包含胶囊化葡萄糖酸-s-内酯的动物饲料组合物的制作方法

包含胶囊化葡萄糖酸-s-内酯的动物饲料组合物的制作方法
【专利摘要】本发明的一个方面涉及包含0.05-8.Owt.%的胶囊化GDL的动物饲料组合物。本发明人已经发现通过分别在用于新生犊牛或猪崽的动物饲料如犊牛代乳品或母猪代乳品中添加胶囊化葡萄糖酸-S-内酯（GDL)，可以显著降低在新生犊牛或猪崽中腹泻的发病率。本发明还涉及使用上述动物饲料组合物治疗或预防性治疗犊牛或猪崽腹泻。
【专利说明】包含胶囊化葡萄糖酸-S -内酯的动物饲料组合物

【技术领域】
[0001] 本发明涉及包含胶囊化葡萄糖酸-S -内酯（⑶L)的动物饲料组合物。由于包含 其中的胶囊化⑶L显著降低新生犊牛和猪崽腹泻的发病率，从而可将动物饲料组合物适当 地用于喂养年轻犊牛和猪崽。

【背景技术】
[0002] 新生犊牛腹泻（NCD)，也被称为犊牛白痢（calf scour)，是影响新生犊牛的常见疾 病。最关键的时期是犊牛出生后大约前10天。当犊牛封闭圈养时，将发生巨大的损失，其 中NCD病原体传播的机会通过它们在环境中的增长而增强。此外，与犊牛类似的，新出生的 猪崽也经常发生腹泻。
[0003] 腹泻和看到的该疾病的其他临床症状是由一些可能的感染原因和诱发因素的任 何一种的相互作用引起的，如缺乏初乳，未能吸收初乳抗体，营养不良和环境影响。腹泻 (如NCD)是一种代价高昂的疾病，估计的损失超过每年$2. 5亿并且死亡损失高达美国犊牛 产量的25%。
[0004] 新生犊牛腹泻由腹泻（白痢）、逐渐脱水和死亡表征。患有白痢的初生或新出生犊 牛将具有多水分的黄色、灰色或绿色的含有不同量的可能带血的粘液的腹泻物。具有腹泻 粪便的后部和尾部的污染是常见的。如果允许疾病发展不进行治疗，脱水和电解质（如钠、 钾、氯、和碳酸氢盐的身体盐离子）损失将杀死犊牛。
[0005] 正常的固体粪便块是通过由大肠内壁细胞从肠道液体成分中吸收水分形成的。当 肠道吸收液体的能力受损时发生腹泻。对肠道的这种吸收功能的干扰可以两种方式发生。 通过某些感染性病原体的细胞破坏可以导致肠道内壁细胞受损，从而导致肠道的消化和吸 收能力丧失以及炎症。其他感染性病原体产生引起肠道内壁的细胞产生液体而不是吸收其 的毒素。在两种状况下，发生腹泻、脱水和电解质损失，并且对新出生的动物具有特别严重 的影响。
[0006] 存在NCD的许多感染性原因，其可以单独地或组合地存在。大肠杆菌（E. coli)是 NCD的一种非常常见和严重的细菌原因。由大肠杆菌引起的NCD被称为大肠杆菌病。发生 一些形式的大肠杆菌病，伴有在产生的症状上的一些变化。不存在显著的临床症状，其区别 与由于来自通过其他感染性病原体引起的那些的大肠杆菌感染导致的白痢。一些类型的大 肠杆菌产生毒素，其导致肠道产生液体而不是吸收它。由大肠杆菌传染导致的死亡损失可 以较高，尤其在一周龄以下的犊牛中。犊牛从初乳或牛的初乳中获得针对大肠杆菌感染的 抗性。
[0007] 沙门菌感染是NCD的另一个原因，其尤其发生在圈养动物如乳牛中。沙门菌在一 个月年龄以下的犊牛中最严重。这些有机体是人类副伤寒感染的原因，并且构成与受沙门 菌影响的犊牛相关的人的潜在健康危害。
[0008] 轮状病毒和冠状病毒感染是NCD的另一个原因。1-7日龄的犊牛似乎最经常受这 种疾病病原体的影响。该疾病将突然出现并且在犊牛群中迅速传播。该病毒引起肠道内壁 广泛损坏，造成犊牛液体迅速流失和脱水。其他如大肠杆菌的有机体可以同时感染犊牛。
[0009] 虽然通常不太常见的，还是存在许多其它NCD的感染原因，包括原生动物如隐孢 子虫和球虫、和其他类型的细菌、病毒和病毒样病原体。非感染性原因也可以是重要的，这 些包括不当的饮食或喂养方法、或不良质量的代乳品。
[0010] 将要理解的是非常期望降低在犊牛和猪崽中腹泻的发病率，具体地降低NCD的发 病率和/或降低与NCD相关的死亡率。已经做出尝试通过为新生犊牛或猪崽提供包含抗微 生物剂或包含犊牛特异性微有机体的饲料来实现这个目的。
