的精神分裂症敏感基因出11〇仙1111〇，5從//7你 >5.&/7人 2010，83，122-131)。两种基因中的SNP与多种精神分裂症内表现型有关（Greenwood等 人，办?. 7； 2011，168，930-946)。神经调节蛋白1及ErbB4基因剔除小 鼠模型已显示精神分裂症相关形态变化及行为表型（Jaaro-Peled等人， 及/Beii/? 2010，36，301-313 ;Wen 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010，107， 1211-1216)。另外，AAK1基因的内含子中的单核苷酸多形现象与帕金森氏病（Parkinson's disease)的发作年龄有关（Latourelle 等人，邏2009，10，98)。这些结 果表明抑制AAK1活性在治疗精神分裂症、精神分裂症中的认知缺陷、帕金森氏病、神经痛、 躁郁症及阿兹海默氏病（Alzheimer's disease)中可具有效用。
[0005] 在第一方面中，本发明提供式（I)化合物：
【权利要求】
1. 一种式（I)的化合物：
⑴， 或其医药学上可接受的盐，其中： R1及R2独立地选自氢、C3-C6环烷基及烷基，其中该烷基任选地经一个、两 个或三个独立地选自烷氧基烷基氨基、氨基、氰基二烷基氨基、齒素及羟 基的基团取代；或 R1及R2 -起为氧代基；或 R1及R2与其所连接的碳原子一起形成氧杂环丁烷环； R3为烷基-Y或C2-C8烷基，其中该C2-C 8烷基任选地经一个、两个、三个或四个独 立地选自以下的基团取代烷氧基烷基氨基、烷氧基C2-C3烷基氨基、氨基、 芳基、卤素、卤烷基氨基、卤烷基羰基氨基、羟基、-NR xRy及C3-C8环烷基，其中该 环烷基进一步任选地经一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代烷氧基、 烷基、烷基氨基、烷氧基C2-C3烷基氨基、氨基、芳基、芳基烷基、卤素、 卤烷基卤烷基氨基及羟基； R4选自氢、烷氧基、烷氧基羰基氨基、烷基、烷基氨基、烷基 羰基氨基、氨基、芳基氨基、芳基羰基氨基、C3-C6环烷基氨基、C3-C 6环烷基羰基氨基、C3-C6环 烷氧基、卤素、CfC3卤烷氧基、c 2-c3卤烷基氨基、c2-c3卤烷基羰基氨基及羟基； R5选自氢、Ci-Q烷基、氰基、C3环烷基及卤素； R6选自氢、烷基、烷基羰基氨基、氨基， R7 选自氢、crc3 烷氧基、crc3 烷基、氰基、-ch2oh、-ch2och3、ch(ch3)oh、c(ch 3)2oh、卤素 及Ci-Q卤烷基； R8选自氢烷氧基、氰基及卤素； Rx及Ry与其所连接的氮原子一起形成三至六员环；且 Y选自：
其中R9选自氢、烷基、C3-C6环烷基及烷基羰基； η 为 0、1、2 或 3 ; 各R1(l独立地选自氢、&-(；烷基、芳基、芳基烷基、C3-C6环烷基、卤素及卤烷 基；且 各R11独立地选自氢、烷氧基及羟基。
2. 如权利要求1的化合物或其医药学上可接受的盐，其中R1及R2各为氢。
3. 如权利要求1的化合物或其医药学上可接受的盐，其中R1及R2中之一为烷基 且另一个选自氢及Ci_C3烧基。
4. 如权利要求1的化合物或其医药学上可接受的盐，其中R1及R2中之一为氢且另一 个为(： 3-(：6环烷基。
5. 如权利要求1的化合物或其医药学上可接受的盐，其中R1及R2 -起为氧代基；或R1 及R2与其所连接的碳原子一起形成氧杂环丁烷环。
6. -种式（II)化合物：
