药物组合物和方法

药物组合物和方法
【专利摘要】本发明提供药物组合物和套药包，所述药物组合物和套药包包括酪氨酸羟化酶抑制剂；黑素、黑素促进剂或它们的组合；P4503A4促进剂；和亮氨酸氨基肽酶抑制剂。还提供的是治疗受试者中的癌症的方法，包括将有效量的酪氨酸羟化酶抑制剂、黑素促进剂、P4503A4促进剂和亮氨酸氨基肽酶抑制剂施用给对其有需要的受试者。还提供的是减少受试者中的细胞增殖的方法，包括将有效量的酪氨酸羟化酶抑制剂、黑素促进剂、p4503A4促进剂和亮氨酸氨基肽酶抑制剂施用给对其有需要的受试者。
【专利说明】药物组合物和方法
[0001] 相关专利申请的交叉引用
[0002] 本申请是2012年2月10日提交的美国专利申请No. 13/371，076的部分继续申请， 其要求2012年1月17日提交的美国临时专利申请No. 61/587,420的优先权。本申请还要 求2012年9月19日提交的美国临时专利申请No. 61/702, 994的优先权。将本段落中提到 的所有申请以引用的方式全文并入本文。

【技术领域】
[0003] 本申请总体涉及用于减少细胞增殖，例如像在癌症治疗中减少细胞增殖的组合 物、套药包和方法。

【背景技术】
[0004] 根据2008年（有发病率数据可用的最近一年）美国国家癌症研究 所（U. S. National Cancer Institute)的流行病监测与最终结果（Surveillance Epidemiology and End Results, SEER)数据库，11，958, 000名美国人具有浸润性癌症。在 美国癌症是致人死亡的第二最普遍原因，仅次于心脏疾病，占总死亡率的四分之一。据估 计，每天有大约1600名美国人死于癌症。除了医疗、情感和心理方面的成本外，癌症对于个 人和社会二者经济成本巨大。据美国国家健康研究所（National Institutes of Health) 估计，2010年的总体癌症费用为2638亿美元。此外，据估计另外有1401亿美元是由于过早 死亡导致的生产力损失。
[0005] 癌症治疗目前包括外科手术、激素疗法、放射、化学疗法、免疫疗法、祀向疗法以及 它们的组合。外科手术移除癌症已有长足进展；然而，疾病复发几率仍然高。使用诸如芳 香酶抑制剂以及促黄体激素-释放激素类似物和抑制剂之类的药物的激素疗法在治疗前 列腺癌和乳腺癌中相对有效。放射以及相关的适形质子束放射疗法、立体定向放射外科、 立体定向放射疗法、术中放射疗法、化学修饰剂和放射增敏剂的技术可有效杀死癌细胞，但 也杀死和改变周围的正常组织。化学疗法药物如氨蝶呤、顺钼、甲氨蝶呤、多柔比星、柔红 霉素等单独施用时以及组合施用时可有效杀死癌细胞，通常通过改变DNA复制过程。生物 学应答调节剂（BRM)疗法、生物疗法（biologic therapy)、生物制剂疗法（biotherapy)或 免疫疗法可改变癌细胞生长或影响自然免疫应答，并且涉及将生物制剂施用给患者，例如 干扰素、白介素以及其他细胞因子和抗体如利妥昔单抗和曲妥单抗，以及甚至癌症疫苗如 Sipuleucel-T〇
[0006] 最近，已经开发了新的靶向疗法来抗击癌症。这些靶向疗法不同于化学疗法，因 为化学疗法通过杀死癌症细胞和正常细胞二者，对癌细胞影响更大来起作用。靶向疗法通 过影响控制癌细胞的生长、分裂和扩散的过程以及引起癌细胞自然死亡的信号来起作用。 一种类型的靶向疗法包括生长信号抑制剂如曲妥单抗、吉非替尼、伊马替尼、西妥昔单抗 (centuximab)、达沙替尼和尼罗替尼。另一类型的靶向疗法包括血管生成抑制剂如贝伐单 抗，血管生成抑制剂可抑制癌症增加周围的脉管系统和血液供应。最后一种类型的靶向疗 法包括凋亡诱导药物，其能够诱导直接的癌细胞死亡。
[0007] 尽管所有这些治疗不同程度有效，但它们都具有缺点和局限性。除了许多治疗昂 贵外，它们还通常过于不精确或者癌症能够适应它们而变成抗性。
[0008] 因而，对另外的癌症治疗存在巨大需求。特别是，对治疗已变得对其他形式的治疗 有抗性的癌症存在需要。


【发明内容】

[0009] 本发明提供用于减少过度细胞增殖的组合物、联合疗法、套药包和方法，包括与癌 症治疗相关的组合物、联合疗法、套药包和方法。在某些实施例中，本发明提供药物组合物， 其包含：至少一种酪氨酸羟化酶抑制剂；黑素、黑素促进剂或它们的组合中的至少一者；至 少一种p450 3A4促进剂；至少一种亮氨酸氨基肽酶抑制剂；和任选的至少一种生长激素抑 制剂。在其他实施例中，本发明提供套药包，其包括与合适的包装一起的这些组分。还提供 的是减少细胞增殖的方法和/或治疗癌症的方法，其包括将有效量的至少一种酪氨酸羟化 酶抑制剂；黑素、黑素促进剂或它们的组合中的至少一者；至少一种P450 3A4促进剂；至少 一种亮氨酸氨基肽酶抑制剂；和任选的至少一种生长激素抑制剂施用给对其有需要的受试 者。

【具体实施方式】
[0010] 可通过参考下文的详细描述更容易地理解本发明主题，下面的详细描述形成本公 开的一部分。应当理解，本发明不限于本文描述和/或示出的具体产物、方法、条件或参数， 并且本文所用的术语是为了仅通过举例来描述特定实施例并不旨在限制受权利要求书保 护的本发明。
[0011] 除非本文另外定义，否则与本专利申请结合使用的科技术语应该具有本领域普通 技术人员通常理解的含义。另外，除非上下文另外需要，否则单数术语包括复数，并且复数 术语包括单数。
[0012] 如上面以及整篇公开内容所采用的，除非另外指明，否则如下术语和缩写应该理 解为具有如下含义。
[0013] 在本公开中，单数形式"一个"、"一种"和"所述"包括复数指代，提及特定数值包括 至少该特定值，除非上下文明确指出并非如此。因而，例如，提及"一种化合物"是指代一种 或多种这类化合物以及本领域技术人员已知的其等同物等等。本文所用的术语"多个"意 指不止一个。当表述值的范围时，另一实施例包括一特定值和/或到另一特定值。相似地， 当值通过使用先行词"约"而表述为近似值时，应该理解该特定值形成另一实施例。所有范 围是包括端值的且是可组合的。
[0014] 如本文所用，术语"组分"、"组合物"、"化合物的组合物"、"化合物"、"药物"、"药理 学活性剂"、"活性剂"、"治疗剂"、"疗法"、"治疗"或"药剂"在本文中可互换使用来指一种或 多种化合物或物质的组合物，其在施用给受试者（人或动物）时通过局部作用和/或系统 作用诱导所需的药理学效果和/或生理学效果。
[0015] 如本文所用，术语"治疗"或"疗法"（以及其不同的形式）包括预防性治疗（如预 防剂）、治愈性治疗或姑息性治疗。如本文所用，术语"治疗"包括缓解或减少病症、疾病或 障碍的至少一种不利的或负面的作用或症状。该病症、疾病或障碍可以是癌症。
[0016] 如上文以及全篇公开内容所采用的，术语"有效量"是指就治疗相关障碍、病症或 副作用而言，在给药时以及在必要的时间周期内有效实现所需结果的量。应当理解，本发明 组分的有效量将不仅仅随所选择的特定化合物、组分或组合物、施用途径以及所述组分在 个体内引发所需结果的能力而且还随诸如疾病状态或待缓解的病症的严重性、个体的激素 水平、年龄、性别、体重、患者所处的状态以及受治病理状态的严重性、特定患者所遵循的同 时进行药物治疗或特殊饮食之类的因素以及本领域技术人员将会认识到的其他因素而在 患者之间变动，适当剂量听凭主治医生处置。可调节给药方案以提供改善的治疗响应。有 效量还是其中组分的治疗有益效果胜过任何毒性或不利效果的量。
[0017] "药学上可接受的"是指在合理医学判断范围内适于与人和动物的组织接触而无 过度的毒性、刺激、变应性反应或其他问题并发症具有合理的效益/风险比的那些化合物、 材料、组合物和/或剂型。
