噻吩并嘧啶化合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及式(I)的新颖化合物的用途，其中所有可变的取代基如本申请所述定义，其为SYK抑制剂并用于治疗自身免疫性疾病和炎性疾病：
【专利说明】噻吩并嘧啶化合物
【背景技术】
[0001] 蛋白激酶构成人源酶中最大的家族之一并通过向蛋白质添加磷酸基团 (phosphate groups)调节多种不同的信号传导过程；酪氨酸激酶具体地在酪氨酸残基的 醇部分磷酸化蛋白质。酪氨酸激酶家族包括控制细胞生长、迁移和分化的成员。异常的激 酶活性已牵涉到包括癌症、自身免疫性疾病和炎性疾病的多种人类疾病。由于蛋白激酶 是细胞信号传导的关键调节器（regulator)之一，它们提供了用小分子激酶抑制剂调整 (modulate)细胞功能的手段从而使其成为良好的药物设计靶标。除了激酶介导的疾病过程 的治疗外，激酶活性的选择性和有效抑制剂还用于细胞信号传导过程的研究和有治疗兴趣 的其它细胞靶标的鉴定。
[0002] SYK (Spleen Tyrosine Kinase,脾酪氨酸激酶）是一种非受体酪氨酸激酶，其对于 通过BCR信号传导的B细胞活化是必需的。一旦与磷酸化的BCR结合，SYK变成活化的，并 由此随着BCR活化启动早期的信号传导事件（events)。SYK缺陷的小鼠展现出B细胞发育 中的早期阻滞（block)。因此，通过其对自身抗体产生的效果，提出了抑制细胞中的SYK酶 活性作为自身免疫性疾病的疗法。
[0003] 除了 SYK在BCR信号传导和B细胞活化中的作用外，它还在FceRI介导的肥大细 胞脱颗粒（mast cell degranulation)和嗜酸性粒细胞活化（eosinophil activation)中 起关键作用。因此，SYK牵涉包括哮喘的变应性病症。SYK通过其SH2域与Fc γ RI的磷酸 化的Y链结合且对于下游信号传导是必需的。SYK缺陷的肥大细胞证明了缺陷性脱颗粒、 花生四烯酸（arachidonic acid)和细胞因子分泌。对于在肥大细胞中抑制SYK活性药理 学药剂，也已经显示上述现象。在哮喘的动物模型中，用SYK反义寡核苷酸的疗法抑制抗原 诱导的嗜酸性粒细胞和中性粒细胞的浸润。在对FceR刺激的应答中，SYK缺陷的嗜酸性粒 细胞还显示受损的活化。因此，SYK的小分子抑制剂将会用于变态反应诱导的炎性疾病包 括哮喘的治疗。
[0004] 鉴于期望通过涉及调节SYK途径的治疗对多种病况有利，调节SYK途径的新化合 物和使用这些化合物的方法应当向各种类型的患者提供实质性的治疗益处，这是显而易见 的。本申请所提供的是通过靶向SYK途径或通过抑制SYK激酶用于治疗性处理自身免疫性 疾病和炎性疾病的新颖化合物。
[0005] 本申请提供了式I的化合物或其可药用盐，
[0006]
【权利要求】
1. 式I的化合物或其可药用盐，所述式I为： 其中：
每个A独立地为单环的或二环的芳基或杂芳基，其任选地取代有一个或多个A' ； 每个A'独立地为低级烧基、齒素、氛基或杂芳基； 每个R1独立地为低级烷基、环烷基或杂环烷基，其任选地取代有一个或多个R1' ；且 每个R1'独立地为氨基或低级烷基氨基。
2. 权利要求1的化合物，其中R1为取代有氨基的环己基。
3. 权利要求1的化合物，其中R1为取代有氨基的四氢吡喃基。
4. 权利要求1至3中任一项的化合物，其中A为吡啶基，其任选地取代有一个或多个 A，。
5. 权利要求1至3中任一项的化合物，其中A为二环的杂芳基，其任选地取代有一个或 多个A'。
6. 权利要求3的化合物，其中A为杂芳基，其任选地取代有一个或多个A'。
7. 权利要求1的化合物，其中R1为低级烷基，其任选地取代有氨基或低级烷基氨基。
8. 权利要求1的化合物，其中R1为杂环烷基。
9. 权利要求10的化合物，其中A为二环的杂芳基，其任选地取代有一个或多个A'。
10. 化合物，其选自下组： 2-((3R，4R)-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基）-噻吩并[3, 2-d]嘧啶-7-甲酸（6-乙 基-吡啶-2-基）_酰胺； 2-((lR，2S)-2-氨基-环己基氨基）-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸（8-甲基-喹 啉-6-基）-酰胺； 2-((lR，2S)-2-氨基-环己基氨基）-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸（8-乙基-喹 啉-6-基）-酰胺； 2-((lR，2S)-2-氨基-环己基氨基）-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸（5-氰基-6-甲 基-吡啶-2-基）_酰胺； 2-((3R，4R)-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基）-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸 (6-[1，2, 3]三唑-2-基-吡啶-2-基）-酰胺； 2-((3R，4R)-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基）-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸 (6-[1，2, 3]三唑-1-基-吡啶-2-基）-酰胺； 2-((1R，2S)-2-氨基-环己基氨基）-噻吩并[3, 2-d]嘧啶-7-甲酸[1，6]萘啶-2-基 酰胺； 2-((1R，2S)-2-氨基-环己基氨基）-噻吩并[3, 2-d]嘧啶-7-甲酸苯并噻唑-2-基酰 胺； 2-((lR，2S)-2-氨基-环己基氨基）-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸（1H-苯并咪 唑-2-基）-酰胺； 2-((1R，2S)-2-氨基-环己基氨基）-噻吩并[3, 2-d]嘧啶-7-甲酸[1，5]萘啶-2-基 酰胺； 2-((3R，4R)-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基）-噻吩并[3, 2-d]嘧啶-7-甲酸（1-甲 