用于治疗iii型戈谢病的组合物和方法

用于治疗iii型戈谢病的组合物和方法
【专利摘要】本发明描述了用于治疗戈谢病的方法和组合物。
【专利说明】用于治疗M I型戈谢病的组合物和方法
[0001] 相关申请案的交叉引用
[0002] 本申请要求2012年3月2日提交的美国申请系列号61/606,089的优先权。先前 申请的公开内容被认为是本申请的公开内容的部分（并且通过引用并入本文）。
[0003] 背景
[0004] III型戈谢病（Gaucher disease)为以溶酶体酶、葡糖脑苷脂酶（GCB)缺乏为特 征的常染色体隐性溶酶体贮积病。GCB使在白细胞和红细胞的膜中的鞘糖脂降解之后形成 的糖脂葡糖脑苷脂水解。该酶的缺乏导致葡糖脑苷脂在位于III型戈谢病患者的肝、脾和 骨髓中的巨噬细胞的溶酶体中大量积聚。这些分子的积聚引起多种临床表现，包括脾肿大、 肝肿大、骨骼病症、血小板减少和贫血。（Beutler等，Gaucher disease;在The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease(McGraw-Hill, Inc, New York,1995)第 2625-2639 页中）。
[0005] 对于患该病的患者的治疗包括施用缓减骨痛的镇痛药、输注血液和血小板和在一 些情形下实施脾切除术。对于经受骨侵蚀的患者有时需要关节置换术。
[0006] 已经将用GCB的酶替代疗法用作对III型戈谢病的治疗。对患有III型戈谢病的 患者的当前治疗包括施用来源于用GCB表达构建体转染的人类胎盘或中国仓鼠卵巢（CHO) 细胞的碳水化合物重塑GCB且所述碳水化合物重塑GCB分别称为阿糖脑苷酶或伊米苷酶 (imiglucerase)〇
[0007] 概述
[0008] 本发明部分地基于在施用给受试者（例如，患有III型戈谢病的受试者）时与伊 米苷酶相比维拉苷酶（velaglucerase)引起较少免疫响应（例如，产生较少抗体，例如，产 生较少中和抗体）的发现。本发明特别涉及用于为患有III型戈谢病的受试者选择治疗、 为维拉苷酶治疗（例如，单独或与另一疗法组合）选择受试者的组合物和方法、用于减少在 经受对III型戈谢病的治疗的受试者中的注射部位反应的方法及治疗III型戈谢病的方 法。本发明也特别涉及在对III型戈谢病进行治疗的受试者中测定抗体产生，例如中和抗 体产生的方法。本公开内容至少部分地基于以下前提：葡糖脑苷脂酶替代疗法（例如，维拉 苷酶、伊米苷酶或uplyso)能够穿过血脑屏障，从而可用于治疗或预防或阻止神经学参数 或神经学症状（例如与III型戈谢病相关的神经学参数或神经学症状）的进展。
[0009] 在一些方面，本发明的特点在于一种治疗患有III型戈谢病的受试者的方法，所 述方法包括以下步骤：
[0010] 通过静脉内输注经小于2小时，例如90分钟、80分钟、70分钟、60分钟、50分钟 或45分钟的时间对所述受试者施用葡糖脑苷脂酶替代疗法（例如，维拉苷酶、伊米苷酶或 uplyso)，由此治疗所述受试者。
[0011] 在一些实施方案中，所述葡糖脑苷脂酶替代疗法（例如，维拉苷酶、伊米苷酶、 uplyso)施用不止一次且各额外剂量的葡糖脑苷脂酶替代疗法（例如，维拉苷酶、伊米苷酶 或uplyso)通过经小于2小时，例如90分钟、80分钟、70分钟、60分钟、50分钟或45分钟 的时间静脉内施用给所述受试者来施用。
[0012] 在一些实施方案中，所述葡糖脑苷脂酶替代疗法（例如，维拉苷酶、伊米苷酶、 uplyso)以 15_60U/kg (例如，30U/kg_60U/kg，例如 15U/kg、30U/kg、45U/kg 或 60U/kg)的剂 量、以等于或小于22. 5U/kg的剂量、以在22. 5U/kg和37. 5U/kg之间的剂量、以在37. 5U/ kg和52. 5U/kg之间的剂量或以等于或大于52. 5U/kg的剂量施用。在一些实施方案中，葡 糖脑苷脂酶替代疗法（例如，维拉苷酶、伊米苷酶、uplyso)以2. 5U/kg-60U/kg的剂量施 用。在一些实施方案中，所述葡糖脑苷脂酶替代疗法（例如，维拉苷酶、伊米苷酶、uplyso) 每隔一周施用。在其他实施方案中，所述葡糖脑苷脂酶替代疗法（例如，维拉苷酶、伊米苷 酶、uplyso)每周施用。在一些实施方案中，所述维拉苷酶通过静脉内输注例如以2. 5U/kg 的剂量每周施用3次。
