包含柠檬酸根、钙和镁的透析组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及透析组合物，所述透析组合物包含0.5mM～3mM柠檬酸根、1mM～5mM总钙和0mM～1.5mM总镁。
【专利说明】包含柠檬酸根、钙和镁的透析组合物
【技术领域】
[0001] 本发明涉及透析组合物，更具体而言，涉及包含柠檬酸根、钙和镁的透析组合物。
【背景技术】
[0002] 透析对于具有肾功能不全的患者是完善的治疗技术。透析治疗人工地代替了肾的 功能。有两种不同类型的透析：血液透析和腹膜透析。
[0003] 血液透析包括将血液从体内取出并在体外血液循环中清洁血液，然后使经净化的 血液返回体内。体外血液循环包括含半透膜的透析机。半透膜具有血液侧和透析液侧，血 液从半透膜的血液侧穿过半透膜到达半透膜的透析液侧，从而除去血液中的废物和过量液 体。
[0004] 血液透析可以以三种不同的治疗模式进行：血液透析、血液滤过和血液透析滤过。 这三种治疗模式的共同点是患者通过血液管线与透析仪连接，透析仪持续地抽取患者的血 液。然后使血液以流动方式在透析机内与半透膜的血液侧接触。
[0005] 在血液透析中，使被称作透析液的水溶液以流动方式与膜反面（即透析液侧）接 触。主要通过扩散来除去/控制废物（毒素）和溶质。通过对半透膜施加跨膜压力而除去 过量液体。溶质和营养物可沿相反方向穿过半透膜从透析液中扩散到血液中。
[0006] 在血液滤过中，没有透析液与半透膜的透析液侧接触。相反，仅对半透膜施加跨膜 压力，从而使液体和废物穿过半透膜壁从血液中转移到其透析液侧（对流）。然后将液体 和废物传输至排液装置。为了补偿一些除去的液体，将正确平衡的电解质/缓冲剂透析液 (亦称为输注液、置换液或替代液）输注到体外血液循环中。该输注可以在透析机之前进行 (前输注模式）或者在透析机之后进行（后输注模式）或者前后都进行。
[0007] 血液透析滤过是血液透析和血液滤过的组合，是将废物与过量液体的通过扩散和 对流两种方式穿过半透壁的输送方式合并到一起的处理模式。因此，此时透析液以连续流 动的方式与半透膜的透析液侧接触，且透析液（也称为输注液或置换液）用于以前输注模 式、后输注模式或兼用两种模式输注到体外血液循环中。
[0008] 对于许多患者来说，血液透析进行3?5小时，每周三次。血液透析通常在透析中 心进行，但也可以在家中透析。在家中进行透析时，患者可以自由地、更频繁地进行透析，还 可以进行更长治疗时间的更温和的治疗，即，每次治疗4?8小时，每周5?7次治疗。可 根据患者的不同需要来调节剂量和治疗时间。
[0009] 对于患有急性肾功能不全的患者，根据患者状态而指示的治疗是历时多达数周 的在全天大部分时间进行的连续治疗（即连续肾替代疗法（CRRT))或间歇肾替代疗法 (IRRT)。此处，废物和过量液体从患者中的去除也是通过血液透析、血液滤过和血液透析滤 过治疗模式中的任意一种或其组合来实现。
[0010] 在腹膜透析治疗中，将高渗透析液输注至患者的腹腔中。在此种治疗中，溶质和水 在患者腹膜的毛细血管中与所述高渗透析液进行交换。该方法的原理是因浓度梯度而转移 的溶质的扩散以及跨腹膜的渗透压差所致的水迁移。 toon] 所有上述透析技术中所用的透析液均主要包含电解质（如钠、镁、钙、钾）、酸/碱 缓冲体系缓冲剂和可选的葡萄糖或类似葡萄糖的化合物。透析液中的所有成分均经选择以 控制血液内的电解质水平和酸-碱平衡，并从血液中除去废物质。
[0012] 如今，透析液从不同类型的浓缩物制得。可以是浓缩程度不同的液体浓缩物，其中 酸/电解质部分可以与缓冲剂部分分离。
[0013] 可以作为多隔室袋中的不同隔室之间分开的液体浓缩物提供。然后将这些液体浓 缩物混合以制备透析液。该混合可以通过打破不同隔室之间的密封来进行，但也可以通过 将不同液体浓缩物从不同隔室导引至液体制备单元从而于其中混合成透析液来进行。
[0014] 浓缩物还可以以供床边使用的袋装1升?8升的高浓缩体积来提供，或者以罐装 5升?20升的更稀的浓缩体积来提供（仍供床边使用），二者均用于在液体制备单元中混 合成透析液。
