含有吡罗昔康或其药学上可接受的盐和透明质酸或其药学上可接受的盐的稳定液体药学...的制作方法【专利摘要】本发明涉及一种含有吡罗昔康或其药学上可接受的盐(非甾体消炎镇痛药)和透明质酸或其药学上可接受的盐(用于治疗退行性关节炎)的新型液体组合物。更具体地，本发明提供一种含有吡罗昔康和透明质酸作为活性成分以及β-环糊精或其衍生物和聚乙二醇类作为添加剂以增强物理化学稳定性的高物理化学稳定的液体注射剂及其制造方法。因此，利用本发明提供的新型组合物及其制造方法可以用于提供吡罗昔康和透明质酸的液体注射剂组合物。【专利说明】含有吡罗昔康或其药学上可接受的盐和透明质酸或其药学上可接受的盐的稳定液体药学组合物及其制造方法【
技术领域：
】[0001]本发明涉及在物理化学上使难溶于水的吡罗昔康（Piroxicam)或其药学上可接受的盐和氧化还原不稳定的透明质酸（hyaluronicacid)或其药学上可接受的盐稳定的新型药学液体组合物及其制造方法。【
背景技术：
】[0002]采用高分子透明质酸或其药学上可接受的盐对退行性关节炎、风湿性关节炎等进行治疗。通常将透明质酸或其盐制造成液体注射剂而直接注入患处关节如膝盖、肩膀等。据报道，将粘弹性的高分子物质直接注入关节炎患者的关节腔内，以缓和关节运动时由于软骨组织的损伤而造成的冲击感，并辅助润滑作用，这样不仅减轻了关节痛症，恢复机能，还能改善关节炎造成的机能障碍及抑制痛症（JeungTakSuh,Clinicalimportanceandapplicationofhyaluronicacid(透明质酸的临床重要性和应用）.KoreanJournalofFamilyMedicine(韩国家庭医学会期刊）2002;23(9):1071-1079;DongChulLee,SeungHeeBack,WookJinSohnetal.Effectofthehyaluronicacidonosteoarthritisoftheknee(透明质酸在退行性膝关节炎中的效果）?JournalofKoreanKneeSociety(韩国膝关节学会期刊）2002;14(2):213-221;YeongWookSong.Pharmacologicaltherapyinosteoarthritis(退行性关节炎的药物治疗）?JournalofKoreanMedicalAssociation(韩国医生协会期刊）2003;46(11):958-964;SeungSookNo,JaeJunLee，SungMiHwangetal.Efficacyofintra-articuIarsodiumhyaluronateinpatientswithosteoarthritisoftheknee(透明质酸钠对退行性膝关节炎的治疗效果）.TheKoreanJournalofPain(韩国痛症学会期刊）2004;17(2):170-174)〇[0003]根据文献报告，表明将透明质酸与一些非留体抗炎药（Nonsteroidalanti-inflammatorydrugs，NSAID)-起直接注入关节腔时，可以改善透明质酸的效果（SCLee，DWRha.WHChang.Rapidanalgesiconsetofintra-articuIarhyaluronicacidwithketorolacinosteoarthritisoftheknee(透明质酸与酮咯酸一起关节腔给药对膝骨关节炎的快速镇痛作用）.JBackMuscuskeletalRehabilitation2011;24:31-38)。[0004]吡罗昔康，作为苯并噻嗪衍生物类的非留体抗炎药，通过抑制前列腺素的合成来产生抗炎作用，并且由于其具有显著的镇痛和消炎作用以及血浆半衰期长，目前还用于治疗退行性关节炎。