[0013] 在一些实施方案中，一种或多种剂量（例如，本文所述的剂量）的输注经60分钟 发生。
[0014] 在一些实施方案中，所述葡糖脑苷脂酶替代疗法为维拉苷酶且所述方法包括以下 步骤：
[0015] 用诸如灭菌注射水的药学上可接受的载体重构冻干的维拉苷酶（例如，用2. 2mL 灭菌注射水重构200单位小瓶或用4. 3mL灭菌注射水重构400单位小瓶），由此形成溶 液，例如，其中在加入所述灭菌注射水之后不振荡所述小瓶；任选地检查所述小瓶中的溶液 (且，例如任选地测定所述溶液是否变色或是否存在微粒物质，且如果所述溶液变色或存在 微粒物质，则任选决定不使用所述溶液）；
[0016] 移出一定量的溶液以提供预选剂量（例如，本文所述的剂量，诸如15U/kg、30U/ kg、45U/kg 或 60U/kg);
[0017] 例如在IOOmL适合于静脉内施用的0. 9%氯化钠溶液中稀释所述量的溶液，由此 形成稀溶液；任选轻轻摇动所述稀溶液，但不振荡所述稀溶液；和
[0018] 通过静脉内输注向所述受试者施用所述稀溶液，例如，其中经1小时或以iu/kg/ min的速率施用所述稀溶液。
[0019] 在一些实施方案中，所述葡糖脑苷脂酶替代疗法以2U/kg/min、l. 5U/kg/min、lU/ kg/min或0. 5U/kg/min的输注速率施用。
[0020] 在一些实施方案中，所述施用包括家庭疗法（例如，在受试者的家、工作场所或其 他非临床（例如，非医院）环境中）。在一些实施方案中，所述施用（例如，经输注）由保健 专业人员（例如，护士或医师助理）进行。例如，如果受试者例如在施用（例如，经输注） 所述葡糖脑苷脂酶替代疗法一次、两次或三次之后，没有经历不良事件（AE)(例如，药物有 关的严重AE或输注有关的AE，例如本文所述的事件），则所述受试者适宜接受家庭疗法以 便进行后续施用。
[0021] 在另一方面，本发明提供一种鉴定适合于（例如，有希望）用葡糖脑苷脂酶替代疗 法（例如，维拉苷酶）治疗的受试者的方法。所述方法包括评估（例如，例如通过本文所述 的诸如ELISA或放射免疫沉淀测定（RIP)的方法测量）例如来自所述受试者的样品中是否 存在葡糖脑苷脂酶替代疗法（例如，当前正对所述受试者施用的疗法）（例如，伊米苷酶或 uplyso)的抗体（例如，中和抗体）（例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗体）且将所述疗法 的抗体的测量值与标准（例如，阴性对照）进行比较。例如，如果所述受试者具有大于阴性 对照（例如，在ELISA中的阴性对照）测量值的抗体测量值，则所述受试者被鉴定为具有所 述葡糖脑苷脂酶替代疗法的抗体。例如，如果所述测量值比所述标准的值大例如5%、10%、 15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85% 或 90%以上，则所述受试者任选被鉴定为适合于用备选的III型戈谢病治疗（例如，用维拉苷 酶治疗）进行治疗。
[0022] 在一些实施方案中，所述样品为血液或血清样品。在一些实施方案中，所述样品已 被改良。例如，抗体测量值通过使样品与分析试剂、例如经标记的试剂（例如，经标记的葡 糖脑苷脂酶）和/或底物或细胞、例如与葡糖脑苷脂酶替代疗法的抗体结合的底物或细胞 接触来获得。在一些实施方案中，所述抗体测量值从已经富含抗体的样品、例如血液或血清 样品的浓缩部分获得。在一些实施方案中，所述评估通过本文所述的方法获得。