[0011] EP-A 1354520描述了一种用于动物喂养的微胶囊化产品，其包括由脂肪、明胶、聚 合物、蜡、缓冲物质构成的脂质结构覆盖的正丁酸粉末及其盐的核芯。据说丁酸抑制大肠杆 菌的生长。
[0012] W0 2011/120929描述了包含以下犊牛特异性微生物的犊牛动物饲料：菌属为乳 酸球菌、乳酸杆菌、明串珠菌、肠球菌、链球菌、丙酸杆菌、双歧杆菌、真杆菌、球菌、韦荣菌、 拟杆菌和/或大肠杆菌，以及可选地脂质、蛋白质、维生素和/或矿物质材料。
[0013] 在US 6, 718, 910中描述了⑶L在动物饲料中的应用。该US专利描述了用于饲 养动物的方法，包括给予所述动物含至少一种选自以下组成的组中的化合物的饲料或饮用 水：己糖衍生的酸、它的无毒盐和它的分子内酯的化合物，其中，将所述至少一种化合物以 20-1，300mg/kg/天的量给予动物，并且其中，所述至少一种化合物促进具有产生短链脂肪 酸能力的肠细菌的生长。


【发明内容】

[0014] 本发明人已经公开了通过在用于新生犊牛或猪崽的动物饲料如犊牛代乳品或母 猪代乳品中加入胶囊化葡萄糖酸s内酯（⑶L)可以显著地降低在新生犊牛和猪崽中腹泻 (具体地NCD)的发病率。因此，本发明的一方面涉及包含0. 05-8. Owt. %的胶囊化⑶L的 动物饲料组合物。
[0015] ⑶L(IUPAC 名称：（3R，4S，5S，6R)-3, 4, 5-三羟基-6-(羟甲基）四氢-2H-吡喃-2 酮）是通常使用的用作螯合剂、酸化剂、或固化、酸洗、或膨松剂的添加剂。它是D-葡萄糖 酸的内酯（环酯）。纯GDL是白色无嗅的晶体粉末。在添加水时，GDL被部分水解成葡萄糖 酸，作为化学平衡建立内酯形式和酸形式之间的平衡。通过加热和高pH增加⑶L的水解速 率。
[0016] 已知在生产香肠中使用胶囊化⑶L。Rugala, HW (Encapsulation controls GDL release - production efficiency improved, Food Product Development (1978)，12(10),28-31)报告胶囊化⑶L已经发展至在制备发酵的香肠产品中 提供受控的精确释放和受控的pH调节。胶囊化⑶L(Durkote⑶L 13S-50)包含用氢化植 物脂肪包封的50%⑶L。
[0017] 尽管本发明人不希望受理论的约束，但是相信摄入的胶囊化GDL对新生犊牛和猪 崽腹泻的发病率（具体地NCD)的有利影响与在结肠中葡萄糖酸的延迟释放有关。为了使葡 萄糖酸在结肠中施加有利影响，相信葡萄糖酸在结肠中而不是在小肠或胃中释放很重要。
[0018] 本发明还涉及使用上述动物饲料组合物治疗或预防性治疗犊牛和猪崽腹泻。

【具体实施方式】
[0019] 本发明的第一方面涉及包含0. 05-8. Owt. %的胶囊化⑶L的动物饲料组合物。此 处wt. %是指在动物饲料中包含的含GDL胶囊的总量。
[0020] 本文使用的术语"胶囊化⑶L"指包含嵌入在囊封基体（encapsulation matrix) 中的一个或多个⑶L颗粒的胶囊（囊粒，encapsulate)。例如，胶囊可以包括包含⑶L的核 芯颗粒和包围核芯颗粒的保护壳（保护性覆层，protective coating)。可替代地，胶囊可 以包括在囊封基体中分布的多个含GDL的颗粒。
[0021] 根据本发明的动物饲料组合物优选地是粉末、膏或液体。胶囊化GDL优选地均匀 分布在混合一种或多种饲料组分的组合物中。
[0022] 根据一个优选的实施方式，动物饲料组合物包含0.08_6wt. %，更优选地 0. 1-4. Owt. %，甚至更优选地0. 2-3. 0. wt. %，以及最优选地0. 2-2. Owt %的胶囊化⑶L。
[0023] 为了在通过胃肠道期间延迟释放⑶L，优选的是采用其中⑶L被包封在防水性 (water-resistant)囊封基体中的胶囊。