基-1H-苯并咪唑-4-基）-酰胺盐酸化物； 2-(2-氨基-乙基氨基）-噻吩并[3, 2-d]嘧啶-7-甲酸（1-甲基-1H-苯并咪 唑-4-基）-酰胺；与三氟乙酸的化合物； 2_(氮杂环丁烷-3-基氨基）-噻吩并[3, 2-d]嘧啶-7-甲酸（1-甲基-1H-苯并咪 唑-4-基）-酰胺盐酸化物； 2-(2-甲基氨基-乙基氨基）-噻吩并[3, 2-d]嘧啶-7-甲酸（1-甲基-1H-苯并咪 唑-4-基）-酰胺盐酸盐； 2-((lR，2S)-2-氨基-环己基氨基）-噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-甲酸（6-氟-1-甲 基-1H-吲唑-3-基）-酰胺；与三氟乙酸的化合物； 2- ((3R，4R) -3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基）-噻吩并[3, 2-d]嘧啶-7-甲酸萘-2-基 酰胺； 2-((3R，4R)-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基）-噻吩并[3, 2-d]嘧啶-7-甲酸（5-甲 基-吡啶-2-基）_酰胺； 2-((3R，4R)-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基）-噻吩并[3, 2-d]嘧啶-7-甲酸对甲苯 基酰胺； 2-((3R，4R)-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基）-噻吩并[3, 2-d]嘧啶-7-甲酸（1-甲 基-1H-吡唑-3-基）-酰胺； 2- ((3R，4R) -3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基）-噻吩并[3, 2-d]嘧啶-7-甲酸噻唑并 [4, 5-b]批啶-2-基酰胺； 2-((3R，4R)-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基）-噻吩并[3, 2-d]嘧啶-7-甲酸（1-甲 基-1H-吡唑-4-基）-酰胺； 2-((3R，4R)-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基）-噻吩并[3, 2-d]嘧啶-7-甲酸吡唑并 [1，5-a]嘧啶-3-基酰胺； 2-((3R，4R)-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基）-噻吩并[3, 2-d]嘧啶-7-甲酸咪唑并 [l，2-b]哒嗪-3-基酰胺； 2-((3R，4R)-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基）-噻吩并[3, 2-d]嘧啶-7-甲酸（4, 6-二 甲基-吡啶-2-基）_酰胺；和 2-((3R，4R)-3-氨基-四氢-吡喃-4-基氨基）-噻吩并[3, 2-d]嘧啶-7-甲酸（5, 6-二 甲基-批陡-2-基）-酰胺。
11. 治疗炎性或自身免疫性病况的方法，其包括对有需要的患者给予治疗有效量的权 利要求1-10中任一项的化合物。
12. 权利要求11的方法，其还包括给予选自以下的另外的治疗剂：化学治疗剂或抗增 殖剂、抗炎剂、免疫调节剂或免疫抑制剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的药剂、治疗糖尿 病的药剂或治疗免疫缺陷性病症的药剂。
13. 治疗炎性病况的方法，其包括对有需要的患者给予治疗有效量的权利要求1-10中 任一项的化合物。
14. 治疗类风湿性关节炎的方法，其包括对有需要的患者给予治疗有效量的权利要求 1-10中任一项的化合物。
15. 治疗哮喘的方法，其包括对有需要的患者给予治疗有效量的权利要求1-10中任一 项的化合物。
16. 治疗免疫性病症方法，所述免疫性病症包括狼疮、多发性硬化症、类风湿性关节炎、 银屑病、I型糖尿病、来自器官移植体的并发症、异种移植、糖尿病、癌症、哮喘、特应性皮炎、 自身免疫性甲状腺疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、阿尔茨海默病和白血病，所述方法包括 对有需要的患者给予治疗有效量的权利要求1-10中任一项的化合物。
17. 治疗炎性病况的方法，其包括对有需要的患者共同给予治疗有效量的抗炎化合物 与权利要求1-10中任一项的化合物的组合。
18. 治疗免疫性病症方法，其包括对有需要的患者共同给予治疗有效量的免疫抑制剂 化合物与权利要求1-10中任一项的化合物的组合。
19. 药物组合物，其包含权利要求1-10中任一项的化合物，所述化合物与至少一种可 药用载体、赋形剂或稀释剂相混合。
20. 权利要求19的药物组合物，其还包含选自以下的另外的治疗剂：化学治疗剂或抗 增殖剂、抗炎剂、免疫调节剂或免疫抑制剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的药剂、治疗糖 尿病的药剂和治疗免疫缺陷性病症的药剂。
21. 权利要求1-10中任一项的化合物，其用于治疗免疫性病症，所述免疫性病症包括 狼疮、多发性硬化症、类风湿性关节炎、银屑病、I型糖尿病、来自器官移植体的并发症、异种 移植、糖尿病、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、 阿尔茨海默病和白血病。
22. 权利要求1-10中任一项的化合物在制备用于治疗免疫性病症的药物中的用途，所 述免疫性病症包括狼疮、多发性硬化症、类风湿性关节炎、银屑病、I型糖尿病、来自器官移 植体的并发症、异种移植、糖尿病、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺疾病、溃疡性 结肠炎、克罗恩病、阿尔茨海默病和白血病。
23. 如上所述的发明。
【文档编号】A61P35/00GK104159904SQ201380013256
【公开日】2014年11月19日 申请日期:2013年1月7日 优先权日:2012年1月10日
【发明者】S.陈, J.C.赫尔曼, N.T.勒, M.C.卢卡斯, F.帕迪利亚 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司