(II)， 或其医药学上可接受的盐，其中： R1及R2独立地选自氢、C3-C6环烷基及烷基，其中该烷基任选地经一个、两 个或三个独立地选自烷氧基烷基氨基、氨基、氰基二烷基氨基、齒素及羟 基的基团取代；或 R1及R2 -起为氧代基； R3为烷基-Y或C2-C8烷基，其中该C2-C 8烷基任选地经一个、两个或三个独立地 选自以下的基团取代烷氧基、烷基氨基、烷氧基(：2-(：3烷基氨基、氨基、芳 基、卤素、卤烷基氨基、卤烷基羰基氨基、羟基、-NR xRy及C3-C8环烷基，其中该环 烷基进一步任选地经一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代烷氧基、烷 基、烷基氨基、烷氧基C 2-C3烷基氨基、氨基、芳基、芳基烷基、卤素卤 烷基、齒烷基氨基及羟基； R4选自氢、烷氧基、烷氧基羰基氨基、烷基、烷基氨基、烷基 羰基氨基、氨基、芳基氨基、芳基羰基氨基、C3-C6环烷基氨基、C3-C 6环烷基羰基氨基、C3-C6环 烷基氧基、卤素、CfC3卤烷氧基、c 2-c3卤烷基氨基、c2-c3卤烷基羰基氨基及羟基； R5选自氢、Ci-Q烷基、氰基、C3环烷基及卤素； Rx及Ry与其所连接的氮原子一起形成三至六员环；且 Y选自：
其中R6选自氢、烷基、C3-C6环烷基及Ci-C；烷基羰基； η 为 0、1、2 或 3 ; 各R7独立地选自氢、&-(；烷基、芳基、芳基烷基、C3-C6环烷基、卤素及卤烷 基；且 各R8独立地选自氢、烷氧基及羟基。
7. -种化合物，其选自： 〇?)-1-(5Η-色烯并[3, 4-c]吡啶-8-基氧基）-4-甲基戊-2-胺； 〇?) -1- (5H-色烯并[3, 4-c]吡啶-8-基氧基）-3-苯基丙-2-胺； 〇?) -1- (5H-色烯并[3, 4-c]吡啶-8-基氧基）丁 -2-胺； ⑶-1- (5H-色烯并[3, 4-c]吡啶-8-基氧基）丁 -2-胺； (5·)-1-(5Η-色烯并[3, 4-c]吡啶-8-基氧基）-4-甲基戊-2-胺； (25)-4-甲基-1-(5-甲基-5H-色烯并[3, 4-c]吡啶-8-基氧基）戊-2-胺； (27?)-4-甲基-1-(5-甲基-5H-色烯并[3, 4-c]吡啶-8-基氧基）戊-2-胺； -1- (5-环丙基-5)7-色藏# /? 激·# -8-基氧基）-4-甲基戊-2-胺； 〇?/?) -4-甲基-1- (5-甲基-5)7-色藏# /? 泌# -8-基氧基）戊-2-胺； 〇?5) -1- (5-乙基-您-色藏# /? 泌# -8-基氧基）-4-甲基戊-2-胺； (5) -8- (2-氨基-4-甲基戊氧基）-5)7-否廣# /? 激·# -5-酮； (5) -N- (8- (2-氨基-4-甲基戊氧基）-5H-色烯并[3, 4-c]吡啶-4-基）乙酰胺； (5) -8- (2-氨基-4-甲基戊氧基）-5)7-否廣# /? 激·# -4-胺； ⑶-1- (9-溴-5H-色烯并[3, 4-c]吡啶-8-基氧基）-4-甲基戊-2-胺； 8-(((5)-2-氨基-4-甲基戊基）氧基）-5-甲基-5H-色烯并[3, 4-c]吡啶-4-胺； ⑶-1-((1-氟-5H-色烯并[3, 4-c]吡啶-8-基）氧基）-4-甲基戊-2-胺； 1- (5H-色烯并[3, 4_c]批陡-8-基氧基）-5, 5, 5-二氟戊-2-胺； (5) (8- (2-氨基-4-甲基戊氧基）-5H-色烯并[3, 4-c]吡啶-2-基）乙酰胺； (5)-4-甲基-1-(螺[色烯并[3, 4-c]批啶-5, 3'-氧杂环丁烷]-8-基氧基）戊-2-胺； (8-(((5)-2-氨基-4-甲基戊基）氧基）-5-(氯甲基）-5H-色烯并[3,4-c]吡 啶-5-基）甲醇； (25)-1-(9-溴-5-甲基-5H-色烯并[3, 4-c]吡啶-8-基氧基）-4-甲基戊-2-胺； 8-(⑶-2-氨基-4-甲基戊氧基）-5-甲基-5H-色烯并[3, 4-c]吡啶-9-甲腈； ⑶-8-(2-氨基-4-甲基戊氧基）-5H-色烯并[3, 4-c]吡啶-9-甲腈； (25)-1-环戊基-3-(5-甲基-5H-色烯并[3, 4-c]吡啶-8-基氧基）丙-2-胺； (5) -8- (2-氨基-4-甲基戊氧基）-9-溴-5H-色烯并[3, 4-c]吡啶-5-酮； 4_氟-4-甲基-1-(5-甲基-5H-色烯并[3, 4-c]吡啶-8-基氧基）戊-2-胺； (25)-1-((9-氯-5-(三氟甲基）-5H-色烯并[3, 4-c]吡啶-8-基）氧基）-4-甲基 戊-2-胺； ⑶-1-(( 〇?)