取代的稠合咪唑类和吡唑类化合物及其用途
【专利摘要】本发明涉及新的取代的稠合咪唑类和吡唑类、其制备方法、其单独或组合用于治疗和/或预防疾病的用途以及其制备用于治疗和/或预防疾病，特别是用于治疗和/或预防心血管疾病的药物的用途。
【专利说明】取代的稠合咪唑类和吡唑类化合物及其用途
[0001] 本发明涉及新型的取代的稠合咪唑类和吡唑类化合物、其制备方法、其单独或组 合用于治疗和/或预防疾病的用途，以及涉及其制备用于治疗和/或预防疾病，特别是用于 治疗和/或预防心血管疾病的药物的用途。
[0002] 哺乳动物细胞中最重要的细胞传递系统之一是环鸟苷一磷酸（cGMP)。其与一氧化 氮（NO) -起形成NO/cGMP系统，一氧化氮由内皮释放并且传递激素和机械信号。鸟苷酸环 化酶催化从鸟苷三磷酸（GTP)到cGMP的生物合成。目前已知的该族的代表物可以根据结 构特征或根据配体类型分为两组：可由利钠肽激发的颗粒状鸟苷酸环化酶和可由NO激发 的可溶性鸟苷酸环化酶。所述可溶性鸟苷酸环化酶由两个亚单元构成，并且极有可能每个 异源二聚体包含一个血红素，其是调节器中心的一部分。这对于活化机制来说是极其重要 的。NO能够结合至血红素的铁原子并因此显著增加所述酶的活性。相反，不含血红素的制 剂不能被NO所激发。一氧化碳（CO)也能够结合至血红素的铁中心原子，其中CO的激发作 用明显小于NO的激发作用。
[0003] 通过CGMP的形成，以及磷酸二酯酶、铁通道和蛋白激酶的结果调节，鸟苷酸环化 酶在不同生理过程中起到重要作用，特别是在平滑肌细胞的舒张和增殖中，在血小板凝集 和血小板粘附中和在神经元信号传递中，以及在基于上述过程中断的病症的事件中。在病 理生理条件下，NO/cGMP系统可能受到抑制，这可导致例如高血压、血小板激活、增加的细 胞增殖、内皮功能障碍、动脉硬化、心绞痛、心力衰竭、心肌梗死、形成血栓、中风和性功能障 碍。
[0004] 由于可预期的高效率和低水平的副作用，针对影响生物体内的cGMP信号途径的 用于这类病症的可能的NO非依赖性治疗是一种有前景的方法。
[0005] 目前仅仅使用其作用基于NO的化合物诸如有机硝酸酯来实现对可溶性鸟苷酸环 化酶的治疗刺激。这通过生物转化形成，并且通过攻击血红素的铁中心原子来活化可溶性 鸟苷酸环化酶。除了副作用外，耐受性的发展也是这种治疗模式的关键缺点之一。
[0006] 若干年前，已经报道了一些直接激发可溶性鸟苷酸环化酶（即，不预先释放NO)的 物质，例如3-(5'_羟甲基-2'-呋喃基）-1-苄基吲唑[YC-l;Wu等人，Blood 84(1994)， 4226 ;Miilsch 等人，Brit. J. Pharmacol. 120(1997)，681]。最近的可溶性鸟苷酸环化 酶的刺激剂主要包括 BAY 41-2272、BAY 41-8543 和 Riociguat (BAY 63-2521)(参见， 例如，Stasch J.-P?等人，Tfet TfeF.价叹 iT/sc. 2006; 5: 755-768; Stasch J.-P. 等人，泛6?遍9￡/泛6? 2009; 4: 853-865. Stasch J.-P.等人，CYrcw/atio/? 2011; 123: 2263-2273)。有趣的是，一些这些sGC刺激剂，例如YC-I或BAY 41-2272除了直接刺激鸟苷 酸环化酶之外，还展示出对TOE5的抑制作用。为了最大化cGMP通道，期望药理学地刺激合 成cGMP并且同时通过TOE-5抑制降解。这种双重原理在药理学方面是特别有益的（参见， 例如，Oudout 等人，Eur. Urol. 2011，60,1020-1026)。
[0007] 当本发明的化合物展示出对重组鸟苷酸环化酶报告者细胞系有效(根据研究其中 B-2的最小有效浓度（MEC) < 3剛)，并且展示出对人类磷酸二酯酶5 (PDE5)的抑制(根 据研究其中B-6的IC5tl〈 100 nM)时，本发明的上下文满足双重原理。
[0008] 磷酸二酯酶-5 (PDE5)是切断cGMP中的磷酸酯键，形成5' -鸟苷一磷酸（5^GMP) 的一种酶的名称。在人类中，磷酸二酯酶-5主要在阴茎海绵体和肺动脉的平滑肌中产生。 通过抑制TOE5来阻止cGMP降解(用例如西地那非、伐地那非或他达拉非）导致放松信号通 道的信号增加并且特别导致阴茎海绵体中的血液供应增加和肺部血管中的压力降低。它们 用于治疗勃起功能障碍和肺动脉高压。除了 PDE5,存在另外的、专门切断cGMP的磷酸二酯 酶（Stasch J.-P.等人，2011)。
