具有激酶抑制活性的二苯基甲醇-吡唑衍生物及其用途
【专利摘要】本发明的特征在于具有激酶抑制活性的二苯基甲醇-吡唑衍生物和相关化合物。单独或与其它药学活性剂组合的本发明化合物可用于治疗或预防各种医学病况，例如癌症、炎性病症或自身免疫性病症。
【专利说明】具有激酶抑制活性的二苯基甲醇-吡唑衍生物及其用途
[0001] 相关申请的交叉引用 本申请要求2012年1月9日提交的美国临时申请号61/584, 569的权益，其通过引用 以其整体结合到本文中。
[0002] 发明背景 本发明涉及具有激酶抑制活性的二苯基甲醇-吡唑衍生物和相关化合物及其治疗、诊 断和医学用途。
[0003]Bruton型无丙种球蛋白血症酪氨酸激酶（Btk或BTK)是一种Tec家族中的胞质激 酶。Btk例如通过激活B细胞受体（BCR)信号转导途径、介导细胞因子受体信号转导和参与 肥大细胞活化，而在淋巴样细胞谱系、髓样细胞谱系和肥大细胞谱系的发育和调节中起重 要作用。然而，Btk的活化或过度活化可引起或促进多种疾病，包括B细胞恶性肿瘤（例如 霍奇金淋巴瘤（Hodgkin'slymphoma)、非霍奇金淋巴瘤或慢性淋巴细胞性白血病）、炎性或 自身免疫性病症（例如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮或多发性硬化）和肥大细胞恶性 肿瘤（例如胰腺胰岛素瘤）。因此，需要抑制Btk的新的化合物和使用所述化合物的治疗方 法。
[0004] 发明概述 本发明的特征在于具有下式的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可 接受的前药： 共T
【权利要求】
1. 一种具有下式的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的前 药：
其中 η为0-4的整数，每个R1独立地为任选取代的k烷基、任选取代的C2_6烯基、任选取 代的C2_6炔基、任选取代的卤代-Cm烷基、任选取代的&_6烷氧基、任选取代的C 2_6烯氧基、 任选取代的C2_6块氧基、任选取代的齒代-Ci_ 6烧氧基、任选取代的Ci_6烧氧基-Ci_6烧基、任 选取代的c w酰基、任选取代的Cw酰氨基、任选取代的Ci_7酰氧基、任选取代的c6_ 1(l芳基、 任选取代的(^_6烷-c6_1(l芳基、任选取代的氨基、齒素、氰基、硝基、羟基或羧基； Ar为任选取代的C6_1(l芳基或任选取代的(V12杂芳基； R2独立地为H、任选取代的C2_6烯基、任选取代的C2_ 6炔基、任选取代的卤代-Cm烷 基、任选取代的(^_6烷氧基、任选取代的C2_6烯氧基、任选取代的C 2_6炔氧基、任选取代的卤 代-Cm烷氧基、任选取代的Q_7酰基、任选取代的氨基、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基或保 护基； Y选自任选取代的Ch。亚烷基、任选取代的Ch。亚杂烷基、-o-cyY'-cyY-o'-s-cy1 YI'-CYY-S-'-NYNLCYY-'-CYY-NYNl'-O-'-S-'-NYNl'-NYNLC (ο)-和-c (ο)-nyN1-，其中每 个YN1独立地为Η、任选取代的Cm烷基、任选取代的C2_6烯基、任选取代的C 2_6炔基或保 护基；且其中Y1和Y2各自独立地为H、任选取代的&_6烷基、任选取代的C 2_6烯基或任选取 代的C2_6炔基；或其中Y 1和Y2的组合可合起来形成氧代或任选取代的Cw螺环基； Z为H、任选取代的(V6烷基、任选取代的C2_6烯基、任选取代的C 2_6炔基、任选取代的 齒代-tV6烧基、任选取代的Ci_6烧氧基、任选取代的C2_ 6烯氧基、任选取代的C2_6块氧基、任 选取代的卤代-CV6烷氧基、任选取代的Cm烷氧基-Cm烷基、任选取代的C w酰基、任选取 代的cw酰氨基、任选取代的cw酰氧基、任选取代的c 6_1(l芳基、任选取代的(V6烷-c6_1(l芳 基、任选取代的氨基、齒素、氰基、硝基、羟基或羧基； L为任选取代的亚烷基、任选取代的亚杂烷基、-NRu-C(0)-、-C(0)-NRu-、-NR u-CRuRL2-、-CRuRL2-NR u-或键，其中Ru和俨各自独立地为Η、任选取代的(V6烷基、任选取 代的C 2_6烯基、任选取代的C2_6炔基；或其中Ru和的组合可合起来形成氧代或任选取代 的Q_ 7螺环基；且其中每个Ru独立地为H、任选取代的(V6烷基、任选取代的C 2_6烯基、任选 取代的C2_6炔基或保护基；和 X为任选取代的&_6烷基、任选取代的C3_8环烷基、任选取代的C 6_1(l芳基或任选取代的 ?1-12杂环基。
2. 权利要求1的化合物，其中 η为0-2的整数； Ar为任选取代的C6_1(l芳基或任选取代的(V12杂芳基； Y1和Y2各自独立地为Η或任选取代的(V6烷基； Z为H、任选取代的(V6烷基、任选取代的卤代-cv6烷基或卤素； L 为-NH-C (0) -、-C (0) -NH-、-NH-CRL1RL2-、-CRL1RL2-NH-或键，其中 RL1 和 RL2 各自独立地 为Η或任选取代的&_6烷基；和 X为任选取代的(^6烷基、任选取代的C6_1(l芳基或任选取代的(V 12杂环基。
3. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的前药，其中所述化 合物具有下式：
4. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的前药，其中所述化 合物具有下式：
5. 权利要求1的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的前药， 其中所述化合物具有下式：
6. 权利要求1-5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的前药， 其中所述化合物具有下式：
7. 权利要求1-6中任一项的化合物，其中η为0。
8. 权利要求1-7中任一项的化合物，其中Ar具有下式：
其中Ra和Rb的组合或Rb和f的组合可合起来形成任选取代的C 6_1(l芳基或任选取代 的Ci_12杂环基。
9. 权利要求1-8中任一项的化合物，其中Ar为任选取代的Ci_12杂芳基。
10. 权利要求1-9中任一项的化合物，其中Ar选自任选取代的苯基、任选取代的吡啶 基、任选取代的嘧啶基、任选取代的吡嗪基、任选取代的哒嗪基、任选取代的萘基、任选取代 的茚基、任选取代的蒽基、任选取代的菲基、任选取代的喹啉基、任选取代的异喹啉基、任选 取代的喹喔啉基、任选取代的喹唑啉基、任选取代的噌啉基、任选取代的酞嗪基和任选取代 的喹嗪基。
11. 权利要求10的化合物，其中Ar为任选取代的苯基、任选取代的萘基、任选取代的 喹啉基或任选取代的异喹啉基。
12. 权利要求11的化合物，其中Ar被(；_6烷基、卤代-(^6烷基、(^6烷氧基、卤代-CV 6 烧氧基或齒素取代。
13. 权利要求1-12中任一项的化合物，其中Y1、Y2和Z如存在的话各自独立地为Η或 任选取代的&_6烷基，或其中Υ1和Υ2的组合可合起来形成氧代或螺环丙基。
14. 权利要求1-13中任一项的化合物，其中X为任选取代的C6_1(l芳基或任选取代的 (V 12杂芳基。
15. 权利要求14的化合物，其中X为任选取代的苯基。
16. 权利要求15的化合物，其中X为未取代的苯基或被选自以下的取代基取代的苯 基：k烷基、卤代-cv6烷基、k烷氧基、卤代-CV 6烷氧基、卤素、Ch2杂环基、-(CH2) 、_ (CH2) rC (0) -NRX1RX2 和 _ (CH2) m-NR^-C (0) -RX2,其中 m 为 0-4 的整数，且 RX1 和 RX2 各自独立地为H或任选取代的(^_6烷基。
17. 权利要求14的化合物，其中X选自任选取代的喹喔啉基、任选取代的喹唑啉基、 任选取代的噌啉基、任选取代的酞嗪基、任选取代的喹啉基、任选取代的异喹啉基、任选取 代的苯并噁唑基、任选取代的苯并咪唑基、任选取代的苯并噻唑基、任选取代的苯并噻二唑 基、任选取代的吲哚基、任选取代的吲唑基、任选取代的苯并呋喃基、任选取代的异苯并呋 喃基和任选取代的苯并噻吩基。
18. -种具有下式的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的前 药：
19. 一种药物组合物，其包括权利要求1-18中任一项的化合物或其立体异构体、药学 上可接受的盐或药学上可接受的前药和药学上可接受的赋形剂。
20. -种治疗或预防性治疗有需要的受试者的B细胞相关疾病或肥大细胞相关疾病 的方法，其中所述方法包括将有效量的权利要求1-18中任一项的化合物或其立体异构体、 药学上可接受的盐或药学上可接受的前药或其药物组合物给予所述受试者。
21. 权利要求20的方法，其中所述B细胞相关疾病或所述肥大细胞相关疾病是癌症、 炎性病症或自身免疫性病症。
22. -种治疗或预防性治疗有需要的受试者的癌症的方法，其中所述方法包括将有效 量的权利要求1-18中任一项的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接 受的前药或其药物组合物给予所述受试者。
23. 权利要求22的方法，其中所述癌症是白血病、淋巴瘤、骨髓瘤或胰腺肿瘤。
24. 权利要求22或23的方法，其中所述癌症是非霍奇金淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、慢性 淋巴细胞性白血病、小淋巴细胞淋巴瘤、胰腺胰岛素瘤、胰腺高血糖素瘤或胰腺胃泌素瘤。
25. -种治疗或预防性治疗有需要的受试者的炎性或自身免疫性病症的方法，其中所 述方法包括将有效量的权利要求1-18中任一项的化合物或其立体异构体、药学上可接受 的盐或药学上可接受的前药或其药物组合物给予所述受试者。
26.权利要求25的方法，其中所述炎性或自身免疫性病症是类风湿性关节炎、系统性 红斑狼疮、多发性硬化、特发性血小板减少性紫癜、肾小球性肾炎、自身免疫介导的溶血性 贫血、免疫复合物介导的血管炎或银屑病。
【文档编号】A61K31/415GK104302289SQ201380013198
【公开日】2015年1月21日 申请日期:2013年1月9日 优先权日:2012年1月9日
【发明者】A.D.基夫, R.W.瓦纳, M.克拉克, Y.张, D.吉昆朱, J.库奥佐, H.汤姆森 申请人:X-Rx 公司