[0018] 在本发明内，所公开的化合物可以药学上可接受的盐的形式制备。"药学上可接受 的盐"是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸盐或碱盐而得以修饰。 药学上可接受的盐的例子包括但不限于碱性残基如胺的矿物盐或有机酸盐；酸性残基如羧 酸的碱盐或有机盐；等等。药学上可接受的盐包括母体化合物的常规的非毒性的盐或季铵 盐，其例如由非毒性无机酸或有机酸形成。例如，这种常规的非毒性盐包括衍生自无机酸 的那些盐，所述无机酸是例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；以及由有机酸制 备的盐，所述有机酸是例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬 酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙 酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸等等。这些生理学上 可接受的盐通过本领域已知的方法制备，如通过将游离胺碱与过量酸溶解于含水醇中，或 者用碱金属碱如氢氧化物或用胺中和游离羧酸来制备。
[0019] 本文描述的化合物可以备选的形式制备。例如，许多含氨基的化合物可作为酸加 成盐使用或制备。通常这类盐可改善化合物的分离和处理性质。例如，取决于试剂、反应条 件等，本文所述的化合物可作为例如它们的盐酸盐或甲苯磺酸盐使用或制备。同形晶体形 式、全部手性和外消旋形式、N-氧化物、水合物、溶剂化物和酸盐水合物也设想处于本发明 的范围内。
[0020] 本发明的某些酸性或碱性化合物可作为两性离子存在。化合物的所有形式，包括 游离酸、游离碱和两性离子均设想处于本发明的范围内。本领域众所周知的是，含有氨基和 羧基二者的化合物通常在平衡时以其两性离子形式存在。因而，含有例如氨基和羧基二者 的任何本文所述化合物也包括指代它们相应的两性离子。
[0021] 术语"立体异构体"是指具有相同的化学构成，但在原子或基团的空间排布方面不 同的化合物。
[0022] 术语"施用"意指直接施用本发明的化合物或组合物，或者施用将会在体内形成等 量的活性化合物或物质的前药、衍生物或类似物。
[0023] 术语"受试者"、"个体"和"患者"在本文可互换使用，并且是指对其以根据本发明 的药物组合物提供治疗（包括预防性治疗）的动物例如人。本文所用的术语"受试者"是 指人和非人动物。术语"非人动物"和"非人哺乳动物"在本文可互换使用并且包括所有脊 椎动物，如哺乳动物，例如非人灵长类（尤其是高等灵长类）、绵羊、狗、啮齿动物（如小鼠或 大鼠）、豚鼠、山羊、猪、猫、兔、乳牛、马，以及非哺乳动物，如爬行动物、两栖动物、鸡和火鸡。
[0024] 本文所用的术语"抑制剂"包括抑制蛋白质、多肽或酶的表达或活性的化合物并且 不一定意指完全抑制表达和/或活性。相反，抑制包括对蛋白质、多肽或酶的表达和/或活 性的抑制的程度以及持续时间足以产生所需效果。
[0025] 本文所用的术语"促进剂"包括促进蛋白质、多肽或酶的表达或活性的化合物并且 不一定意指完全促进表达和/或活性。相反，促进包括对蛋白质、多肽或酶的表达和/或活 性的促进的程度以及持续时间足以产生所需效果。
[0026] 在一个实施例中，本发明提供联合疗法，该疗法可改变癌细胞对氧化应激的防御。 一类这种疗法可增加自由基对癌细胞的可用性。代表性的一亚类这类疗法涉及施用药物组 合物，该药物组合物包含酪氨酸羟化酶抑制剂、黑素或黑素促进剂、P450 3A4促进剂、亮氨 酸氨基肽酶抑制剂和任选的生长激素抑制剂。另一亚类涉及施用包含黑素和任一酪氨酸羟 化酶抑制剂的药物组合物。该药物组合物的特定组分在下文描述。
[0027] 虽然无意于受任何特定的作用机理束缚，根据本发明的酪氨酸羟化酶抑制剂通过 在癌细胞中聚积并防止它们形成脂质或透明质酸的包膜而起作用。通过防止癌细胞形成脂 质或透明质酸的包膜，据信癌细胞变得更易接近氧化应激。代表性的酪氨酸羟化酶抑制剂 包括酪氨酸衍生物，其通常被大多数癌症和发炎组织快速吸收。代表性的酪氨酸衍生物包 括如下中的一者或多者：（2R)-2-氨基-3-(2-氯-4-羟苯基）丙酸甲酯、D-酪氨酸乙酯盐 酸盐、（2R) -2-氨基-3- (2, 6-二氯-3, 4-二甲氧基苯基）丙酸甲酯H-D-Tyr (TBU)-烯丙酯 HC1、（2R)-2-氨基-3-(3-氯-4, 5-二甲氧基苯基）丙酸甲酯、（2R)-2-氨基-3-(2-氯-3-轻 基-4-甲氧基苯基）丙酸甲酯、（2R)-2-氨基-3-(4-[(2-氯-6-氟苯基）甲氧基]苯 基）丙酸甲酯、（2幻-2-氨基-3-(2-氯-3,4-二甲氧基苯基）丙酸甲酯、（21〇-2-氨 基-3-(3-氯-5-氟-4-羟苯基）丙酸甲酯、2-(乙酰氨基）-2-(4-[(2_氯-6-氟苄 基）氧基]节基丙二酸二乙酯、（2R) -2_氨基_3_(3-氯-4-甲氧基苯基）丙酸甲酯、 (2R)-2-氨基-3-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基）丙酸甲酯、（2R)-2-氨基-3-(2,6-二 氯-3-羟基-4-甲氧基苯基）丙酸甲酯、（2R)-2-氨基-3-(3-氯-4-羟苯基）丙酸 甲酯、H-DL-tyr-〇ME HC1、H-3, 5-二碘-tyr-OME HC1、H-D-3, 5-二碘-tyr-OME HC1、 H-D-tyr-〇ME HC1、D-酪氨酸甲酯盐酸盐、D-酪氨酸-ome HC1、甲醇D-酪氨酸酯盐酸盐、 H-D-tyr-〇Me · HC1、D-酪氨酸甲酯 HC1、H-D-Tyr-〇Me-HCl、（2R)-2-氨基-3-(4-羟苯基） 丙酸、（2R)-2-氨基-3-(4-羟苯基）甲酯盐酸盐、（2R)-2-氨基-3-(4-羟苯基）丙酸甲酯 盐酸盐、（2R) -2-氮烷基-3- (4-羟苯基）丙酸甲酯盐酸盐、3-氯-L-酪氨酸、3-硝基-L-酪 氨酸、3-硝基-L-酪氨酸乙酯盐酸盐、DL-间酪氨酸、DL-邻酪氨酸、Boc-Tyr (3, 5-I2)-OSu、 卩111〇^71'(3-勵2)-0!1和〇-甲基-01^-酪氨酸（也称为01^-2-甲基-3-(4-羟苯基）丙氨 酸）。
[0028] 本发明涉及黑素、黑素促进剂或它们的组合中的至少一者的用途。因而，可以使 用黑素，可以使用一种或多种黑素促进剂以及可以使用黑素和一种或多种黑素促进剂二者 (以分开的剂型或以同一剂型）。根据本发明的黑素促进剂是可增加黑素的产生和/或活 性的化合物。增加的黑素水平据信可减少炎症（通过例如抑制TNF)并且排除隐蔽淋巴系 统。黑素是光催化剂，并可因而促进生成自由基的化学反应，自由基继而可变得易接近癌细 胞。代表性的黑素促进剂是甲氧沙林（methoxsalen)和美拉诺坦II(melanotan II)。
[0029] 在某些情况下，酪氨酸羟化酶抑制剂在同一剂型中与黑素混合。黑素与酪氨酸羟 化酶抑制剂的这种联合据信有利于黑素摄入进癌细胞中，因为酪氨酸羟化酶抑制剂更容易 被这类细胞吸收。在某些实施例中，通过本领域已知的方法将黑素溶解于增溶剂中并然后 与酪氨酸羟化酶抑制剂混合。可通过标准的技术如蒸发、干燥等移除增溶剂。增溶剂可以 是非毒性的增溶剂，如过氧化氢或本领域通常已知的其他增溶剂。可进一步处理黑素和/ 或药物组合物以优化药物组合物对癌细胞的效果。在另一个实施例中，药物组合物可包含 另外的活性剂和/或药物赋形剂。
[0030] 本发明的药物组合物还包含p450 3A4促进剂。"细胞色素 p450 3A4"（其可缩写 为"p450 3A4"）是细胞色素 p450超家族酶的成员，并且是一种涉及体内外源性化学物质 的代谢的混合功能氧化酶。其具有所有细胞色素的最宽范围的底物。本发明的药物组合物 中的p450 3A4促进剂的功能是增加 p450 3A4的表达和/或活性。增加的p450 3A4表达 和/或活性据信可减少患者中的皮质酮和雌激素水平。另外，增加 P450 3A4表达和/或活 性还稍微减低血液pH，其据信有助于保持或增强黑素活性。代表性的p450 3A4促进剂是 5, 5-二苯基乙内酰脲（作为例如Dilantin市售）、丙戊酸和酰胺咪嗪（carbamazepine)，其 据信可诱导p450 3A4酶的表达。