[0023] 在一些实施方案中，所述方法包括例如通过本文所述的方法测量所述抗体测量 值。
[0024] 在另一方面，本发明提供一种选择患有III型戈谢病的受试者以便用葡糖脑苷脂 酶替代疗法进行治疗的方法。任选地，所述方法包括根据受试者是否产生其当前接受的III 型戈谢病治疗的抗体（例如，中和抗体）经测试为阳性来选择所述治疗的受试者。所述方 法包括评估（例如，例如通过本文所述的诸如ELISA或放射免疫沉淀测定（RIP)的方法测 量）在例如来自所述受试者的样品中是否存在葡糖脑苷脂酶替代疗法（例如，当前正对受 试者施用的疗法）（例如，伊米苷酶或uplyso)的抗体或获得所述评估且将所述疗法的抗体 的测量值与标准（例如，阴性对照）比较。例如，如果所述受试者具有大于阴性对照（例如， 在ELISA中的阴性对照）测量值的抗体测量值，则所述受试者被鉴定为具有所述葡糖脑苷 脂酶替代疗法的抗体。所述方法任选地包括：例如，如果所述测量值比所述标准（例如，阴 性对照）的值大例如 5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、 65%、70%、75%、80%、85%或90%以上，则为所述受试者选择备选的III型戈谢病治疗 (例如，用维拉苷酶治疗）。
[0025] 在一些实施方案中，所述样品为血液或血清样品。在一些实施方案中，所述样品已 被改良。例如，抗体测量值通过使样品与分析试剂、例如经标记的试剂（例如，经标记的葡 糖脑苷脂酶）和/或底物或细胞、例如与葡糖脑苷脂酶替代疗法的抗体结合的底物或细胞 接触来获得。在一些实施方案中，所述抗体测量值从已经富含抗体的样品、例如血液或血清 样品的浓缩部分获得。在一些实施方案中，所述评估通过本文所述的方法获得。
[0026] 在一些实施方案中，所述方法包括例如通过本文所述的方法测量所述抗体值。
[0027] 在一些实施方案中，受试者关于是否产生其当前接受的III型戈谢病治疗（例如， 伊米苷酶或uplyso)的IgE抗体经测试为阳性。
[0028] 在一些实施方案中，受试者关于是否产生其当前接受的III型戈谢病治疗（例如， 伊米苷酶或uplyso)的IgM抗体经测试为阳性。
[0029] 在一些实施方案中，受试者关于是否产生其当前接受的III型戈谢病治疗（例如， 伊米苷酶或uplyso)的IgG和/或IgA抗体经测试为阳性。
[0030] 在另一方面，本发明提供一种治疗患有III型戈谢病的受试者的方法。所述方法 包括例如通过本文所述的方法、根据受试者是否产生其当前接受的III型戈谢病治疗的 IgG和/或IgA抗体经测试为阳性或根据受试者处于产生III型戈谢病治疗（例如，伊米苷 酶或uplyso)的抗体（例如，中和抗体）的危险中而选择受试者，和对所述受试者施用维拉 苷酶。
[0031] 在一些实施方案中，受试者关于是否产生其当前接受的III型戈谢病治疗（例如， 伊米苷酶或uplyso)的IgE抗体经测试为阳性。
[0032] 在一些实施方案中，受试者关于是否产生其当前接受的III型戈谢病治疗（例如， 伊米苷酶或uplyso)的IgM抗体经测试为阳性。
[0033] 在一些实施方案中，受试者关于是否产生其当前接受的III型戈谢病治疗（例如， 伊米苷酶或uplyso)的IgG和/或IgA抗体经测试为阳性。
[0034] 在一些实施方案中，维拉苷酶以15-60U/kg(例如，30U/kg-60U/kg，例如15U/kg、 30U/kg、45U/kg或60U/kg)的剂量、以等于或小于22. 5U/kg的剂量、以在22. 5U/kg和 37. 5U/kg之间的剂量、以在37. 5U/kg和52. 5U/kg之间的剂量或以等于或大于52. 5U/kg的 剂量施用。在一些实施方案中，维拉苷酶以2. 5-60U/kg的剂量施用。在一些实施方案中， 维拉苷酶每隔一周通过静脉内输注施用。在其他实施方案中，维拉苷酶每周通过静脉内输 注施用。在一些实施方案中，维拉苷酶通过静脉内输注例如以2. 5U/kg的剂量每周施用3 次。