[0009] 作为可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂，WO 00/06568和WO 00/06569描述了稠合吡 唑衍生物，和WO 03/095451描述了氨基甲酸酯取代的3-嘧啶基吡唑并吡啶。E. M. Becker 等人，SiC 1 (13)，2001中描述了具有苯基酰胺取代基的3-嘧啶基吡唑并吡 啶。WO 2004/009590描述了用于治疗ZNS病症的具有取代的4-氨基嘧啶类的吡唑并吡啶类 化合物。WO 2010/065275和WO 2011/149921公开了取代的吡咯并-和二氢吡啶并嘧啶类作 为sGC激活剂。作为sGC刺激剂，WO 2012/004259描述了稠合氨基嘧啶类，WO 2012/004258、 WO 2012/143510和WO 2012/152629描述了稠合嘧啶类和三嗪类。WO 2012/28647描述了 用于治疗心血管疾病的具有各种氮杂杂环的吡唑并吡啶类化合物。
[0010] 本发明的目的是提供作为可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂并作为可溶性鸟苷酸环 化酶的刺激剂和磷酸二酯酶-5-抑制剂(双重原理)、并且与现有技术已知的化合物相比具 有相同或改进的治疗特性(例如在它们的体内性质方面，例如它们的药物代谢动力学和药 效学特性和/或它们的代谢特性和/或它们的剂量-活性关系）的新物质。
[0011] 本发明提供通式（I)的化合物 其中，
【权利要求】
1.式（I)的化合物
其中， A为氮或CR3， 其中 R3为氢、氣、氟、氯、碘、二氟甲基、二氟甲基、（C1-C4)-烧基、（C2-C4)-烯基、（C2-C4)-炔 基、环丙基、环丁基、苯基或5-元杂芳基或6-元杂芳基， 其中，（C1-C4)-烷基、（C2-C4)-烯基、（C2-C4)-炔基、苯基和5-元杂芳基或6-元杂芳 基可以被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、（C1-C4)-烷 基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、（C1-C4)-烷氧基、（C1-C4)-烷氧基羰基、环丙基和环丁基， L是 #-CR4AR4B- (CR5aR5b)基团， 其中 S1为与羰基的连接位点， #2为与嘧啶环或三嗪环的连接位点，m为数字0、1或2， R4a为氢、氟、（C1-C4)-烧基、轻基或氨基， 其中（C1-C4)-烷基可以被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自氟、三氟甲基、 羟基、羟基羰基、（C1-C4)-烷氧基羰基和氨基， R4b为氢、氟、二氟甲基、三氟甲基、（C1-C6)-烷基、氰基、（C3-C7)-环烷基、二氟甲氧基、三 氟甲氧基或式-M-R6的基团， 其中（C1-C6)-烷基可以被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自氟、氰基、三氟 甲基、（C3-C7)-环烷基、二氟甲氧基和三氟甲氧基， 并且其中 M是键或（C1-C4)-烷烃二基， R6 是-(C=O)r_0R7、- (C=O)r-NR7R8、-C(=S) -NR7R8、-NR7- (C=O) -R1?、-NR7- (C=O) -OR1?、-NR7-(C=0)-NR8R9、-NR7-S02-NR8R9、-NR7-S02-R1C1、-S(O)s-R' -S02-NR7R8、4 至 7 元杂环基、苯基 或5元杂芳基或6元杂芳基， 其中 r为数字0或1, S为数字0、1或2， R7、R8和R9分别独立地为氢、（C1-C6)-烷基、（C3-C8)-环烷基、4至7元杂环基、苯基或 5元杂芳基或6元杂芳基， 或 R7和R8与它们分别所连接的一个或多个原子一起形成4至7元杂环， 其中所述4至7元杂环本身可被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自氰基、三 氟甲基、（C1-C6)-烧基、轻基、氧代、（C1-C6)-烧氧基、二氟甲氧基、（C1-C6)-烧氧基撰基、氨 基、单-(C1-C6)-烧基氨基和二-(C1-C6)-烧基氨基， 或 R8和R9与它们分别所连接的一个或多个原子一起形成4至7元杂环， 其中所述4至7元杂环本身可被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自氰基、三 