[0024] 可以通过使胶囊悬浮在含水乳清蛋白溶液中和通过监测作为时间的函数的水的 pH(同时连续搅拌该悬浮液）证实在通过胃肠道期间GDL胶囊延迟释放GDL的能力。如下 进行该释放测试：
[0025] 制备10% (w/v)干酪乳清粉末在自来水中的储备溶液并且用1M的NaOH调节pH 值至7. 2 ;
[0026] 制备200ml的储备溶液样品并且在37 C下保持这些样品；
[0027] 以相当于0. 8% (w/v)⑶L的量添加⑶L胶囊至样品；
[0028] 以规律的间隔测量样品的pH。
[0029] 当非胶囊化⑶L经受上述的释放测试时，溶液的pH在约90分钟内下降至低于 5. 0。与此相反，根据本发明的GDL胶囊通常在不小于4小时后，甚至更优选地不小于5小 时后以及最优选地不小于6小时后产生这样的pH下降。
[0030] 通过将⑶L包封在亲脂性基体中可以赋予⑶L胶囊耐水性。优选地，所述亲脂性 基体包含50-100wt. %，更优选地70-100wt. %以及最优选地90-100wt. %的一种或多种选 自以下的亲脂性组分：甘油三酯、甘油二酯、甘油单酯、甘油单酯的酯、脂肪酸的金属盐、甘 油二酯的酯、磷脂、糖和蜡的脂肪酸酯。根据一个特别优选的实施方式，一种或多种亲脂性 组分选自甘油三酯（例如，月桂酸脂肪的硬脂精部分）、甘油二酯、脂肪酸的金属盐例如硬 脂酸钙、和蜡。
[0031] 根据本发明另一个优选的实施方式，亲脂性基体包含至少40wt. %，更优选地至少 60wt. %以及最优选地至少70wt. %的甘油三酯。
[0032] 通过采用具有高于体温的熔点的亲脂性基体可以有效地延迟⑶L释放。因此，该 亲脂性基体优选地具有至少40°C的熔点。甚至更优选地，该亲脂性基体具有至少50°C，最 优选地至少55°C的熔点。
[0033] 囊封基体通常代表10-90wt. %的胶囊化⑶L。更优选地，囊封基体代表 20-80wt. %，甚至更优选地30-70wt. %以及最优选地40-60wt. %的胶囊化⑶L。⑶L通常 代表20-90wt. %，更优选地30-80wt. %以及最优选地40-70wt. %的胶囊化⑶L。总共，囊 封基体和⑶L通常代表60-100wt. %，更优选地70-100wt. %以及最优选地80-100wt. %的 胶囊化⑶L。
[0034] 例如，可以通过施加包括由不消化组分（例如，蜡、蔗糖脂肪酸聚酯、非消化性碳 水化合物（如乙基纤维素、纤维素、纤维素衍生物、低聚果糖、半乳寡糖））制成的壳体层的 多重壳体层改性胶囊化GDL的释放特征以进一步延迟GDL的释放。通过采用包含显著量的 一种或多种不消化组分的囊封基体也可以实现延迟释放。
[0035] 为了增强胶囊化⑶L的水分散性（防止形成团块），其可以被包含至少10wt. %的 中链甘油三酯（即，包含具有6-12个碳原子的2或3个脂肪酸残基的甘油三酯）和/或用 双亲性物质如蛋白或卵磷脂另外包覆或混合。例如，这可以通过流化床附聚作用实现。可 替换地，可以将所述油或双亲性物质喷涂在胶囊化GDL颗粒上。在使用卵磷脂的情况中，将 卵磷脂溶解或分散在饲料或食品级油中并且将其喷涂在胶囊化GDL上。
[0036] 胶囊化⑶L通常具有在200-2000 μ m，更优选地400-1500 μ m以及最优选地 600-1200μπι范围内的质量加权平均直径。通常，至少80wt. %的胶囊化⑶L具有在 200-2000 μ m范围内，更优选地在300-1800 μ m范围内以及最优选地在400-1600 μ m范围内 的颗粒大小。
[0037] 根据一个特别优选的实施方式，胶囊化GDL具有与水相似的密度，使得当动物饲 料是基于水时或当其被用水冲调时，该胶囊化GDL将不会示出浮起或沉淀的倾向。因此，有 利地，该胶囊化⑶L具有0. 8-1. 4g/ml、更优选地0. 9-1. 3g/ml以及最优选地0. 95-1. 2g/ml 的密度。