[0031] 本发明药物组合物还包含亮氨酸氨基肽酶抑制剂（或者称为亮氨酰氨基肽酶抑 制剂）。亮氨酸氨基肽酶是优先催化肽和/或蛋白质N末端的亮氨酸残基水解的酶。抑制 亮氨酸氨基肽酶的表达和/或活性据信通过增加胆固醇向肝脏的运输而有助于肿瘤再吸 收。一般来讲，据信氨基肽酶抑制剂（包括氨基肽酶抑制剂）通过防止蛋白质再循环来耗 竭敏感肿瘤细胞的特定氨基酸，从而产生抗增殖效果。代表性的亮氨酸氨基肽酶抑制剂是 N- [ (2S, 3R) -3-氨基-2-轻基-4-苯基丁酰基]-L-壳氨酸和雷帕霉素。
[0032] 本发明药物组合物还任选包含生长激素抑制剂。生长激素（诸如例如胰生长激 素）可诱导细胞复制。抑制生长激素的表达和/或活性据信可防止正常细胞快速复制 而允许癌细胞继续快速复制并掺入酪氨酸衍生物。代表性的生长激素抑制剂是奥曲肽 (octreotide)、生长激素抑制素和司格列肽（seglitide)。
[0033] 本发明的药物组合物可还包含D-亮氨酸。D-亮氨酸是天然存在的L-亮氨酸（掺 入进多肽和蛋白质中的亮氨酸形式）的立体异构体。D-亮氨酸不能掺入进多肽和/或蛋白 质中。连同亮氨酸氨基肽酶抑制剂一道，D-亮氨酸据信可产生模拟亮氨酸缺乏的生理环境。 因而，D-亮氨酸的存在使得能在药物组合物中使用较低剂量的亮氨酸氨基肽酶抑制剂。 [0034] 本发明还提供的是包括联合疗法的套药包，该联合疗法可产生癌细胞对氧化应激 的防御方面的改变。一预期的合适实施例是包括可增加自由基对癌细胞的可用性的联合疗 法的套药包。代表性的套药包包括上述类型的酪氨酸羟化酶抑制剂、黑素和/或黑素促进 齐IJ、p450 3A4促进剂、亮氨酸氨基肽酶抑制剂和任选的生长激素抑制剂以及用于上述组分 的包装。套药包可包括一个或多个分开的容器、分隔器或隔室和任选的信息材料如施用说 明。例如，每种抑制剂或促进剂（或它们的各种组合）可容纳在瓶子、小瓶或注射器中，而 信息材料可容纳在塑料套管或袋子中或在标签中提供。在一些实施例中，套药包包括多个 (如一组）独立的容器，每一者容纳有一个或多个单位剂型的本文所述化合物。例如，套药 包可包括多个注射器、安瓿、箔袋或泡罩包装，每一者容纳有单个单位剂量的本文所述化合 物或它们的各种组合的任一者。套药包容器可以是气密性的、防水的（如对水分或蒸发的 改变不可渗透）和/或遮光的。套药包任选包括适于施用组合物的装置，如注射器、吸入器、 吸移管、镊子、测量用勺子、点滴器（如滴眼管）、拭子（如棉拭子或木拭子）或任何这类递 送装置。
[0035] 还提供了治疗受试者中的癌症的方法，如同减少过度细胞增殖的方法。这类方法 可包括施用有效量的联合疗法，该联合疗法可产生癌细胞对氧化应激的防御方面的改变。 治疗癌症的代表性方法包括施用有效量的联合疗法，该联合疗法可增加自由基对癌细胞的 可用性。适当的实施例是包括施用有效量的上述酪氨酸羟化酶抑制剂、黑素和/或黑素促 进剂、p450 3A4促进剂、亮氨酸氨基肽酶抑制剂和任选的生长激素抑制剂的方法。其他合 适的方法包括施用有效量的黑素和酪氨酸羟化酶抑制剂。
[0036] 合适的方法包括同时或至少同时期施用酪氨酸羟化酶抑制剂、黑素或黑素促进 齐IJ、p450 3A4促进剂和亮氨酸氨基肽酶抑制剂中的至少两者、它们中的至少三者或它们中 的每一者（在每种情形中，任选连同生长激素抑制剂）。有效浓度的这些实体同时处于受 试者的血流中据信是理想的，并且实现此的任何给药方案在本发明的范围内。所需数目的 抑制剂和促进剂可在单个剂型或任何数目的所需剂型中，包括在独立的剂型中提供。代表 性的剂型包括片剂、胶囊剂、胶囊型片剂（caplets)、无菌水溶液剂或有机溶液剂、可复水粉 齐[J、酏剂、液体剂、胶态或其他类型的混悬剂、乳剂、小珠、微粒胶囊（beadlets)、颗粒剂、微 粒、纳米粒子以及它们的组合。所施用的组合物的量当然将取决于受治受试者、受试者的体 重、受治病症的严重性、施用的方式以及处方医师的判断。
[0037] 黑素、促进剂和/或抑制剂的施用可通过各种途径，包括经口、经鼻、皮下、静脉 内、肌内、透皮、经阴道、经直肠或以它们的任何组合。透皮施用可使用例如油酸、1-甲 基 -2_批咯烧酮或十二烧基壬氧乙二醇单醚（dodecylnonaoxyethylene glycol monoethe) 来实现。
[0038] 可在周期中施用所述黑素、促进剂和/或抑制剂，该周期由五至七天施用所述黑 素、促进剂和/或抑制剂以及一至二天不施用所述黑素、促进剂和/或抑制剂组成。可在至 少六个所述周期的一段时间施用所述黑素、促进剂和/或抑制剂。可能期望与进食间隔约 两小时施用这些组分以利于吸收。
[0039] 本发明组合物所施用的受试者可以是哺乳动物，优选人。
[0040] 在一个代表性方法中，经口施用60mg酪氨酸衍生物并皮下施用0. 25mL2mg/mL的 酪氨酸衍生物混悬液。经口施用l〇mg甲氧沙林并皮下施用0. 25mLlmg/mL的甲氧沙林混悬 液。经口施用3〇1^5,5-二苯基乙内酰脲；以及经口施用2〇11^^[(25,310-3-氨基-2-羟 基-4-苯基丁酰基]-L-亮氨酸。
[0041] 在某些实施例中，联合疗法包含：⑴含有黑素（50mcg)和α -甲基-DL-酪氨酸 (75mg)的剂型；（ii)含有5, 5-二苯基乙内酰脲（15mg)和α -甲基-DL-酪氨酸（75mg)的 剂型；（iii)含有3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰基]-L-亮氨酸（50mcg)和α-甲基-DL-酪 氨酸（75mg)的剂型；（iv)含有3-氨基-2-轻基-4-苯基丁酰基]-L-亮氨酸（5mcg)、美拉 诺坦II (lOmcg)和5, 5-二苯基乙内酰脲（2mg)的剂型；和（v)含有NaCl抑菌水中的α -甲 基-DL-酪氨酸（5mg)的剂型。在其他实施例中，联合疗法包含：（i)含有黑素（50mcg)和 α -甲基-DL-酪氨酸（75mg)的剂型；（ii)含有5,5_二苯基乙内酰脲（15mg)和α -甲 基-DL-酪氨酸（75mg)的剂型；（iii)含有雷帕霉素（0. 2mg)和α -甲基-DL-酪氨酸（75mg) 的剂型；（iv)含有雷帕霉素（〇· 15mcg)、美拉诺坦II (lOmcg)和5, 5-二苯基乙内酰脲（2mg) 的剂型；和（v)含有NaCl抑菌水中的α -甲基-DL-酪氨酸（5mg)的剂型。比此大两倍以 及甚至比此大四倍的剂量据信是既安全又有效的。
[0042] 代表性的方法包括其中癌症是非小细胞肺癌的那些。在某些实施例中，非小细胞 肺癌是IV期非小细胞肺癌。在其他的实施例中，癌症是卵巢癌、乳腺癌、宫颈癌、胰腺癌、胃 癌、脑癌、肝癌或睾丸癌。癌症还可以是白血病或淋巴瘤。
[0043] 在某些实施例中，酪氨酸羟化酶抑制剂、黑素促进剂、p450 3A4促进剂和亮氨酸氨 基肽酶抑制剂中的一者或多者是核酸、蛋白质、抗体或抗体的抗原结合片段。
[0044] 本方法可不仅包括所公开的施用步骤而且还包括评估所述受试者中的所述癌症 的进展和/或细胞增殖的程度的步骤。评估步骤可在施用步骤之前或之后进行。
[0045] 合适的实施例可包括包含酪氨酸羟化酶抑制剂、黑素和/或黑素促进剂、 p450 3A4促进剂和亮氨酸氨基肽酶抑制剂的药物组合物。药物组合物可还包含生长 激素抑制剂。生长激素可以是胰生长激素。生长激素抑制剂可以是奥曲肽或生长激 素抑制素。酪氨酸羟化酶抑制剂可以是酪氨酸衍生物。