氟甲基、（C1-C6)-烧基、轻基、氧代、（C1-C6)-烧氧基、二氟甲氧基、（C1-C6)-烧氧基撰基、氨 基、单-(C1-C6)-烧基氨基和二-(C1-C6)-烧基氨基， Rici为（C1-C6)-烷基或（C3-C7)-环烷基， 或 R7和Rltl与它们分别所连接的一个或多个原子一起形成4至7元杂环， 其中所述4至7元杂环本身可被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自氰基、三 氟甲基、（C1-C6)-烧基、轻基、氧代、（C1-C6)-烧氧基、二氟甲氧基、（C1-C6)-烧氧基撰基、氨 基、单-(C1-C6)-烧基氨基和二-(C1-C6)-烧基氨基， 并且 其中4至7元杂环基、苯基和5元杂芳基或6元杂芳基本身可以被1至3个取代基取 代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、（C1-C6)-烷基、（C3-C7)-环烷 基、轻基、氧代、硫代和（C1-C4)-烧氧基， 并且 其中，除非另有说明，前述（C1-C4)-烷基、（C1-C6)-烷基、（C3-C8)-环烷基和4至7元杂 环基可分别独立地另外被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自氟、二氟甲基、三氟 甲基、（C1-C6)-烧基、（C3-C7)-环烧基、轻基、二氟甲氧基、二氟甲氧基、（C1-C4)-烧氧基、轻 基羰基、（C1-C4)-烷氧基羰基、氨基、苯基、4至7元杂环基和5元杂芳基或6元杂芳基， 或 R4a和R4b与它们所连接的碳原子一起形成（C2-C4)-烯基、氧代基团、3至6元碳环或4 至7元杂环， 其中所述3至6元碳环和所述4至7元杂环可以被1或2个取代基取代，所述取代基 独立地选自氟和（C1-C4)-烧基， R5a为氢、氟、（C「C4)_烧基或轻基， R5b为氢、氟、（C1-C4)-烷基或三氟甲基， 所述环Q为8至9元杂芳基， R1为卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、（C1-C4)-烷基、羟基、氧代或（C1-C4)-烷氧基，η为数字0、1或2, R2为三氟甲基、（C1-C6)-烷基、（C3-C8)-环烷基、苯基或5或6元杂芳基， 其中（C1-C6)-烷基被选自二氟甲基和三氟甲基的取代基取代， 其中（C1-C6)-烷基可以被1至3个氟取代基取代， 其中（C3-C8)-环烷基可以被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自氟、甲基和甲 氧基， 其中苯基被1至3个氟取代基取代， 其中苯基可以被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自甲基和甲氧基， 和 其中5元杂芳基和6元杂芳基可以被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自氟 和甲基， 及其氧化物、盐类、溶剂合物、氧化物的盐类和氧化物或盐类的溶剂合物。
2.根据权利要求1所述的式（I)的化合物,其中A为氮或CR3， 其中 R3为氢、氘、氟、氯、碘、二氟甲基、三氟甲基、（C1-C4)-烷基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、环 丙基、环丁基、批卩坐基或批陡基， 其中，（C1-C4)-烷基、乙烯基、烯丙基、乙炔基和吡啶基可以被1或2个取代基取代，所 述取代基独立地选自甲基、环丙基和环丁基， L是 #-CR4AR4B- (CR5aR5b)基团， 其中 S1为与羰基的连接位点， #2为与嘧啶环或三嗪环的连接位点，m为数字0、1或2， R4a为氢、氟、甲基、乙基、羟基或氨基， R4b为氢、氟、二氟甲基、三氟甲基、（C1-C4)-烷基、氰基、环丙基、环丁基、环戊基或 式-M-R6的基团， 其中（C1-C4)-烷基可以被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自氟、氰基、三氟 甲基、环丙基、环丁基、环戊基、二氟甲氧基和三氟甲氧基， 并且其中 M是键、亚甲基、乙烷-1，2-二基或丙烷-1，3-二基， R6 是-(C=O)r_0R7、- (C=O)r-NR7R8、-C(=S) -NR7R8、-NR7- (C=O) -R1CI、噁二唑酮基、噁二唑 