[0038] 为了调节胶囊化⑶L的密度以接近水的密度，在胶囊中可以引入加重剂。适合的 加重剂包括矿物质，例如牛奶矿物质或牛奶钙盐（磷酸钙、柠檬酸钙或混合物）和/或碳水 化合物，例如牛奶或乳清的UF渗透物，去乳糖（delactosed)渗透物、或乳糖。其他可适合 使用的加重剂包括二氧化硅、二氧化钛、和粘土类如高岭土。
[0039] 本发明的动物饲料组合物优选地包含0. 05-2. Owt. %的⑶L。甚至更优选地，⑶L 含量是〇. 1-1. 〇wt. %。最优选地，组合物包含0. 15-0. 8wt. %的⑶L。
[0040] 如果将组合物用于喂养新生犊牛，那么本组合物的益处特别明显。因此，优选的是 动物饲料组合物是犊牛代乳品。本发明也可以作为用于喂养猪崽（优选地达到出生后六 周）的母猪代乳品用于相似的目的。对于猪崽，以液体或粉末形式可适合地使用本发明的 组合物。
[0041] 本发明的动物饲料组合物通常按干物质的重量计包含以下各项：
[0042] 5-30 % 的脂肪；
[0043] 10-30 % 的蛋白质；
[0044] 20-65 %的碳水化合物；
[0045] 2-15 %的矿物质。
[0046] 对于新生犊牛，组合物的含脂量优选地位于按干物质的重量计10-30%，更优选地 10-28%，最优选地10-25 %的范围内。对于猪崽，动物饲料组合物的含脂量优选地是按干 物质的重量计6-28 %，更优选地8-28 %，最优选地8-26 %。蛋白含量优选地位于按干物质 的重量计12-28%，最优选地15-28%的范围内。作为蛋白来源，使用优选地是由乳清蛋白 浓缩物和/或小麦面筋蛋白水解物制成。饲料组合物的碳水化合物含量优选地位于按干物 质的重量计30-65%，最优选地35-65%的范围内。优选地，在动物饲料组合物中包含的至 少30wt. %，更优选地至少40wt. %以及最优选地至少50wt. %的蛋白是乳蛋白，优选乳清 蛋白。
[0047] 乳糖优选地代表包含在动物饲料组合物中的相当大分数的碳水化合物。优选地， 乳糖代表至少60wt. %，最优选地至少75wt. %的包含在组合物中的碳水化合物。
[0048] 本发明的动物饲料组合物优选地包含按干物质重量计3-15%,最优选地5-12% 的矿物质。通常，组合物包含按干物质重量计〇. 2-2. 0 %，更优选地0. 3-1. 75 %，最优选地 0· 4-1. 5 %的钙。通常，组合物包含按干物质重量计50-200ppm，更优选地65-175ppm，最优 选地75-150ppm的铁。
[0049] 在动物饲料中包含的其他矿物质优选地是：
[0050] Cu :l-25ppm，优选地3_20ppm以及最优选地5_15ppm ;和/或
[0051] Zn :50-250ppm，优选地 75-225ppm 以及最优选地 100-200ppm ;和 / 或
[0052] Mn :5-50ppm，优选地 10_45ppm 以及最优选地 15_40ppm ;和 / 或
[0053] Se :0· l_2ppm，优选地 0· 2-1. 5ppm 以及最优选地 0· 3-1. Oppm ;和 / 或
[0054] I :0· l_5ppm，优选地 0· 2_3ppm 以及最优选地 0· 5_2ppm。
[0055] 动物饲料组合物优选地包含添加的纤维素。有利地，动物饲料每kg包含 10, 000-100, 000IU，更优选地 15, 000-80, 000IU，最优选地 20, 000-60, 000IU 的维生素 A。有利地，动物饲料每kg包含1，000-10, 000IU，更优选地1，500-8, 000IU，最优选地 2, 000-6, 000IU的维生素 D，尤其维生素 D3。
[0056] 有利地包含在动物饲料中的其他维生素包括：
[0057] 维生素 E :20-200ppm，优选地 40_150ppm 以及最优选地 60-100ppm ;
[0058] 维生素 C :25-250ppm，优选地 50-200ppm 以及最优选地 75-175ppm。