并已证实吡罗昔康具有优秀的局部抗炎和镇痛作用，进一步地，据报道该药物通过直接关节腔注射能够有效地消除炎症(IzdesS，OrhunS，TuranliS，ErkilicE，Kanbak0.Theeffectsofpreoperativeinflammationontheanalgesicefficacyofintraarticularpiroxicamforoutpatientkneearthroscopy(对门诊病人膝盖关节镜检查使用关节腔吡罗昔康对术前炎症的镇痛效果）.AnesthAnalg2003；97(4):1016-1019)。[0005]目前市销的卩比罗昔康注射剂（例如：FelaxicamInjection，DreamPharmaCO.，Ltd.，用于肌肉注射）或其盐的注射剂（例如：RheomaInjection,SamSungPharmaceuticalInd.Co.，Ltd.，用于肌肉注射）是pH为8.5以上的碱性水溶液，从而存在在碱性水溶液以外的pH范围容易析出结晶或混浊的问题（由于它们在这样的环境中并不稳定）。而且，将含有吡罗昔康或其盐的PH8.5以上的碱性水溶液直接注入包括关节、肩膀的患部时，可能会引起如痛症、炎症、及浮肿等的组织内刺激。[0006]另外，据报道，由于透明质酸在氧化还原反应及链水解反应下会使得其的分子尺寸和粘度下降，因此需要遮光冷藏保存。尤其在强酸或强碱水溶液中透明质酸可能加速分解。而且粘度将直接影响透明质酸或其盐的治疗作用，因此报道称粘度的减小将引起其药理作用的快速降低。[0007]基于这些原因，简单地将透明质酸或其盐加入到含有吡罗昔康或其盐的注射剂中然后将该产品直接给药存在许多药学上的问题。因此，为了制造吡罗昔康或其盐和透明质酸或其盐的组合的水溶液，需要一种对透明质酸和吡罗昔康两种成分都具有高度的兼容性(compatibility)的药学组合物，并且该组合物能改善透明质酸和批罗昔康的物理化学稳定性。[0008]韩国专利申请号1992-12790公开了一种可注射药学组合物，其含有吡罗昔康钾、利多卡因、三甘醇及无菌注射用水。根据所述专利申请的记载（实施例2)，经过溶剂中含有40重量％的组合物，该药物仅在pH8.5以上的碱性条件下溶解，而且在pH7.4以下将引起吡罗昔康钾形成沉淀的问题。尤其是，还指出混合透明质酸钠将降低透明质酸的稳定性。[0009]韩国专利申请号1986-4782公开了制造注射剂的方法，该方法通过将吡罗昔康碱金属盐溶解在水中，并添加每主药30-80重量％的丙二醇、聚乙二醇和二甲基乙酰胺。然而，上述专利申请中包含的二甲基乙酰胺一种高毒性溶剂，每日暴露限值仅为10.9mg，现在已限制使用，对患部的给药视为存在隐患。[0010]韩国专利申请号1989-8200公开了一种可注射组合物，该组合物含有吡罗昔康以及相对于每1摩尔吡罗昔康还含有1.1-1.2摩尔的L-精氨酸或L-赖氨酸、丙二醇和聚维酮的溶解辅助剂。其实施例1-5仅在pH8.0以上的条件下才能溶解，并在pH7.4以下的条件下存在物理稳定性降低的问题。而且混合透明质酸钠时存在透明质酸的稳定性严重降低的问题。[0011]美国专利号4434163及欧洲专利号66458记载将吡罗昔康与L-精氨酸反应制得吡罗昔康的精氨酸盐后，与磷酸氢二钠（Na2HPO4)混合以制得填充有粉针剂（injectablepowder)的药瓶。然而，这种粉针剂一旦溶解到水溶液中后，在常温下保管2天以上时析出结晶沉淀。这种现象使得该粉针剂无法在溶解状态下长时间保管，因此具有制造需要立即使用的缺陷。[0012]韩国专利申请号1985-1074揭示通过添加环糊精将成功地增加吡罗昔康的溶解度。然而，所述技术涉及喷雾干燥（spray-drying)或冷冻干燥（freeze-drying)过程，从而使得制造过程复杂化。而且，这些技术是用于吡罗昔康的口服给药，包括片剂，并且存在水溶液中长期保存将析出沉淀物的缺陷，而且稳定性不足。