硫酮基、苯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪 基， 其中 r为数字0或1, R7和R8分别独立地为氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环丁基、氮 杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡唑基或吡 啶基， 其中甲基、乙基和异丙基可另外被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自氟、 二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基、环戊基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧 基、轻基撰基、甲氧基撰基、乙氧基撰基和氣基， Rici是甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基， 和 其中噁二唑酮基、噁二唑硫酮基、苯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、噁二唑基、噻 二唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基本身可被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自氟、 氣、氛基、二氣甲基、二氣甲基、甲基、乙基、异丙基、2, 2, 2_二氣乙基、1，1，2, 2, 2_五氣乙 基、环丙基、环丁基、环丙基甲基、环丁基甲基、羟基、甲氧基和乙氧基， 或 R4a和R4b与它们连接至的碳原子一起形成环丙基环、环丁基环、环戊基环、氮杂环丁基 环、四氢呋喃基环、吡咯烷基环或四氢吡喃基环， 其中所述环丙基环、环丁基环、环戊基环、氮杂环丁基环、四氢呋喃基环、吡咯烷基环和 四氢吡喃基环可以被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自氟和甲基， R5a为氢、氟、甲基、乙基或羟基， R5b为氢、氟、甲基、乙基或三氟甲基， 环Q是下式的基团
其中 *为与-CH2-R2的连接位点， **为与嘧啶环或三嗪环的连接位点， 环Q1与其所连接的原子一起形成5至7元饱和或部分不饱和的碳环或5至7元饱和 或部分不饱和的杂环， Rla是氢或甲基， R1是氟、氯、甲基、羟基或氧代， N为数字0、1或2， A1、A2、A3和A4分别独立地是N、CH或CR1， 条件是A1、A2、A3和A4基团中不超过两个是N， R2是二氣甲基、2, 2, 2_二氣乙基、3, 3, 3_二氣丙-1-基、2, 2, 3, 3, 3_五氣丙-1-基、环 丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、批陡基、啼陡基、批嚷基或啦嚷基， 其中苯基被1至3个氟取代基取代， 和 其中环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基可以被1或2个 氟取代基取代， 及其盐类、溶剂合物和盐类的溶剂合物。
3.根据权利要求1或2所述的式（I)的化合物，其中A是氮或CR3， 其中R3为氢、氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、环丙基或环丁基， L为 #-CR4AR4B-(CR5aR5b)基团， 其中 S1为与羰基的连接位点， #2为与嘧啶环或三嗪环的连接位点，m为数字0， R4a为氢、氟、甲基、乙基、羟基或氨基， R4b为氢、氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基或式-M-R6的基 团， 其中甲基和乙基可以被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自氟、氰基、三氟甲 基、环丙基、环丁基、二氟甲氧基和三氟甲氧基， 其中，当R4a是羟基时，R4b是氢、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊 基或式-M-R6的基团， 并且其中M是键， R6是-(C=O),_NR7R8、苯基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基或嘧啶基， 其中 