[0059] 根据本发明一个特别优选的实施方式，本发明动物饲料组合物是粉末，尤其地可 以与水重构以生产犊牛代乳品或母猪代乳品的粉末。该粉末通常具有〇. 4-1. Og/ml的堆密 度（松密度、容积密度，bulk density)。甚至更优选地，该粉末具有0.4-0. 8g/ml的堆密 度。通过现有技术已知的包封技术可以适合地生产在本发明的动物饲料组合物中采用的胶 囊化GDL。这种包封技术的实例包括喷涂冷凝/喷涂冷却、流化床包封、挤出等。
[0060] 本发明的另一方面涉及在治疗或预防性治疗犊牛和猪崽腹泻之前使用本文描述 的动物饲料组合物。通常，所述治疗包括至少每天一次喂养犊牛所述饲料组合物。优选地， 所述喂养发生在出生后前3,优选地前9周期间的至少7天时期期间。对于猪崽，在出生后 的前6周希望至少每天使用。
[0061] 本发明的另一个方面涉及喂养动物，优选地新生犊牛或猪崽的方法，其包括喂养 动物如本文描述的优选地含水的动物饲料组合物。
[0062] 通过以下非限制性实施例来进一步说明本发明。
[0063] 实施例
[0064] 实施例1
[0065] 通过喷涂冷却制备包含 40wt. % 的 GDL (Lysactone?) PL, Roquette)和 60wt. % 的 脂肪（Revel? Α,ΙΟΙ Group,Loders Croklaan)的 GDL 胶囊。
[0066] 使用的脂肪是分级的、非氢化的具有如表1中描述的固体脂肪含量的月桂酸来源 的甘油三酯脂肪：
[0067] 表 1
[0068]

【权利要求】
1. 一种包含0. 05-8. Owt. %的胶囊化葡萄糖酸-δ -内酯（⑶L)的动物饲料组合物。
2. 根据权利要求1所述的动物饲料组合物，其中，所述GDL被包封在防水性囊封基体 中。
3. 根据权利要求2所述的动物饲料组合物，其中，所述GDL被包封在亲脂性基体中。
4. 根据权利要求3所述的动物饲料组合物，其中，所述亲脂性基体包含50-lOOwt. %的 一种或多种选自以下的亲脂性组分：甘油三酯、甘油二酯、甘油单酯、甘油单酯的酯、甘油二 酯的酯、磷脂、糖和蜡的脂肪酸酯。
5. 根据权利要求3或4所述的动物饲料组合物，其中，所述亲脂性基体具有至少40°C 的熔点。
6. 根据前述权利要求中任一项所述的动物饲料组合物，其中，所述胶囊化GDL包含 10-90wt. %的囊封基体。
7. 根据前述权利要求中任一项所述的动物饲料组合物，其中，GDL代表20-90wt. %的 所述胶囊化GDL。
8. 根据前述权利要求中任一项所述的动物饲料组合物，其中，至少80wt. %的所述胶 囊化⑶L具有在200-2000 μ m范围内的粒径。
9. 根据前述权利要求中任一项所述的动物饲料组合物，其中，所述胶囊化GDL具有 0· 8-1. 4g/ml 的密度。
10. 根据前述权利要求中任一项所述的动物饲料组合物，其中，所述饲料组合物包含 0· 05-2. Owt. % 的⑶L。
11. 根据前述权利要求中任一项所述的动物饲料组合物，其中，所述组合物是犊牛代乳 品或母猪代乳品。
12. 根据前述权利要求中任一项所述的动物饲料组合物，其中，所述组合物按干物质的 重量计包含以下各项： 5-30 %的脂肪； 10-30%的蛋白质； 20-65 %的碳水化合物； 2-15 %的矿物质。
13. 根据前述权利要求中任一项所述的动物饲料组合物，其中，所述组合物是粉末。
14. 根据权利要求13所述的动物饲料组合物，其中，所述动物饲料组合物具有 0.4-L0g/ml的堆密度。
15. 根据前述权利要求中任一项所述的动物饲料组合物，用于治疗或预防性治疗犊牛 或猪崽腹泻。
【文档编号】A61K31/366GK104219959SQ201380017186
【公开日】2014年12月17日 申请日期:2013年3月8日 优先权日:2012年3月9日
【发明者】约翰内斯·安东尼厄斯·玛丽亚·马, 斯 , 马蒂纳斯·约翰内斯·安东尼厄, 斯·哈嫩贝格 申请人:菲仕兰产品有限公司