-9-氯-5-(三氟甲基）-5H-色烯并[3, 4-c]吡啶-8-基）氧基）-4-甲基 戊-2-胺； ⑶-1-((⑶-9-氯-5-(三氟甲基）-5H-色烯并[3, 4-c]吡啶-8-基）氧基）-4-甲基 戊-2-胺； (25)-1-((9-溴-5-(三氟甲基）-5H-色烯并[3, 4-c]吡啶-8-基）氧基）-4-甲基 戊-2-胺； 8-((⑶-2-氨基-4-甲基戊基）氧基）-5-甲基-5H-色烯并[3, 4-c]吡啶-2-胺； #-(8-(((5)-2-氨基-4-甲基戊基）氧基）-5-甲基-5H-色烯并[3, 4-c]吡啶-2-基） 乙酰胺； (25)-1-(9-碘-5-甲基-5H-色烯并[3, 4-c]吡啶-8-基氧基）-4-甲基戊-2-胺； ⑶-#-(8-((2-氨基-4-甲基戊基）氧基）-9-氯-5H-色烯并[3, 4-c]吡啶-2-基） 乙酰胺； (5) -8- (2-氨基-4-甲基戊氧基）-5H-色烯并[3, 4-c]吡啶-2-胺； ⑶-8-((2-氨基-4-甲基戊基）氧基）-4-甲基-5H-色烯并[3, 4-c]吡啶-5-酮； ⑶tV-(8-((2-氨基-4-甲基戊基）氧基）-7-甲基-5H-色烯并[3, 4-c]吡啶-2-基） 乙酰胺； (8- ((2-氨基-5, 5, 5-二氟戊基）氧基）-5H-色烯并[3, 4_c]批陡-2-基）乙酰胺； (5·)-#-(8-((2-氨基-4-甲基戊基）氧基）-7-甲氧基-5H-色烯并[3, 4-c]吡 陡_2_基）乙酰胺； (5) (8- (2-氨基-4-甲基戊氧基）-7-(二氟甲基）-5H-色烯并[3, 4-c]批啶-2-基） 乙酰胺； ⑶-4-甲基-1-((2-甲基-5H-色烯并[3, 4-c]吡啶-8-基）氧基）戊-2-胺； 〇?) -#- (8- (2-氨基-4-甲基戊氧基）-5H-色烯并[3, 4-c]吡啶-2-基）乙酰胺； ⑶-#-(8-((2-氨基-4-甲基戊基）氧基）-7-氟-5H-色烯并[3, 4-c]吡啶-2-基） 乙酰胺； (5)-#-(8-(2-氨基-4-甲基戊氧基）-5H-色烯并[3, 4-c]吡啶-2-基）环丙烷甲酰 胺； (5)-8-(2-氨基-4-甲基戊氧基）-5H-色烯并[3, 4-c]吡啶-2-基氨基甲酸甲酯；及 (8-(2-氨基-2, 4-二甲基戊氧基）-5H-色烯并[3, 4-c]吡啶-2-基）乙酰胺； 或其医药学上可接受的盐。
8. -种组合物，其包含医药学上可接受的量的如权利要求1的化合物或其医药学上可 接受的盐及医药学上可接受的载体。
9. 一种抑制转接子结合激酶1 (AAK1)活性的方法，其包含使AAK1与如权利要求1的化 合物或其医药学上可接受的盐接触。
10. -种用以治疗或控制由AAK1活性介导的疾病或病症的方法，该方法包括给与有此 需要的患者治疗有效量的权利要求1的化合物或其医药学上可接受的盐。
11. 如权利要求10的方法，其中该疾病或病症选自阿兹海默氏病、躁郁症、疼痛、帕金 森氏病及精神分裂症。
12. 如权利要求11的方法，其中该疼痛为神经痛。
13. 如权利要求12的方法，其中该神经痛为肌肉纤维疼痛或周边神经病。
【文档编号】A61P25/00GK104144932SQ201380012323
【公开日】2014年11月12日 申请日期:2013年2月28日 优先权日:2012年3月9日
【发明者】V.M.弗鲁赫拉, 潘森梁, R.拉贾马尼, J.E.马科, J.J.布伦森, C.D.兹尔巴, S.J.纳拉, M.S.卡拉索拉胡 申请人:百时美施贵宝公司