[0013]美国专利号5646131和美国专利申请号2005-594740曾采用环糊精并结合羟基羧酸（hydroxy-carboxylicacid)或精氨酸成功地增加批罗昔康的溶解度。然而，所述技术是用于吡罗昔康的口服给药包括片剂，而存在在水溶液中长期保存将析出沉淀物的缺陷，且稳定性不足。[0014]如上所示，本发明的发明人已确认，通过已存的现有技术，无法制造以组合吡罗昔康和透明质酸以作为活性成分的复合组合物。由此，为了开发含有吡罗昔康或其药学上可接受的盐和透明质酸或其药学上可接受的盐的稳定液体组合物，发明人已试验了多种药学上可接受的普通的助溶剂（solubilizingagents)、稳定剂、溶剂等，最终完成了本发明。【
发明内容】[0015]技术问题[0016]本发明的目的是提供在物理化学上使难溶于水的吡罗昔康或其药学上可接受的盐和氧化还原不稳定的透明质酸或其药学上可接受的盐稳定的新型药学液体组合物及其制造方法。[0017]技术方案[0018]为了完成所述目的，本发明提供一种新型的、物理化学稳定的吡罗昔康或其药学上可接受的盐和透明质酸或其药学上可接受的盐的药学液体组合物及其制造方法。[0019]以下对本发明进行详细地说明。[0020]本发明提供一种新型的、物理化学稳定的吡罗昔康或其药学上可接受的盐和透明质酸或其药学上可接受的盐的药学液体组合物。[0021]根据本发明的新型的药学液体组合物含有具有消炎镇痛的吡罗昔康和透明质酸以作为活性成分，以及0-环糊精和聚乙二醇以作为稳定剂。[0022]在本发明并无特别限定的情况下，吡罗昔康、透明质酸、P_环糊精及聚乙二醇定义如下。[0023]在本发明，吡罗昔康是指吡罗昔康或吡罗昔康的药学上可接受的盐，吡罗昔康的药学上可接受的盐是指以对患者相对无毒、无害并具有有效作用的浓度的吡罗昔康有机或无机加成盐，并且该加成盐的副作用不会降低吡罗昔康盐的有益效果。这些盐可以使用无机酸和有机酸作为游离酸，可接受的无机酸包括盐酸、溴酸、硝酸、硫酸、高氯酸和磷酸；这样的有机酸包括柠檬酸、乙酸、乳酸、马来酸、富马酸、葡萄糖酸、甘油酸（glyconicacid)、琥珀酸、酒石酸、半乳糖醛酸、帕莫酸（embonicacid)、谷氨酸、天冬氨酸、草酸、D-苹果酸或L-苹果酸、甲基磺酸、乙基磺酸、4-甲苯磺酸、水杨酸、柠檬酸、苯甲酸和丙二酸。这样的盐包括碱金属盐（如钠盐、钾盐等）及碱土金属盐（如钙盐、镁盐等）等。例如，酸加成盐可以包括乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐（camsylate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙石黄酸盐（esylate)、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘二酸（naphthalate)、2_萘磺酸盐、烟酸盐（nicotinate)、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐（pamoate)、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、蔗糖酸盐（saccharate)、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐、铝、精氨酸、苄星（benzatine)、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺(meglumine)、乙醇胺、钾、钠、氨丁三醇、锌的盐以及它们的类似物。优选地，可以使用碱金属盐、胺类以及氨基酸的盐如精氨酸或赖氨酸。[0024]将由上述可接受的盐所得的吡罗昔康的盐用于开始制造上述组合物。或者，将上述可接受的盐在制造过程中加入，即在将吡罗昔康与3_环糊精和聚乙二醇一起溶解于溶剂中时加入，然后充分搅拌，以形成吡罗昔康的盐。