酪氨酸衍生物可以是如下中 的一者或多者：（2R)-2-氨基-3-(2-氯-4羟苯基）丙酸甲酯、D-酪氨酸乙酯盐酸盐、 (2R) -2-氨基-3- (2, 6-二氯-3, 4-二甲氧基苯基）丙酸甲酯H-D-Tyr (TBU)-烯丙酯HC1、 (2R)_2_氨基-3-(3-氯-4, 5-二甲氧基苯基）丙酸甲酯、（2R)_2_氨基-3-(2-氯-3-轻 基-4-甲氧基苯基）丙酸甲酯、（2R)-2-氨基-3-(4-[(2-氯-6-氟苯基）甲氧基]苯 基）丙酸甲酯、（2幻-2-氨基-3-(2-氯-3,4-二甲氧基苯基）丙酸甲酯、（21〇-2-氨 基-3-(3-氯-5-氟-4-羟苯基）丙酸甲酯、2-(乙酰氨基）-2-(4-[(2_氯-6-氟苄 基）氧基]节基丙二酸二乙酯、（2R) -2_氨基_3_(3-氯-4-甲氧基苯基）丙酸甲酯、 (2R)-2-氨基-3-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基）丙酸甲酯、（2R)-2-氨基-3-(2,6-二 氯-3-羟基-4-甲氧基苯基）丙酸甲酯、（2R)-2-氨基-3-(3-氯-4-羟苯基）丙酸 甲酯、H-DL-tyr-OME HC1、H-3, 5-二碘-tyr-OME HC1、H-D-3, 5-二碘-tyr-OME HC1、 H-D-tyr-〇ME HC1、D-酪氨酸甲酯盐酸盐、D-酪氨酸-ome HC1、甲醇D-酪氨酸酯盐酸盐、 H-D-tyr-〇Me · HC1、D-酪氨酸甲酯 HC1、H-D-Tyr-〇Me-HCl、（2R)-2-氨基-3-(4-羟苯基） 丙酸、（2R)-2-氨基-3-(4-羟苯基）甲酯盐酸盐、（2R)-2-氨基-3-(4-羟苯基）丙酸甲酯 盐酸盐、（2R) -2-氮烷基-3- (4-羟苯基）丙酸甲酯盐酸盐、3-氯-L-酪氨酸、3-硝基-L-酪 氨酸、3-硝基-L-酪氨酸乙酯盐酸盐、DL-间酪氨酸、DL-邻酪氨酸、Boc-Tyr (3, 5-I2)-0Su、 Fm〇C-tyr(3-N02)-0H和α-甲基-DL-酪氨酸。黑素促进剂可以是甲氧沙林或美拉诺坦II。 ?450 344促进剂可以是5,5-二苯基乙内酰脲。？450 344促进剂可以是丙戊酸或酰胺咪嗪。 壳氨酸氨基肽酶抑制剂可以是N_[ (2S, 3R) -3-氨基-2-轻基-4-苯基丁酰基]-L-壳氨酸 或雷帕霉素。本发明的药物组合物可还包含D-亮氨酸。
[0046] 本文还提供的是套药包，该套药包包括酪氨酸羟化酶抑制剂、黑素和/或黑素促 进剂、p450 3A4促进剂和亮氨酸氨基肽酶抑制剂以及用于上述组分的包装。套药包可还 包括生长激素抑制剂。生长激素可以是胰生长激素。生长激素抑制剂可以是奥曲肽或生 长激素抑制素。酪氨酸羟化酶抑制剂可以是酪氨酸衍生物。酪氨酸衍生物可以是如下 中的一者或多者：（2R)-2-氨基-3-(2-氯-4羟苯基）丙酸甲酯、D-酪氨酸乙酯盐酸盐、 (2R) -2-氨基-3- (2, 6-二氯-3, 4-二甲氧基苯基）丙酸甲酯H-D-Tyr (TBU)-烯丙酯HC1、 (2R)_2_氨基-3-(3-氯-4, 5-二甲氧基苯基）丙酸甲酯、（2R)_2_氨基-3-(2-氯-3-轻 基-4-甲氧基苯基）丙酸甲酯、（2R)-2-氨基-3-(4-[(2-氯-6-氟苯基）甲氧基]苯 基）丙酸甲酯、（2幻-2-氨基-3-(2-氯-3,4-二甲氧基苯基）丙酸甲酯、（21〇-2-氨 基-3-(3-氯-5-氟-4-羟苯基）丙酸甲酯、2-(乙酰氨基）-2-(4-[(2_氯-6-氟苄 基）氧基]节基丙二酸二乙酯、（2R) -2_氨基_3_(3-氯-4-甲氧基苯基）丙酸甲酯、 (2R)-2-氨基-3-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基）丙酸甲酯、（2R)-2-氨基-3-(2,6-二 氯-3-羟基-4-甲氧基苯基）丙酸甲酯、（2R)-2-氨基-3-(3-氯-4-羟苯基）丙酸 甲酯、H-DL-tyr-OME HC1、H-3, 5-二碘-tyr-OME HC1、H-D-3, 5-二碘-tyr-OME HC1、 H-D-tyr-OME HC1、D-酪氨酸甲酯盐酸盐、D-酪氨酸-omeHCl、甲醇D-酪氨酸酯盐酸盐、 H-D-tyr-OMe · HC1、D-酪氨酸甲酯 HC1、H-D-Tyr-OMe-HCl、（2R)-2-氨基-3-(4-羟苯基） 丙酸、（2R)-2-氨基-3-(4-羟苯基）甲酯盐酸盐、（2R)-2-氨基-3-(4-羟苯基）丙酸甲酯 盐酸盐、（2R) -2-氮烷基-3- (4-羟苯基）丙酸甲酯盐酸盐、3-氯-L-酪氨酸、3-硝基-L-酪 氨酸、3-硝基-L-酪氨酸乙酯盐酸盐、DL-间酪氨酸、DL-邻酪氨酸、Boc-Tyr (3, 5-I2) -OSu、 Fm〇C-tyr(3-N02)-0H和α-甲基-DL-酪氨酸。黑素促进剂可以是甲氧沙林或美拉诺坦II。 ρ450 3Α4促进剂可以是5, 5-二苯基乙内酰脲、丙戊酸或酰胺咪嗪。亮氨酸氨基肽酶抑制剂 可以是Ν- [ (2S，3R) -3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰基]-L-亮氨酸或雷帕霉素。本发明的 套药包可还包括D-亮氨酸。
[0047] 还提供了治疗受试者中的癌症的方法，包括将有效量的酪氨酸羟化酶抑制剂、黑 素和/或黑素促进剂、Ρ450 3Α4促进剂和亮氨酸氨基肽酶抑制剂施用给对其有需要的受试 者。在合适的实施例中，治疗癌症的方法可还包括生长激素抑制剂。在某些实施例中，同 时施用至少两种组分（即黑素、促进剂和/或抑制剂）。在其他实施例中，同时施用至少三 种组分。可同时施用所述组分每一者。在合适的实施例中，经口、皮下、静脉内、透皮、经阴 道、经直肠或以它们的任何组合施用所述组分。透皮施用可用油酸、1-甲基-2-吡咯烷酮 或十二烷基壬氧乙二醇单醚来进行。在其他实施例中，在周期中施用所述组分，该周期由 五至七天施用所述组分以及一至二天不施用所述组分组成。可在至少六个所述周期的一段 时间施用所述组分。酪氨酸羟化酶抑制剂可以是酪氨酸衍生物。酪氨酸衍生物可以是如 下中的一者或多者：（2R) -2-氨基-3- (2-氯-4羟苯基）丙酸甲酯、D-酪氨酸乙酯盐酸盐、 (2R) -2-氨基-3- (2, 6-二氯-3, 4-二甲氧基苯基）丙酸甲酯H-D-Tyr (TBU)-烯丙酯HC1、 (2R)_2_氨基-3-(3-氯-4, 5-二甲氧基苯基）丙酸甲酯、（2R)_2_氨基-3-(2-氯-3-轻 基-4-甲氧基苯基）丙酸甲酯、（2R)-2-氨基-3-(4-[(2-氯-6-氟苯基）甲氧基]苯 基）丙酸甲酯、（21〇-2-氨基-3-(2-氯-3,4-二甲氧基苯基）丙酸甲酯、（21〇-2-氨 基-3-(3-氯-5-氟-4-羟苯基）丙酸甲酯、2-(乙酰氨基）-2-(4-[(2_氯-6-氟苄 基）氧基]节基丙二酸二乙酯、（2R) -2_氨基_3_(3-氯-4-甲氧基苯基）丙酸甲酯、 (2R)-2-氨基-3-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基）丙酸甲酯、（2R)-2-氨基-3-(2,6-二 氯-3-羟基-4-甲氧基苯基）丙酸甲酯、（2R)-2-氨基-3-(3-氯-4-羟苯基）丙酸 甲酯、H-DL-tyr-〇ME HC1、H-3, 5-二碘-tyr-OME HC1、H-D-3, 5-二碘-tyr-OME HC1、 H-D-tyr-〇ME HC1、D-酪氨酸甲酯盐酸盐、D-酪氨酸-ome HC1、甲醇D-酪氨酸酯盐酸盐、 H-D-tyr-OMe · HC1、D-酪氨酸甲酯 HC1、H-D-Tyr-〇Me-HCl、（2R)-2-氨基-3-(4-羟苯基） 丙酸、（2R)-2-氨基-3-(4-羟苯基）甲酯盐酸盐、（2R)-2-氨基-3-(4-羟苯基）丙酸甲酯 盐酸盐、（2R) -2-氮烷基-3- (4-羟苯基）丙酸甲酯盐酸盐、3-氯-L-酪氨酸、3-硝基-L-酪 氨酸、3-硝基-L-酪氨酸乙酯盐酸盐、DL-间酪氨酸、DL-邻酪氨酸、Boc-Tyr (3, 5-I2) -OSu、 Fmoc-tyr(3-N02)-0H和α -甲基-DL-酪氨酸。在所述方法的合适实施例中，经口施用60mg 酪氨酸衍生物并皮下施用〇.25mL 2mg/mL的酪氨酸衍生物混悬液。黑素促进剂可以是甲氧 沙林。在另一合适的方法中，经口施用l〇mg甲氧沙林并皮下施用0. 25mL lmg/mL的甲氧沙 林混悬液。黑素促进剂还可以是美拉诺坦II。p450 3A4促进剂可以是5, 5-二苯基乙内酰 脲。在另一合适的方法中，经口施用3〇!^5,5-二苯基乙内酰脲。？450 344促进剂还可以 是丙戊酸或酰胺咪嗪。亮氨酸氨基肽酶抑制剂可以是N-[ (2S，3R) -3-氨基-2-羟基-4-苯 基丁酰基]-L-亮氨酸。在另一合适的方法中，经口施用20mg N-[(2S，3R)-3-氨基-2-羟 基-4-苯基丁酰基]-L-亮氨酸。亮氨酸氨基肽酶抑制剂还可以是雷帕霉素。生长激素可以 是胰生长激素。生长激素抑制剂可以是奥曲肽。该方法可还包括施用有效量的D-亮氨酸。 受试者可以是哺乳动物并且该哺乳动物可以是人。代表性的方法包括其中癌症是非小细胞 肺癌的那些。在某些实施例中，非小细胞肺癌是IV期非小细胞肺癌。在其他的实施例中， 癌症是卵巢癌、乳腺癌、宫颈癌、胰腺癌、胃癌、脑癌、肝癌或睾丸癌。在其他实施例中，癌症 是白血病或淋巴瘤。在其他合适的实施例中，酪氨酸羟化酶抑制剂、黑素促进剂、p450 3A4 促进剂和亮氨酸氨基肽酶抑制剂是一种或多种核酸、蛋白质、抗体或抗体的抗原结合片段。 另一合适的实施例还包括评估所述受试者中的所述癌症的进展。评估步骤可以在所述施用 步骤之前进行或者评估步骤可以在所述施用步骤之后进行。