[0015] 浓缩物也可以作为干式浓缩物提供，以用于稀释成液体浓缩物，进而在液体制备 单元中混合成透析液。
[0016] 浓缩物也可以在体积通常为300升?1000升的中央储箱中制备。
[0017] 如上所述，透析液含有用于酸/碱缓冲体系的酸。历史上，透析液中所使用的酸曾 经是乙酸。但是，近年来，柠檬酸已经作为乙酸的替代物出现在透析液中。尽管乙酸根的较 高血浆水平可能引发如全身不适、透析中低血压和恶心等症状，但柠檬酸根是人体所有细 胞的能量的天然来源和酸-碱调节的一部分。另外，柠檬酸根是具有抗炎性质的抗凝血剂 和抗氧化剂，并且可以改善患者的治疗耐受性。
[0018] 但是，临床试验显示，使用柠檬酸代替乙酸并不恰当。柠檬酸具有需要进行考虑的 特定作用，即，其在透析液中与电解质形成络合物的能力。当基于透析液中所有组分的浓度 确定时，此络合物形成必须进行补偿。
[0019] 在 M.Braide，et al. , Citrate supplementation of PD fluid:effects on net ultrafiltration and clearance of small solutes in single dwells, Nephrol Dial Transplant (2009) 24:286-292中，描述了含有柠檬酸根的溶液可能因钙螯合而影响钙的水 平。
[0020] 在W001/21233 A1中，公开了高柠檬酸根透析液及其用途。该申请公开了一种透析 液组合物，所述组合物含有浓度为2. 4mEq/L?20mEq/L的柠檬酸根（等于0. 8mM?6. 67mM 朽1檬酸根）、浓度为2. 5mEq/L?5mEq/L的|丐（等于1. 25mM?2. 5mM |丐）和浓度为ImEq/ L?2mEq/L镁（等于0. 5mM?1. OmM镁）。该申请中提供了组合物的一个实例，一种包含 2. 4mEq/L (等于 0· 8mM)柠檬酸和 2. 5mEq/L 或 3mEq/L (等于 1. 25 或 1. 5mM)钙和 0· 75mEq/ L (等于0. 375mM)镁的组合物。
[0021] 因此，对于如何将不同浓度的柠檬酸根与钙和镁组合仍然需要指导。
【发明内容】
[0022] 本发明的一个目的是提供关于如何在透析液中将不同浓度的柠檬酸根与电解质 组合而不引起患者电解质浓度不可接受的改变的指导。
[0023] 本发明的另一目的是提供一种透析组合物，所述组合物具有平衡浓度的柠檬酸根 和隹丐。
[0024] 本发明的另一目的是提供一种透析组合物，所述组合物具有平衡浓度的柠檬酸根 和镁。
[0025] 本发明的另一目的是提供一种透析组合物，所述组合物具有平衡浓度的柠檬酸 根、钙和镁。
[0026] 本发明涉及一种透析组合物，所述透析组合物包含0. 5mM?3mM朽1檬酸根、ImM? 5mM总钙和OmM?1.5mM总镁。根据本发明，与常规处方的钙浓度相比，所述透析组合物在 透析液中包含相对于每ImM柠檬酸根多出0. 10mM?0. 2mM的总钙。
[0027] 在本发明的一个实施方式中，所述透析组合物包含0. 5mM?3mM柠檬酸根、ImM? 5mM总钙和0. 5mM?1. 5mM总镁。根据本发明，与常规处方的钙浓度相比，所述透析组合物 在透析液中包含相对于每ImM柠檬酸根多出0. 10mM?0. 2mM的总钙。
[0028] 在一个实施方式中，与常规处方的钙浓度相比，所述透析组合物在透析液中包含 相对于每ImM朽 1樣酸根多出〇. 12mM?0. 18mM的总隹丐。
[0029] 在另一实施方式中，与常规处方的钙浓度相比，所述透析组合物在透析液中包含 相对于每ImM朽 1檬酸根多出0. 15mM的总隹丐。
[0030] 在另一实施方式中，与常规处方的镁浓度相比，所述透析组合物在透析液中包含 相对于每ImM柠檬酸根多出0. 04mM?0. 10mM的总镁。
[0031] 在另一实施方式中，与常规处方的镁浓度相比，所述透析组合物在透析液中包含 相对于每ImM柠檬酸根多出0. 〇6mM?0. 08mM的总镁。