[0025]在本发明中，将"透明质酸"定义为包括透明质酸本身以及它的药学上可接受的盐。换句话说，在本发明中所指的"透明质酸"包括透明质酸、透明质酸盐以及透明质酸和透明质酸盐的混合物。例如，透明质酸盐包括如透明质酸钠、透明质酸镁、透明质酸锌、透明质酸钴的无机盐，以及如四丁基铵的透明质酸盐（tetrabutylammoniumhyaluronate)的有机盐。如果需要，可以使用上述化合物中的2种以上。虽然本发明中对透明质酸分子量没有特别限定，优选为500000-10000000的范围内。[0026]本发明的注射剂的组合物中的稳定剂，可以使用￠-环糊精或其衍生物和聚乙二醇，并且其用量可以根据活性成分的重量、注射剂的PH以及两种稀释剂（dilutingagents)的比率进行调整。[0027]令人惊讶的是，除了P_环糊精或其衍生物和聚乙二醇以外，采用其他稳定剂都不能获得有益效果，无论是单独使用或与3_环糊精或其衍生物混合使用。此外，在这种情况下，可能产生透明质酸的相分离和吡罗昔康的稳定性降低。经过评价的稀释剂包括丙二醇，聚山梨酯20、60或80,聚氧乙烯氢化蓖麻油类@(Cremophor?，RH40、RH60、EL),节泽类（Brij?，Brij_58、Brij_52、Brij-700、Brij-76),饱和聚乙二醇化甘油酯（saturatedpolyglycolyzedglyceride)(专利商标名Gelucire?44/14、53/10、50/13、42/12或35/10)，聚氧乙烯-聚氧丙烯（polyoxyethylene-polyoxypropylene)共聚物或嵌段共聚物（商标名称，普流尼克?(Pluronic?)或泊洛沙姆（Poloxamer)，泊洛沙姆188)，乙氧基胆固醇类（ethoxylatedcholesterins)(Solulan?)(例如SolulanC24)，维生素衍生物（维生素E衍生物如生育酚聚乙二醇琥珀酸酯（TPGS))，十二烷基硫酸钠或月桂基硫酸钠（sodiumlaurylsulfate),胆汁酸或胆盐（bilesalts)(例如胆酸、乙醇酸或胆酸钠），卵磷脂，甘油，三甘醇，四甘醇，醇类（乙醇、丁醇），Transcutol?，Solutol?HS15,山梨糖醇，N-甲基吡咯烷酮，Kollidon?12/17PF。[0028]另外，将本发明中的"P-环糊精"定义作包括P-环糊精醚衍生物，这样的例子正如美国专利号3459731和其他中所描述的。典型的，这种醚或混合的醚的衍生物包括3-环糊精的一个以上的羟基被Cp6-烷基、羟基-Cp6-烷基、羧基-CV6-烷基和/或Cp6烷氧基羰基取代的3-环糊精。优选地，这种取代的3-环糊精可以包括一个以上的羟基且该羟基的氢被Q_3-烷基、羟基-C2_4-烷基、羧基-Cp2-烷基所取代，或是更优选地，被甲基、乙基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、羧甲基或羧乙基所取代。[0029]上述P-环糊精衍生物具有的DS值（取代度，或者指每葡萄糖单元上被取代的羟基官能团的平均数）在0.125-3的范围内，优选为0.3-2。另外，MS(摩尔取代度，或者指每葡萄糖单元上取代基的平均摩尔数）的范围为0.125-10,优选为0.3-3。另外，一个以上的轻基可能被糖类基团（sugargroups)所取代，例如麦芽糖基、葡萄糖基和麦芽三糖基基团。可以将磺烷基CV4-醚取代物加入到所述￠-环糊精中。在这种情况下，无论是磺丙基醚-P-环糊精或磺丁基醚-P-环糊精都是合适的。[0030]适合于本发明的e-环糊精取代物的例子包括2,6-二甲基-环糊精、2-羟乙基-P-环糊精、2-羟丙基-P-环糊精、（2-羧基甲氧基）丙基-P-环糊精和磺丁基醚（7)3-环糊精，其中最为适合的是轻丙基-环糊精。