[0048] 还提供了减少受试者中的细胞增殖的方法，包括将有效量的酪氨酸羟化酶抑制 齐?、黑素和/或黑素促进剂、P450 3A4促进剂和亮氨酸氨基肽酶抑制剂施用给对其有需 要的受试者。在合适的实施例中，治疗癌症的方法可还包括生长激素抑制剂。在某些实 施例中，同时施用至少两种组分（即黑素、促进剂和/或抑制剂）。在其他实施例中，同 时施用至少三种组分。可同时施用所述组分每一者。在合适的实施例中，经口、皮下、 静脉内、透皮、经阴道、经直肠或以它们的任何组合施用所述组分。透皮施用可用油酸、 1-甲基-2-批咯烧酮或十二烧基壬氧乙二醇单醚（dodecylnonaoxyethylene glycol monoether)来进行。在其他实施例中，在周期中施用所述组分，该周期由五至七天施 用所述组分以及一至二天不施用所述组分组成。可在至少六个所述周期的一段时间施 用所述组分。酪氨酸羟化酶抑制剂可以是酪氨酸衍生物。酪氨酸衍生物可以是如下中 的一者或多者：（2R)-2-氨基-3-(2-氯-4羟苯基）丙酸甲酯、D-酪氨酸乙酯盐酸盐、 (2R) -2-氨基-3- (2, 6-二氯-3, 4-二甲氧基苯基）丙酸甲酯H-D-Tyr (TBU)-烯丙酯HC1、 (2R)_2_氨基-3-(3-氯-4, 5-二甲氧基苯基）丙酸甲酯、（2R)_2_氨基-3-(2-氯-3-轻 基-4-甲氧基苯基）丙酸甲酯、（2R)-2-氨基-3-(4-[(2-氯-6-氟苯基）甲氧基]苯 基）丙酸甲酯、（2幻-2-氨基-3-(2-氯-3,4-二甲氧基苯基）丙酸甲酯、（21〇-2-氨 基-3-(3-氯-5-氟-4-羟苯基）丙酸甲酯、2-(乙酰氨基）-2-(4-[(2_氯-6-氟苄 基）氧基]节基丙二酸二乙酯、（2R) -2_氨基_3_(3-氯-4-甲氧基苯基）丙酸甲酯、 (2R)-2-氨基-3-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基）丙酸甲酯、（2R)-2-氨基-3-(2,6-二 氯-3-羟基-4-甲氧基苯基）丙酸甲酯、（2R)-2-氨基-3-(3-氯-4-羟苯基）丙酸 甲酯、H-DL-tyr-〇ME HC1、H-3, 5-二碘-tyr-OME HC1、H-D-3, 5-二碘-tyr-OME HC1、 H-D-tyr-OME HC1、D-酪氨酸甲酯盐酸盐、D-酪氨酸-ome HC1、甲醇D-酪氨酸酯盐酸盐、 H-D-tyr-OMe · HC1、D-酪氨酸甲酯 HC1、H-D-Tyr-OMe-HCl、（2R)-2-氨基-3-(4-羟苯基） 丙酸、（2R)-2-氨基-3-(4-羟苯基）甲酯盐酸盐、（2R)-2-氨基-3-(4-羟苯基）丙酸甲酯 盐酸盐、（2R) -2-氮烷基-3- (4-羟苯基）丙酸甲酯盐酸盐、3-氯-L-酪氨酸、3-硝基-L-酪 氨酸、3-硝基-L-酪氨酸乙酯盐酸盐、DL-间酪氨酸、DL-邻酪氨酸、Boc-Tyr (3, 5-I2)-OSu、 Fmoc-tyr(3-N02)-0H和α -甲基-DL-酪氨酸。在所述方法的合适实施例中，经口施用60mg 酪氨酸衍生物并皮下施用〇.25mL 2mg/mL的酪氨酸衍生物混悬液。黑素促进剂可以是甲氧 沙林。在另一合适的方法中，经口施用l〇mg甲氧沙林并皮下施用0. 25mL lmg/mL的甲氧沙 林混悬液。黑素促进剂还可以是美拉诺坦II。p450 3A4促进剂可以是5, 5-二苯基乙内酰 脲。在另一合适的方法中，经口施用3〇!^5,5-二苯基乙内酰脲。？450 344促进剂还可以 是丙戊酸或酰胺咪嗪。亮氨酸氨基肽酶抑制剂可以是N-[ (2S，3R) -3-氨基-2-羟基-4-苯 基丁酰基]-L-亮氨酸。在另一合适的方法中，经口施用20mgN-[ (2S，3R)-3-氨基-2-羟 基-4-苯基丁酰基]-L-亮氨酸。亮氨酸氨基肽酶抑制剂还可以是雷帕霉素。生长激素可以 是胰生长激素。生长激素抑制剂可以是奥曲肽。该方法可还包括施用有效量的D-亮氨酸。 受试者可以是哺乳动物并且该哺乳动物可以是人。代表性的方法包括其中癌症是非小细胞 肺癌的那些。在某些实施例中，非小细胞肺癌是IV期非小细胞肺癌。在其他的实施例中， 癌症是卵巢癌、乳腺癌、宫颈癌、胰腺癌、胃癌、脑癌、肝癌或睾丸癌。在其他实施例中，癌症 是白血病或淋巴瘤。在其他合适的实施例中，酪氨酸羟化酶抑制剂、黑素促进剂、p450 3A4 促进剂和亮氨酸氨基肽酶抑制剂是一种或多种核酸、蛋白质、抗体或抗体的抗原结合片段。 另一合适的实施例还包括评估所述受试者中的所述癌症的进展。评估步骤可以在所述施用 步骤之前进行或者评估步骤可以在所述施用步骤之后进行。
[0049] 用于执行本发明的具体实施例的如下实例仅为了示例目的而提供，并不旨在以任 何方式限制本发明的范围。
[0050] 还提供了施用药物组合物和联合疗法的代表性方法。本发明的多个实施例还涉及 给人患者施用药物组合物或联合疗法以治疗癌症的方法。本方法可包括通过通常接受的施 用途径（经口、皮下、肠胃外、吸入、局部等）施用药物组合物或联合疗法。在某些情况下， 可经口和/或皮下施用药物组合物或联合疗法。在某些情况下，可在进食之间给人患者施 用药物组合物或联合疗法。
[0051] 在本发明的某些实施例中，可每周五天给人患者施用药物组合物或联合疗法，为 期6周，从而产生一 30天治疗的周期。取决于结果，6周或者一个治疗周期后，可施用另外 周期的药物组合物或联合疗法。
[0052] 本发明还提供：
[0053] 包含酪氨酸羟化酶抑制剂；和黑素、黑素促进剂或它们的组合（优选黑素）的药物 组合物；
[0054] 包含酪氨酸羟化酶抑制剂和p450 3A4促进剂的药物组合物；
[0055] 包含酪氨酸羟化酶抑制剂和亮氨酸氨基肽酶抑制剂的药物组合物；和
[0056] 包含黑素、黑素促进剂或它们的组合（优选美拉诺坦II)、p450 3A4促进剂、亮氨 酸氨基肽酶抑制剂的药物组合物。
[0057] 这类组合物中的酪氨酸羟化酶抑制剂优选是α -甲基-DL-酪氨酸，p450 3A4 促进剂优选是5, 5-二苯基乙内酰脲，而亮氨酸氨基肽酶抑制剂优选是N-[(2S，3R)-3-氨 基-2-羟基-4-苯基丁酰基]-L-亮氨酸。本发明还提供套药包，该套药包包括这些药物组 合物中的每一者以及包含酪氨酸羟化酶抑制剂的药物组合物；以及提供了方法，该方法包 括将所述药物组合物中的每一者连同包含酪氨酸羟化酶抑制剂的药物组合物施用给患者， 优选使得它们在24小时周期内施用给患者。
[0058] 实例 1
[0059] 进行了临床研究来评价根据本发明的实施例的联合疗法作为转移癌的治疗法的 有效性、安全性、可接受性和耐受性。
[0060] 该联合疗法包括如下：
[0061] (a)含有黑素（50mcg)和α -甲基-DL-酪氨酸（75mg)的胶囊，经口施用；
[0062] (b)含有5, 5-二苯基乙内酰脲（15mg)和α -甲基-DL-酪氨酸（75mg)的胶囊，经 口施用；
[0063] (c)含有5, 5-二苯基乙内酰脲（15mg)和α -甲基-DL-酪氨酸（75mg)的胶囊，经 口施用；
[0064] ⑷含有雷帕霉素（0. 2mg)和α -甲基-DL-酪氨酸（75mg)的胶囊，经口施用；
[0065] (e)含有雷帕霉素（0· 15mcg)、美拉诺坦II (lOmcg)和5, 5-二苯基乙内酰脲（2mg) 的混悬液，皮下施用；和
[0066] (f)含有NaCl抑菌水中的α -甲基-DL-酪氨酸（5mg)的混悬液，皮下施用。