[0032] 在另一实施方式中，与常规处方的镁浓度相比，所述透析组合物在透析液中包含 相对于每ImM柠檬酸根多出〇. 〇7mM的总镁。
[0033] 本发明还涉及一种透析组合物，所述透析组合物包含0.5mM?3mM柠檬酸根、 ImM?5mM总钙和OmM?1. 5mM总镁，其中所述透析组合物包含[cit]mM柠檬酸根和[Ca] new mM总f丐，其中
[0034]
【权利要求】
1. 一种透析组合物，所述透析组合物包含0. 5mM?3mM梓檬酸根、ImM?5mM总I丐和 OmM?1. 5mM总镁，其中，与常规处方的钙浓度相比，所述透析组合物在透析液中包含相对 于每ImM朽1樣酸根多出0. 10mM?0. 2mM的总隹丐。
2. 如权利要求1所述的透析组合物，其中，与常规处方的钙浓度相比，所述透析组合物 在透析液中包含相对于每ImM柠檬酸根多出0. 12mM?0. 18mM的总钙。
3. 如权利要求1或2所述的透析组合物，其中，与常规处方的钙浓度相比，所述透析组 合物在透析液中包含相对于每ImM柠檬酸根多出0. 15mM的总钙。
4. 如前述权利要求中任一项所述的透析组合物，其中，与常规处方的镁浓度相比，所述 透析组合物在透析液中包含相对于每ImM柠檬酸根多出0. 04mM?0. 10mM的总镁。
5. 如前述权利要求中任一项所述的透析组合物，其中，与常规处方的镁浓度相比，所述 透析组合物在透析液中包含相对于每ImM柠檬酸根多出〇. 〇6mM?0. 08mM的总镁。
6. 如前述权利要求中任一项所述的透析组合物，其中，与常规处方的镁浓度相比，所述 透析组合物在透析液中包含相对于每ImM柠檬酸根多出0. 07mM的总镁。
7. -种透析组合物，所述透析组合物包含0. 5mM?3mM梓檬酸根、ImM?5mM总|丐和 OmM?1.5mM总镁，其中，所述透析组合物包含[cit]mM柠檬酸根和[Ca]n" mM总钙，其中 [Ca]new = [Ca] norm+(kCa · [cit]), 并且其中kCa在0. 10?0. 2范围内、0. 12?0. 18范围内或为0. 15。
8. 如权利要求7所述的透析组合物，其中 [Ca]nOT在ImM?5mM范围内、ImM?3mM范围内，并且 kCa在0. 10?0.2范围内、0. 12?0. 18范围内或为0. 15。
9. 如权利要求7或8所述的透析组合物，其中 [Ca]nOT 等于 1. 00mM、l. 25mM、l. 5mM 或 1. 75mM 钙，并且 kCa在0. 10?0.2范围内、0. 12?0. 18范围内或为0. 15。
10. 如权利要求7?9中任一项所述的透析组合物，其中 [Ca]_等于1. 25mM或1. 5mM |丐，并且 kCa在0. 12?0. 18范围内或为0. 15。
11. 如权利要求7?10中任一项所述的透析组合物，其中，所述透析组合物还包含 [Mg]new mM总镁，其中 [Mg]new= [Mg]norm+(kMg · [cit]), 并且 kMg在0. 04?0. 10范围内、0. 06?0. 08范围内或为0. 07。
11. 如权利要求7?10中任一项所述的透析组合物，其中 [Mg]n_在〇mM?1. 5mM范围内，并且 kMg在0. 04?0. 10范围内、0. 06?0. 08范围内或为0. 07。
12. 如权利要求7?11中任一项所述的透析组合物，其中 [Mg]_在〇. 5mM?1. 5mM范围内，并且 kMg在0. 04?0. 10范围内、0. 06?0. 08范围内或为0. 07。
13. 如权利要求7?12中任一项所述的透析组合物，其中 [Mg]norni 等于 〇· 50mM、0. 60mM 或 0· 75mM 镁，并且
【文档编号】A61K33/14GK104159579SQ201380012815
【公开日】2014年11月19日 申请日期:2013年3月5日 优先权日:2012年3月8日
【发明者】安德斯·尼尔松, 扬·斯坦贝, A·维斯兰德 申请人:甘布罗伦迪亚股份公司