[0031]上述聚乙二醇是指平均分子量在200-100000范围内的且其结构包括在一个末端为羟基另一个末端为活化基团（例如胺基、羧基、羟基和巯基）作为官能团的这些聚乙二醇。可以采用这些高分子的任何分子量，优选使用平均分子量为400-10000的高分子。可以使用支链型高分子（Branchedpolymers),亦可以使用线性高分子（linerpolymer)。[0032]作为根据本发明的新药学活性成分，吡罗昔康和透明质酸分别构成所述组合物的0.5?10.0重量％和0.5?5.0重量％。作为药物添加剂，P-环糊精和聚乙二醇合适的总重量为所述注射剂溶液中的吡罗昔康的总重量的5-50倍。[0033]吡罗昔康或其盐构成整个注射剂液体的0.5?10.0重量％(作为吡罗昔康游离碱的浓度）。当在〇.5重量％以下时其治疗效果很微小；当在10.0重量％以上时需要过量的助溶剂，这可能导致助溶剂的堆积或吡罗昔康的沉淀。此外，液体组合物中的透明质酸或其盐可以为整个水溶液的0.5?5.0重量％(作为透明质酸的浓度）。当在0.5重量％以下时透明质酸的治疗效果很微小；当在5.0重量％以上时，将导致所述组合物的粘性急速增加，难于填充入预填充注射器（pre-filledsyringe)或安瓿瓶（ampoulecontainer)中，而且注入患者的患部时可能引起刺激。[0034]另外，根据本发明的稳定剂可以采用￠-环糊精和聚乙二醇的组合，其重量为吡罗昔康或其盐的重量的5-50倍。若使用更小的量在冷藏保存时，可能产生吡罗昔康或其盐的沉淀。若使用更大的量，可能使得上述稀释剂很难溶于介质中，而且因向人体用了过量的稀释剂而出现副作用。优选地，可以采用相对于吡罗昔康的重量10-45倍的￠-环糊精和聚乙二醇。在本发明中，￠-环糊精和聚乙二醇类的比率可以为以30:1-1:20,优选为15:1-1:10。通过前述比率，可以得到具有卓越的物理化学稳定性且可使稀释剂的用量最小化的上述组合物。[0035]另外，所述液体组合物的pH优选是5.5-8.5。在pH为5以下进行冷藏或室温保存时，吡罗昔康的物理稳定性可能会降低并析出沉淀物。在PH为8.5以上将使得透明质酸不稳定，而且在这种状态下将所述液体组合物进行关节内注射，可能通过局部刺激引起痛症、浮肿、炎症和其他的副作用。[0036]根据本发明的液体组合物可以根据其给药途径或剂型的需要，含有适合的悬浮剂（suspendingagents)、助溶剂、稳定剂、等渗剂（isotonizingagents)、防腐剂、吸附抑制剂（adhesion-preventingagents)、表面活性剂、稀释剂、赋形剂、pH调节剂、局部麻醉剂（localanesthetics)、缓冲剂、含硫还原剂、抗氧化剂以及这样的添加剂的组合。例如，其可以含有无菌水、生理盐水、常用的缓冲剂（如磷酸、柠檬酸、其他有机酸）、稳定剂、盐、抗氧化剂（如抗坏血酸）、表面活性剂、悬浮剂、等渗剂和防腐剂。所述组合物的可注射用水溶液可以含有，例如，生理盐水、包含葡萄糖或其他佐药的等渗溶液（例如D-山梨糖醇、D-甘露糖、D-甘露糖醇和氯化钠）以及缓冲剂（例如有磷酸盐缓冲液、乙酸钠缓冲液）、局部麻醉剂（例如普鲁卡因盐酸盐）、稳定剂（例如苯甲醇、苯酚、抗氧化剂）。适用于本发明的药学上可接受载体和制剂将详细地记载在以下文献中：Remington'sPharmaceuticalSciences,19thed.，1995。[0037]另外，本发明提供一种新型的、物理化学稳定的吡罗昔康或其药学上可接受的盐和透明质酸或其药学上可接受的盐的新药学液体组合物的制造方法。即，将吡罗昔康或其药学上可接受的盐与3_环糊精和聚乙二醇一起溶解在溶剂中并充分搅拌至溶解，接着根据常规的注射液体的制造方法来制造所述可注射液体组合物。对于制造本发明的液体组合物所采用的溶剂，所使用的溶剂优选是生理盐水或注射用无菌水。[0038]有益效果[0039]利用本发明提供的新型药学液体组合物及其制造方法，可以制得含有吡罗昔康或其药学上可接受的盐和透明质酸或其药学上可接受的盐且物理化学稳定的液体注射剂。【具体实施方式】[0040]为了更深入的理解本发明，以下将结合实施例进行更为详细的说明。然而，根据本发明的实施例可以进行多种修改和变换，而且本发明的范围不应解释为受限于下述的实施例。本发明的实施例是为使本【