[0067] 每周五天给每位患者施用该联合疗法，为期六周。对超过200名患者进行筛选。标 准包括具有任何转移癌的患者。接受了满足该标准的三十名患者并参与该研究。
[0068] 转移件乳腺癌的治疗
[0069] 该研究中的十四名患者患有转移性乳腺癌。患者信息和结果见如下表1 :
[0070]

【权利要求】
1. 一种药物组合物，其包含： 酪氨酸羟化酶抑制剂； 黑素、黑素促进剂或它们的组合； p450 3A4促进剂；和 亮氨酸氨基肽酶抑制剂。
2. 根据权利要求1所述的药物组合物，其还包含生长激素抑制剂。
3. 根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述生长激素是胰生长激素。
4. 根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述生长激素抑制剂是奥曲肽。
5. 根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述生长激素抑制剂是生长激素抑制素。
6. 根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述酪氨酸羟化酶抑制剂是酪 氨酸衍生物。
7. 根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述酪氨酸衍生物是如下中的一者或 多者：（2R)_2_氨基-3-(2-氯-4轻苯基）丙酸甲酯、D-酪氨酸乙酯盐酸盐、（2R)_2_氨 基-3-(2, 6-二氯-3, 4-二甲氧基苯基）丙酸甲酯H-D-Tyr(TBU)-烯丙酯HC1、 (2R)_2_氨基-3-(3-氯-4, 5-二甲氧基苯基）丙酸甲酯、（2R)_2_氨基-3-(2-氯-3-轻 基-4-甲氧基苯基）丙酸甲酯、（2R)-2-氨基-3-(4-[(2-氯-6-氟苯基）甲氧基]苯 基）丙酸甲酯、（2幻-2-氨基-3-(2-氯-3,4-二甲氧基苯基）丙酸甲酯、（21〇-2-氨 基-3-(3-氯-5-氟-4-羟苯基）丙酸甲酯、2-(乙酰氨基）-2-(4-[(2_氯-6-氟苄 基）氧基]节基丙二酸二乙酯、（2R) -2_氨基_3_(3-氯-4-甲氧基苯基）丙酸甲酯、 (2R)-2-氨基-3-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基）丙酸甲酯、（2R)-2-氨基-3-(2,6-二 氯-3-羟基-4-甲氧基苯基）丙酸甲酯、（2R)-2-氨基-3-(3-氯-4-羟苯基）丙酸 甲酯、H-DL-tyr-OME HC1、H-3, 5-二碘-tyr-OME HC1、H-D-3, 5-二碘-tyr-OME HC1、 H-D-tyr-OME HC1、D-酪氨酸甲酯盐酸盐、D-酪氨酸-ome HC1、甲醇D-酪氨酸酯盐酸盐、 H-D-tyr-OMe · HC1、D-酪氨酸甲酯 HC1、H-D-Tyr-OMe-HCl、（2R)-2-氨基-3-(4-羟苯基） 丙酸、（2R)-2-氨基-3-(4-羟苯基）甲酯盐酸盐、（2R)-2-氨基-3-(4-羟苯基）丙酸甲酯 盐酸盐、（2R) -2-氮烷基-3- (4-羟苯基）丙酸甲酯盐酸盐、3-氯-L-酪氨酸、3-硝基-L-酪 氨酸、3-硝基-L-酪氨酸乙酯盐酸盐、DL-间酪氨酸、DL-邻酪氨酸、Boc-Tyr (3, 5-I2)-OSu、 Fmoc-tyr (3-N02) -OH 和 α -甲基-DL-酪氨酸。
8. 根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述黑素促进剂是甲氧沙林。
9. 根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述黑素促进剂是美拉诺坦II。
10. 根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述Ρ450 3Α4促进剂是 5, 5-二苯基乙内酰脲。
11. 根据权利要求1至9中任一项所述的药物组合物，其中所述ρ450 3Α4促进剂是丙 戊酸或酰胺咪嗪。
12. 根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述亮氨酸氨基肽酶抑制剂 是Ν- [ (2S, 3R) -3-氨基-2-轻基-4-苯基丁酰基]-L-壳氨酸。
13. 根据权利要求1至11中任一项所述的药物组合物，其中所述亮氨酸氨基肽酶抑制 剂是雷帕霉素。
14. 根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其还包含D-亮氨酸。
15. -种用于治疗癌症的套药包，其包括： 酪氨酸羟化酶抑制剂； 黑素、黑素促进剂或它们的组合； p450 3A4促进剂；和 亮氨酸氨基肽酶抑制剂； 以及用于这些组分的包装。
16. 根据权利要求15所述的套药包，其还包括生长激素抑制剂。
17. 根据权利要求16所述的套药包，其中所述生长激素是胰生长激素。
18. 根据权利要求16所述的套药包，其中所述生长激素抑制剂是奥曲肽。
19. 根据权利要求16所述的套药包，其中所述生长激素抑制剂是生长激素抑制素。
20. 根据权利要求15至19中任一项所述的套药包，其中所述酪氨酸羟化酶抑制剂是酪 氨酸衍生物。
21. 根据权利要求20所述的套药包，其中所述酪氨酸衍生物是如下中的一者或多 者：（2R)_2_氨基-3-(2-氯-4轻苯基）丙酸甲酯、D-酪氨酸乙酯盐酸盐、（2R)_2_氨 基-3-(2, 6-二氯-3, 4-二甲氧基苯基）丙酸甲酯H-D-Tyr(TBU)-烯丙酯HC1、 (2R)_2_氨基-3-(3-氯-4, 5-二甲氧基苯基）丙酸甲酯、（2R)_2_氨基-3-(2-氯-3-轻 基-4-甲氧基苯基）丙酸甲酯、（2R)-2-氨基-3-(4-[(2-氯-6-氟苯基）甲氧基]苯 基）丙酸甲酯、（2幻-2-氨基-3-(2-氯-3,4-二甲氧基苯基）丙酸甲酯、（21〇-2-氨 基-3-(3-氯-5-氟-4-羟苯基）丙酸甲酯、2-(乙酰氨基）-2-(4-[(2_氯-6-氟苄 基）氧基]节基丙二酸二乙酯、（2R) -2_氨基_3_(3-氯-4-甲氧基苯基）丙酸甲酯、 (2R)-2-氨基-3-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基）丙酸甲酯、（2R)-2-氨基-3-(2,6-二 氯-3-羟基-4-甲氧基苯基）丙酸甲酯、（2R)-2-氨基-3-(3-氯-4-羟苯基）丙酸 甲酯、H-DL-tyr-OME HC1、H-3, 5-二碘-tyr-OME HC1、H-D-3, 5-二碘-tyr-OME HC1、 H-D-tyr-OME HC1、D-酪氨酸甲酯盐酸盐、D-酪氨酸-ome HC1、甲醇D-酪氨酸酯盐酸盐、 H-D-tyr-OMe · HC1、D-酪氨酸甲酯 HC1、H-D-Tyr-OMe-HCl、（2R)-2-氨基-3-(4-羟苯基） 丙酸、（2R)-2-氨基-3-(4-羟苯基）甲酯盐酸盐、（2R)-2-氨基-3-(4-羟苯基）丙酸甲酯 盐酸盐、（2R) -2-氮烷基-3- (4-羟苯基）丙酸甲酯盐酸盐、3-氯-L-酪氨酸、3-硝基-L-酪 氨酸、3-硝基-L-酪氨酸乙酯盐酸盐、DL-间酪氨酸、DL-邻酪氨酸、Boc-Tyr (3, 5-I2)-OSu、 Fmoc-tyr (3-N02) -OH 和 α -甲基-DL-酪氨酸。
22. 根据权利要求15至21中任一项所述的套药包，其中所述黑素促进剂是甲氧沙林。
23. 根据权利要求15至21中任一项所述的套药包，其中所述黑素促进剂是美拉诺坦 II。
24. 根据权利要求15至23中任一项所述的套药包，其中所述ρ450 3Α4促进剂是 5, 5-二苯基乙内酰脲。
25. 根据权利要求15至23中任一项所述的套药包，其中所述ρ450 3Α4促进剂是丙戊 酸或酰胺咪嗪。
26. 根据权利要求15至25中任一项所述的套药包，其中所述亮氨酸氨基肽酶抑制剂是 Ν- [ (2S, 3R) _3_氨基_2_轻基_4_苯基丁醜基]-L-壳氨酸。