r为数字1， R7和R8分别独立地为氢或环丙基， 和 其中苯基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基和嘧啶基本身可被1或2个取代基取 代，所述取代基独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基、异丙基、2, 2, 2-三氟乙基、 1，1，2, 2, 2-五氟乙基、环丙基、环丁基、环丙基甲基和环丁基甲基， 或 R4a和R4b与它们连接至的碳原子一起形成环丙基环、环丁基环、环戊基环、氮杂环丁基 环、四氢呋喃基环、吡咯烷基环或四氢吡喃基环， 其中所述环丙基环、环丁基环、环戊基环、氮杂环丁基环、四氢呋喃基环、吡咯烷基环和 四氢吡喃基环可以被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自氟和甲基， 环Q是下式的基团
其中 *为与-CH2-R2的连接位点， **为与嘧啶环或三嗪环的连接位点， A1是N或CH， Rla是氢或甲基， 当A1是CH时，Rlb是氧、氣或氣， 当A1是N时，Rlb是氢， R1。是氢或氟， Rld是氢或氯， R2是3, 3, 3_二氣丙-1-基、2, 2, 3, 3_四氣丙-1-基、2, 2, 3, 3, 3_五氣丙-1-基、苯基 或吡啶基， 其中苯基被1至3个氟取代基取代， 和 其中吡啶基可以被1个氟取代基取代， 及其盐类、溶剂合物和盐类的溶剂合物。
4.根据权利要求1、2或3所述的式⑴的化合物，其中A是氮或CR3， 其中R3为氢， L为 基团， 其中 S1为与羰基的连接位点， #2为与嘧啶环或三嗪环的连接位点，m为数字0， R4a为氢、氟、甲基或轻基， R4b为氢、氟、三氟甲基、2, 2, 2-三氟乙基或甲基， 当R4a是轻基时，R4b是氢、二氟甲基、2, 2, 2-二氟乙基或甲基， 环Q是下式的基团
其中 *为与-CH2-R2的连接位点， **为与嘧啶环或三嗪环的连接位点， A1是N或CH， Rla是氢或甲基， 当A1是CH时，Rlb是氧、氣或氣， 当A1是N时，Rlb是氢， R1。是氢或氟， Rld是氢或氯， R2是3, 3, 3-三氟丙-1-基、2, 2, 3, 3, 3-五氟丙-1-基、苯基或吡啶基， 其中苯基被1至3个氟取代基取代， 和 其中吡啶基可以被1个氟取代基取代， 及其盐类、溶剂合物和盐类的溶剂合物。
5.根据权利要求1、2、3或4所述的式（I)的化合物，其中A是氮或CR3， 其中R3是氢， L为 #-CR4AR4B-(CR5aR5b)基团， 其中 S1为与羰基的连接位点， #2为与嘧啶环或三嗪环的连接位点，m为数字0， R4a为甲基， R4b为甲基， 环Q是下式的基团
其中 *为与-CH2-R2的连接位点， **为与嘧啶环或三嗪环的连接位点， A1是N或CH， Rla是氢或甲基， 当A1是CH时，Rlb是氧、氣或氣， 当A1是N时，Rlb是氢， R1。是氢或氟， Rld是氯， R2是2, 2, 3, 3, 3-五氟丙-1-基、苯基或吡啶基， 其中苯基被1或2个氟取代基取代， 和 其中吡啶基可以被1个氟取代基取代， 及其盐类、溶剂合物和盐类的溶剂合物。
6.根据权利要求1、2、3、4或5所述的式（I)的化合物，其中A是氮， L为 基团， 其中 ft1为与羰基的连接位点， #2为与三嗪环的连接位点，m为数字0， R4a为甲基， R4b为甲基， 环Q是下式的基团
其中 *为与-CH2-R2的连接位点， **为与三嗪环的连接位点， A1是N或CH， Rla是氢或甲基， 当A1是CH时，Rlb是氧、氣或氣， 当A1是N时，Rlb是氢， R1。是氢或氟， Rld是氢或氯， R2是苯基， 其中苯基被1或2个氟取代基取代， 及其盐类、溶剂合物和盐类的溶剂合物。
7.化合物
I t
及其盐类，溶剂合物和盐类的溶剂合物。
8.制备如权利要求1-7中所定义的式（I)的化合物的方法，其特征在于 [A]使式（II)的化合物反应
其中，n、L、Q、R1和R2各自如权利要求1-7中所定义， 然后使用亚硝酸异戊酯和卤素等价物将其转化为式（I-A)的化合物
其中，n、L、Q、R1和R2各自如权利要求1-7中所定义，和 X1为溴或碘， 或 [B] 将式（I-A)的化合物在惰性溶剂中和在合适的过渡金属催化剂的存在下反应得到 式（I-B)的化合物
其中，n、L、Q、R1和R2各自如权利要求1-7中所定义， 或 [C] 将式（I-A)的化合物在惰性溶剂中和在合适的过渡金属催化剂的存在下与式 (III-A)、（III-B)或（III-C)的化合物反应 具甲