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】中具有通常知识的技术人员更完整的理解本发明而提供的。[0041]实施例1-2、根据本发明的液体组合物（1)，其含有羟丙基-环糊精及聚乙二醇作为稳定剂[0042]将11.15g批罗昔康钾（IOg的批罗昔康）、100g轻丙基-环糊精和45g的聚乙二醇4000加入到约350ml的磷酸盐缓冲生理盐水（pH7.4)中。并在30°C下搅拌1个小时至该混合物溶解，以氢氧化钾或IN盐酸调节pH为8.0(实施例1)或pH为7.0(实施例2)，接着通过加入注射用无菌水使得总体积为500ml。将所得产品利用针头式过滤器（syringefilter)除菌后，加入5.Og透明质酸钠。然后利用顶置式混合器（overheadmixer)在30-40°C的温度搅拌12小时制得液体组合物。[0043]【表1】[0044]【权利要求】1.一种用于消炎镇痛的药学组合物，该组合物含有：（1)吡罗昔康或其药学上可接受的盐和透明质酸或其药学上可接受的盐以作为活性成分；以及（2)3-环糊精或其衍生物和聚乙二醇以作为稳定剂。2.根据权利要求1所述的组合物，其中，吡罗昔康或其药学上可接受的盐和透明质酸或其药学上可接受的盐的浓度分别是〇.5?10.0重量％和0.5?5.0重量％。3.根据权利要求2所述的组合物，其中，吡罗昔康或其药学上可接受的盐和透明质酸或其药学上可接受的盐的浓度分别是1.〇?3.0重量％和1.0?3.0重量％。4.根据权利要求1所述的组合物，其中，￠-环糊精或其衍生物选自由2,6-二甲基环糊精、2-轻乙基环糊精、2-轻丙基环糊精、（2-羧基甲氧基）丙基-0-环糊精和磺丁基醚-7-P-环糊精组成的组中。5.根据权利要求4所述的组合物，其中，￠-环糊精或其衍生物是2-羟丙基-0-环糊精。6.根据权利要求1所述的组合物，其中，聚乙二醇的平均分子量是200-100000。7.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述稳定剂的含量是吡罗昔康或其药学上可接受的盐的重量的5-50倍。8.根据权利要求7所述的组合物，其中，所述稳定剂的含量是吡罗昔康或其药学上可接受的盐的重量的10-45倍。9.根据权利要求1所述的组合物，其中，￠-环糊精和聚乙二醇的比率是30:1-1:20。10.根据权利要求9所述的组合物，其中，0-环糊精和聚乙二醇的比率是15:1-1:10。11.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物的pH是5.5-8.5。12.根据权利要求11所述的组合物，其中，所述组合物的pH是7.0-8.5。13.-种组合物的制造方法，该方法包括：a)将吡罗昔康或其药学上可接受的盐与￠-环糊精和聚乙二醇一起溶解在溶剂中以制得含有吡罗昔康的溶液；以及，b)向该含有吡罗昔康的溶液中加入透明质酸或其药学上可接受的盐，其中，所述组合物为权利要求1所述的药学组合物。14.根据权利要求13所述的制造方法，其中，所述吡罗昔康的药学上可接受的盐由向吡罗昔康溶液中加入盐而形成。【文档编号】A61P25/00GK104349780SQ201380013228【公开日】2015年2月11日申请日期:2013年3月7日优先权日:2012年3月9日【发明者】金舜会,孙美苑,张善瑀,姜明柱,马炅完申请人:东亚St株式会社