27. 根据权利要求15至25中任一项所述的套药包，其中所述亮氨酸氨基肽酶抑制剂是 雷帕霉素。
28. 根据权利要求15至27中任一项所述的套药包，其还包括D-亮氨酸。
29. -种治疗受试者中的癌症的方法，其包括将有效量的酪氨酸羟化酶抑制剂；黑素、 黑素促进剂或它们的组合；P450 3A4促进剂；和亮氨酸氨基肽酶抑制剂施用给对其有需要 的所述受试者。
30. 根据权利要求29所述的方法，其还包括施用生长激素抑制剂。
31. 根据权利要求29或30所述的方法，其中同时施用所述黑素、促进剂和/或抑制剂 中的至少两者。
32. 根据权利要求29或30所述的方法，其中同时施用所述黑素、促进剂和/或抑制剂 中的至少三者。
33. 根据权利要求29或30所述的方法，其中同时施用所述黑素、促进剂和/或抑制剂 中的每一者。
34. 根据权利要求29至33中任一项所述的方法，其中经口、皮下、静脉内、透皮、经阴 道、经直肠或以它们的任何组合施用所述黑素、促进剂和/或抑制剂。
35. 根据权利要求34所述的方法，其中所述透皮施用结合油酸、1-甲基-2-吡咯烷酮、 十二烷基壬氧乙二醇单醚来进行。
36. 根据权利要求29至35中任一项所述的方法，其中在周期中施用所述黑素、促进剂 和/或抑制剂，所述周期由五至七天施用所述黑素、促进剂和/或抑制剂以及一至二天不施 用所述黑素、促进剂和/或抑制剂组成。
37. 根据权利要求36所述的方法，其中在至少六个所述周期的一段时间施用所述黑 素、促进剂和/或抑制剂。
38. 根据权利要求29至37中任一项所述的方法，其中所述酪氨酸羟化酶抑制剂是酪氨 酸衍生物。
39. 根据权利要求38所述的方法，其中所述酪氨酸衍生物是如下中的一者或多 者：（2R)_2_氨基-3-(2-氯-4轻苯基）丙酸甲酯、D-酪氨酸乙酯盐酸盐、（2R)_2_氨 基-3-(2, 6-二氯-3, 4-二甲氧基苯基）丙酸甲酯H-D-Tyr(TBU)-烯丙酯HC1、 (2R)_2_氨基-3-(3-氯-4, 5-二甲氧基苯基）丙酸甲酯、（2R)_2_氨基-3-(2-氯-3-轻 基-4-甲氧基苯基）丙酸甲酯、（2R)-2-氨基-3-(4-[(2-氯-6-氟苯基）甲氧基]苯 基）丙酸甲酯、（2幻-2-氨基-3-(2-氯-3,4-二甲氧基苯基）丙酸甲酯、（21〇-2-氨 基-3-(3-氯-5-氟-4-羟苯基）丙酸甲酯、2-(乙酰氨基）-2-(4-[(2_氯-6-氟苄 基）氧基]节基丙二酸二乙酯、（2R) -2_氨基_3_(3-氯-4-甲氧基苯基）丙酸甲酯、 (2R)-2-氨基-3-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基）丙酸甲酯、（2R)-2-氨基-3-(2,6-二 氯-3-羟基-4-甲氧基苯基）丙酸甲酯、（2R)-2-氨基-3-(3-氯-4-羟苯基）丙酸 甲酯、H-DL-tyr-OME HC1、H-3, 5-二碘-tyr-OME HC1、H-D-3, 5-二碘-tyr-OME HC1、 H-D-tyr-OME HC1、D-酪氨酸甲酯盐酸盐、D-酪氨酸-ome HC1、甲醇D-酪氨酸酯盐酸盐、 H-D-tyr-OMe · HC1、D-酪氨酸甲酯 HC1、H-D-Tyr-OMe-HCl、（2R)-2-氨基-3-(4-羟苯基） 丙酸、（2R)-2-氨基-3-(4-羟苯基）甲酯盐酸盐、（2R)-2-氨基-3-(4-羟苯基）丙酸甲酯 盐酸盐、（2R) -2-氮烷基-3- (4-羟苯基）丙酸甲酯盐酸盐、3-氯-L-酪氨酸、3-硝基-L-酪 氨酸、3-硝基-L-酪氨酸乙酯盐酸盐、DL-间酪氨酸、DL-邻酪氨酸、Boc-Tyr (3, 5-I2)-OSu、 Fmoc-tyr (3-N02) -OH 和 α -甲基-DL-酪氨酸。
40. 根据权利要求38或39所述的方法，其中经口施用60mg所述酪氨酸衍生物并皮下 施用0. 25mL 2mg/mL的所述酪氨酸衍生物的混悬液。
41. 根据权利要求29至40中任一项所述的方法，其中所述黑素促进剂是甲氧沙林。
42. 根据权利要求41所述的方法，其中经口施用10mg甲氧沙林并皮下施用0. 25mL lmg/mL的甲氧沙林混悬液。
43. 根据权利要求29至40中任一项所述的方法，其中所述黑素促进剂是美拉诺坦II。
44. 根据权利要求29至43中任一项所述的方法，其中所述p450 3A4促进剂是5, 5-二 苯基乙内酰脲。
45. 根据权利要求44所述的方法，其中经口施用30mg 5, 5-二苯基乙内酰脲。
46. 根据权利要求29至43中任一项所述的方法，其中所述p450 3A4促进剂是丙戊酸 或酰胺咪嗪。
47. 根据权利要求29至46中任一项所述的方法，其中所述亮氨酸氨基肽酶抑制剂是 N- [ (2S, 3R) _3_氨基_2_轻基_4_苯基丁醜基]-L-壳氨酸。
48. 根据权利要求47所述的方法，其中经口施用20mg N-[(2S，3R)-3-氨基-2-羟 基-4-苯基丁酰基]-L-亮氨酸。
49. 根据权利要求29至46中任一项所述的方法，其中所述亮氨酸氨基肽酶抑制剂是雷 帕霉素。
50. 根据权利要求30至49中任一项所述的方法，其中所述生长激素是胰生长激素。
51. 根据权利要求30至49中任一项所述的方法，其中所述生长激素抑制剂是奥曲肽。
52. 根据权利要求29至51中任一项所述的方法，其还包括施用有效量的D-亮氨酸。
53. 根据权利要求29至52中任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
54. 根据权利要求53所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
55. 根据权利要求29至54中任一项所述的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌。
56. 根据权利要求55所述的方法，其中所述非小细胞肺癌是IV期非小细胞肺癌。
57. 根据权利要求29至54中任一项所述的方法，其中所述癌症是卵巢癌、乳腺癌、宫颈 癌、胰腺癌、胃癌、脑癌、肝癌或睾丸癌。
58. 根据权利要求29至54中任一项所述的方法，其中所述癌症是白血病或淋巴瘤。
59. 根据权利要求29至58中任一项所述的方法，其中所述酪氨酸羟化酶抑制剂、所述 黑素促进剂、所述P450 3A4促进剂和所述亮氨酸氨基肽酶抑制剂是一种或多种核酸、蛋白 质、抗体或抗体的抗原结合片段。
60. 根据权利要求29至59中任一项所述的方法，其还包括评估所述受试者中的所述癌 症的进展。
61. 根据权利要求60所述的方法，其中所述评估步骤在所述施用步骤之前进行。
62. 根据权利要求60所述的方法，其中所述评估步骤在所述施用步骤之后进行。
63. -种减少受试者中的细胞增殖的方法，其包括施用有效量的酪氨酸羟化酶抑制剂； 黑素、黑素促进剂或它们的组合；P450 3A4促进剂；和亮氨酸氨基肽酶抑制剂给对其有需 要的受试者。
64. 根据权利要求63所述的方法，其还包括施用生长激素抑制剂。
65. 根据权利要求63或64所述的方法，其中同时施用所述黑素、促进剂和/或抑制剂 中的至少两者。
66. 根据权利要求63或64所述的方法，其中同时施用所述黑素、促进剂和/或抑制剂 中的至少三者。
67. 根据权利要求63或64所述的方法，其中同时施用所述黑素、促进剂和/或抑制剂 中的每一者。
68. 根据权利要求63至67中任一项所述的方法，其中经口、皮下、静脉内、透皮、经阴 道、经直肠或以它们的任何组合施用所述黑素、促进剂和/或抑制剂。
69. 根据权利要求68所述的方法，其中所述透皮施用结合油酸、1-甲基-2-吡咯烷酮、 十二烷基壬氧乙二醇单醚来进行。
70. 根据权利要求63至69中任一项所述的方法，其中在周期中施用所述黑素、促进剂 和/或抑制剂，所述周期由五至七天施用所述黑素、促进剂和/或抑制剂以及一至二天不施 用所述黑素、促进剂和/或抑制剂组成。
71. 根据权利要求70所述的方法，其中在至少六个所述周期的一段时间施用所述黑 素、促进剂和/或抑制剂。