R3a为^素、二氟甲基、二氟甲基、（C1-C4)-烧基、（C2-C4)-烯基、（C2-C4)-炔基、环丙基、 环丁基、苯基或5元杂芳基或6元杂芳基， 其中，（C1-C4)-烷基、（C2-C4)-烯基、（C2-C4)-炔基、苯基和5元杂芳基或6元杂芳基可 以被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、（C1-C4)-烷基、 二氟甲氧基、三氟甲氧基、（C1-C4)-烷氧基、（C1-C4)-烷氧基羰基、环丙基和环丁基， T1为氢或（C1-C4)-烷基，或两个R11基团一起形成-C(CH3)2-C(CH3) 2-桥， 和 X3为溴或碘， 以获得式α-c)的化合物，
其中，n、L、Q、R1和R3a各自如上所定义， 或 [D]在惰性溶剂中和在适合的碱的存在下与水合肼反应得到式（IV)的化合物
其中，n、L、Q、R1和R2各自如权利要求1-7中所定义， 然后将其在惰性溶剂中与式（V)的化合物反应
其中L如权利要求1-7中所定义，并且T4 为（C1-C4)-烷基， 以得到式（VI)的化合物
其中，n、UQ、!?1、R2和T4各自如上所定义， 然后使用磷酰氯将其转化为式（VII)的化合物
其中，n、UQ、!?1、R2和T4各自如上所定义， 和将其直接与氨反应得到式（VIII)的化合物
其中，n、UQ、!?1、R2和T4各自如上所定义， 最后，任选地在合适的碱的存在下，在惰性溶剂中进行环化得到式（I-D)的化合物
其中，n、L、Q、R1和R2各自如权利要求1-7中所定义， 或 [E]将式（X)的化合物
其中，n、R1和R2各自如权利要求1-7中所定义，并且 环Q2是下式的基团
其中 *是与-CH2-R2的连接位点， **是与氢原子的连接位点， 环Q1与其所连接的原子一起形成5至7元饱和或部分不饱和碳环或5至7元饱和或 部分不饱和杂环， R1是氟、氯、甲基、羟基或氧代，η为数字0、1或2, A1、A2、A3和A4分别独立地是N、CH或CR1, 条件是AWa3和A4中不超过两个为N， 在惰性溶剂中，任选在合适的碱的存在下，与式（XI)的化合物进行反应
其中，L如权利要求1-7中所定义， X2为氯或溴，和 PG1为合适的氨基保护基团，特别是对甲氧基苄基， 以得到式（XII)的化合物
其中，n、L、Q2、R1、R2和PG1各自如上所定义， 保护基团PG1随后从其上被解离，以得到式（I-E)的化合物
其中，n、UQ2J1和R2各自如上所定义， 以及，任选将得到的式（I-A)、（I-B)、（I-C)、（I-D)和（I-E)的化合物任选地用合适的 (i)溶剂和/或（ii)酸或碱转化为其溶剂合物、盐类和/或盐类的溶剂合物。
9. 如权利要求1-7中任一项所定义的式（I)的化合物用于治疗和/或预防疾病。
10. 如权利要求1-7中任一项所定义的式（I)的化合物用于制备治疗和/或预防心力 衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高压、局部缺血、血管疾病、肾功能衰竭、血栓栓塞性疾病、纤 维化疾病和动脉硬化的药物的用途。
11. 一种药物，其包含如权利要求1至7中任一项所定义的式（I)的化合物以及惰性 的、非毒性的、药学上合适的赋形剂。
12. -种药物，其包含如权利要求1至7中任一项所定义的式（I)的化合物以及选自以 下的另外的活性组分：有机硝酸酯、NO供体、cGMP-PDE抑制剂、抗血栓试剂、降血压试剂及 脂类代谢调节试剂。
13. 根据权利要求11或12的药物用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动 脉高压、局部缺血、血管疾病、肾功能衰竭、血栓栓塞性疾病、纤维化疾病和动脉硬化。
14. 一种通过使用有效剂量的至少一种如权利要求1至7中任一项所定义的式（I)的 化合物或如权利要求11至13中任一项所定义的药物治疗和/或预防人和动物中的心力衰 竭、心绞痛、高血压、肺动脉高压、局部缺血、血管疾病、肾功能衰竭、血栓栓塞性疾病、纤维 化疾病和动脉硬化的方法。
【文档编号】A61P9/12GK104321324SQ201380013625
【公开日】2015年1月28日 申请日期:2013年1月8日 优先权日:2012年1月11日
【发明者】M.福尔曼, J-P.施塔施, G.雷德利希, N.格里本诺, D.朗, F.文德尔, H.保尔森, W.许布施, A.瓦卡洛保洛斯, A.特斯蒂根 申请人:拜耳知识产权有限责任公司, 拜耳制药股份公司