72. 根据权利要求63至71中任一项所述的方法，其中所述酪氨酸羟化酶抑制剂是酪氨 酸衍生物。
73. 根据权利要求72所述的方法，其中所述酪氨酸衍生物是如下中的一者或多 者：（2R)_2_氨基-3-(2-氯-4轻苯基）丙酸甲酯、D-酪氨酸乙酯盐酸盐、（2R)_2_氨 基-3-(2, 6-二氯-3, 4-二甲氧基苯基）丙酸甲酯H-D-Tyr(TBU)-烯丙酯HC1、 (2R)-2-氨基-3-(3-氯-4, 5-二甲氧基苯基）丙酸甲酯、（2R)-2-氨基-3-(2-氯-3-轻 基-4-甲氧基苯基）丙酸甲酯、（2R)-2-氨基-3-(4-[(2-氯-6-氟苯基）甲氧基]苯 基）丙酸甲酯、（2幻-2-氨基-3-(2-氯-3,4-二甲氧基苯基）丙酸甲酯、（21〇-2-氨 基-3-(3-氯-5-氟-4-羟苯基）丙酸甲酯、2-(乙酰氨基）-2-(4-[(2_氯-6-氟苄 基）氧基]节基丙二酸二乙酯、（2R) -2_氨基_3_(3-氯-4-甲氧基苯基）丙酸甲酯、 (2R)-2-氨基-3-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基）丙酸甲酯、（2R)-2-氨基-3-(2,6-二 氯-3-羟基-4-甲氧基苯基）丙酸甲酯、（2R)-2-氨基-3-(3-氯-4-羟苯基）丙酸 甲酯、H-DL-tyr-OME HC1、H-3, 5-二碘-tyr-OME HC1、H-D-3, 5-二碘-tyr-OME HC1、 H-D-tyr-OME HC1、D-酪氨酸甲酯盐酸盐、D-酪氨酸-ome HC1、甲醇D-酪氨酸酯盐酸盐、 H-D-tyr-OMe · HC1、D-酪氨酸甲酯 HC1、H-D-Tyr-OMe-HCl、（2R)-2-氨基-3-(4-羟苯基） 丙酸、（2R)-2-氨基-3-(4-羟苯基）甲酯盐酸盐、（2R)-2-氨基-3-(4-羟苯基）丙酸甲酯 盐酸盐、（2R) -2-氮烷基-3- (4-羟苯基）丙酸甲酯盐酸盐、3-氯-L-酪氨酸、3-硝基-L-酪 氨酸、3-硝基-L-酪氨酸乙酯盐酸盐、DL-间酪氨酸、DL-邻酪氨酸、Boc-Tyr(3, 5-I2)-0Su、 Fmoc-tyr (3-N02) -OH 和 α -甲基-DL-酪氨酸。
74. 根据权利要求72或73所述的方法，其中经口施用60mg所述酪氨酸衍生物并皮下 施用0. 25mL 2mg/mL的所述酪氨酸衍生物的混悬液。
75. 根据权利要求63至74中任一项所述的方法，其中所述黑素促进剂是甲氧沙林。
76. 根据权利要求75所述的方法，其中经口施用10mg甲氧沙林并皮下施用0.25mL lmg/mL的甲氧沙林混悬液。
77. 根据权利要求63至76中任一项所述的方法，其中所述黑素促进剂是美拉诺坦II。
78. 根据权利要求63至77中任一项所述的方法，其中所述p450 3A4促进剂是5, 5-二 苯基乙内酰脲。
79. 根据权利要求78所述的方法，其中经口施用30mg 5, 5-二苯基乙内酰脲。
80. 根据权利要求63至77中任一项所述的方法，其中所述p450 3A4促进剂是丙戊酸 或酰胺咪嗪。
81. 根据权利要求63至80中任一项所述的方法，其中所述亮氨酸氨基肽酶抑制剂是 N- [ (2S, 3R) _3_氨基_2_轻基_4_苯基丁醜基]-L-壳氨酸。
82. 根据权利要求81所述的方法，其中经口施用20mg N-[(2S，3R)-3-氨基-2-羟 基-4-苯基丁酰基]-L-亮氨酸。
83. 根据权利要求63至82中任一项所述的方法，其中所述亮氨酸氨基肽酶抑制剂是雷 帕霉素。
84. 根据权利要求64至83中任一项所述的方法，其中所述生长激素是胰生长激素。
85. 根据权利要求64至83中任一项所述的方法，其中所述生长激素抑制剂是奥曲肽。
86. 根据权利要求64至85中任一项所述的方法，其还包括施用有效量的D-亮氨酸。
87. 根据权利要求64至86中任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
88. 根据权利要求87所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
89. 根据权利要求64至88中任一项所述的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌。
90. 根据权利要求89所述的方法，其中所述非小细胞肺癌是IV期非小细胞肺癌。
91. 根据权利要求64至88中任一项所述的方法，其中所述癌症是卵巢癌、乳腺癌、宫颈 癌、胰腺癌、胃癌、脑癌、肝癌或睾丸癌。
92. 根据权利要求64至88中任一项所述的方法，其中所述癌症是白血病或淋巴瘤。
93. 根据权利要求64至92中任一项所述的方法，其中所述酪氨酸羟化酶抑制剂；所述 黑素促进剂；所述P450 3A4促进剂和所述亮氨酸氨基肽酶抑制剂是一种或多种核酸、蛋白 质、抗体或抗体的抗原结合片段。
94. 根据权利要求64至93中任一项所述的方法，其还包括评估所述受试者中的所述癌 症的进展。
95. 根据权利要求94所述的方法，其中所述评估步骤在所述施用步骤之前进行。
96. 根据权利要求94所述的方法，其中所述评估步骤在所述施用步骤之后进行。
97. -种药物组合物，其包含酪氨酸羟化酶抑制剂；和黑素、黑素促进剂或它们的组 合。
98. 根据权利要求97所述的药物组合物，其中所述酪氨酸羟化酶抑制剂是α-甲 基-DL-酪氨酸。
99. 根据权利要求97所述的药物组合物，其包含黑素。
100. -种药物组合物，其包含酪氨酸羟化酶抑制剂和ρ450 3Α4促进剂。
101. 根据权利要求1〇〇所述的药物组合物，其中所述酪氨酸羟化酶抑制剂是α-甲 基-DL-酪氨酸。
102. 根据权利要求100所述的药物组合物，其中所述ρ450 3Α4促进剂是5, 5-二苯基 乙内酰脲。
103. -种药物组合物，其包含酪氨酸羟化酶抑制剂和亮氨酸氨基肽酶抑制剂。
104. 根据权利要求103所述的药物组合物，其中所述酪氨酸羟化酶抑制剂是α-甲 基-DL-酪氨酸。
105. 根据权利要求103或104所述的药物组合物，其中所述亮氨酸氨基肽酶抑制剂是 雷帕霉素或N-[ (2S, 3R) -3-氨基-2-轻基-4-苯基丁酰基]-L-壳氨酸。
106. -种药物组合物，其包含黑素、黑素促进剂或它们的组合；ρ450 3Α4促进剂；和亮 氨酸氨基肽酶抑制剂。
107. 根据权利要求106所述的药物组合物，其包含美拉诺坦II。
108. 根据权利要求106或107所述的药物组合物，其中所述ρ450 3Α4促进剂是5, 5-二 苯基乙内酰脲。
109. 根据权利要求106至108中任一项所述的药物组合物，其中所述亮氨酸氨基肽酶 抑制剂是雷帕霉素或N-[ (2S, 3R) -3-氨基-2-轻基-4-苯基丁酰基]-L-壳氨酸。
110. -种套药包，其包括根据权利要求97至99中任一项所述的药物组合物和根据权 利要求100至102中任一项所述的药物组合物。
111. 根据权利要求110所述的套药包，其还包括根据权利要求103至105中任一项所 述的药物组合物。
112. 根据权利要求111所述的套药包，其还包括根据权利要求106至109中任一项所 述的药物组合物。
113. 根据权利要求112所述的套药包，其还包括包含酪氨酸羟化酶抑制剂的药物组合 物。
114. 一种治疗癌症的方法，其包括给对其有需要的患者施用根据权利要求97至99中 任一项所述的药物组合物、根据权利要求103至105中任一项所述的药物组合物、根据权利 要求106至109中任一项所述的药物组合物和包含酪氨酸羟化酶抑制剂的药物组合物。
115. 根据权利要求114所述的方法，其中在24小时期间内将所述药物组合物施用给所 述患者。
116. 根据权利要求114或115所述的方法，其中每周五天将所述药物组合物施用给所 述患者，为期六周。
【文档编号】A61K38/00GK104220057SQ201380012724
【公开日】2014年12月17日 申请日期:2013年1月16日 优先权日:2012年1月17日
【发明者】斯蒂文·霍夫曼 申请人:迪美公司