[0035] 在一些实施方案中，所述剂量（例如，本文所述的剂量）的输注经小于2小时、例 如90分钟、80分钟、70分钟、60分钟、50分钟或45分钟发生。在优选的实施方案中，所述 剂量的输注经60分钟发生。
[0036] 在一些实施方案中，所述方法包括以下步骤：
[0037] 用诸如灭菌注射水的药学上可接受的载体诸如药学上可接受的载体重构冻干的 维拉苷酶（例如，用2. 2mL灭菌注射水重构200单位小瓶或用4. 3mL灭菌注射水重构400 单位小瓶），由此形成溶液，例如，其中在加入所述灭菌注射水之后不振荡所述小瓶；任选 地，检查所述小瓶中的溶液（且，例如任选地测定所述溶液是否变色或是否存在微粒物质， 且如果所述溶液变色或存在微粒物质，则任选地决定不使用所述溶液）；
[0038] 移出一定量的溶液以提供预选剂量（例如，本文所述的剂量，诸如15U/kg、30U/ kg、45U/kg 或 60U/kg);
[0039] 例如在IOOmL适合静脉内施用的0. 9%氯化钠溶液中稀释所述量的溶液，由此形 成稀溶液；任选地轻轻摇动所述稀溶液，但不振荡所述稀溶液；和
[0040] 通过静脉内输注对所述受试者施用所述稀溶液。
[0041] 在一些实施方案中，维拉苷酶以 2U/kg/min、l. 5U/kg/min、lU/kg/min 或 0· 5U/kg/ min的速率施用。
[0042] 在一些实施方案中，所述施用包括家庭疗法（例如，在受试者的家、工作场所或其 他非临床（例如，非医院）环境中）。在一些实施方案中，所述施用（例如，经输注）由保健 专业人员（例如，护士或医师助理）进行。例如，如果受试者例如在施用（例如，经输注） 维拉苷酶一次、两次或三次之后，没有经历不良事件（AE)(例如，药物有关的严重AE或输注 有关的AE，例如本文所述的事件），则所述受试者适宜接受家庭疗法以便进行连续施用。
[0043] 在另一方面，本发明提供一种鉴定适合于（例如，有希望）用葡糖脑苷脂酶替代 疗法（例如，维拉苷酶）治疗的受试者的方法。所述方法包括（例如）评估（例如，测量） 所述受试者（例如，在输注葡糖脑苷脂酶替代疗法12小时期间或12小时之内）（例如，在 当前正施用给受试者的疗法中，例如伊米苷酶或uplyso))是否存在输注部位反应（即，输 注有关的不良事件）且将所述部位反应的测量水平与标准（例如，阴性对照）比较。例如， 如果所述受试者在受试者当前接受的III型戈谢病治疗中的部位反应的测量值大于阴性 对照（例如，在受试者体内输注安慰剂之后观察到的部位反应）的测量值，例如，如果在受 试者当前接受的ΠΙ型戈谢病治疗中的部位反应的测量值比所述标准值大例如5%、10%、 15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85% 或 90%以上，则将所述受试者鉴定为适合用备选的III型戈谢病治疗（例如，用维拉苷酶的治 疗）进行治疗。
[0044] 在一些实施方案中，所述方法包括例如通过本文所述的方法测定输注部位值。
[0045] 在另一方面，本发明提供一种选择患有III型戈谢病的受试者以便用葡糖脑苷脂 酶替代疗法进行治疗的方法。任选地，所述方法包括根据受试者需要降低输注部位反应 (例如，与受试者当前接受的ΠΙ型戈谢病治疗（例如，伊米苷酶或uplyso)相关或由其 引起的反应相比降低）来选择所述治疗的受试者。所述方法包括（例如）评估（例如，测 量）所述受试者（例如，在输注葡糖脑苷脂酶替代疗法12小时期间或12小时之内）（例 如，在当前施用给受试者的疗法中，例如伊米苷酶或uplyso))是否存在输注部位反应（即， 输注有关的不良事件）或获得所述评估且将所述部位反应的测量水平与标准（例如，阴性 对照）比较。例如，如果所述受试者在受试者当前接受的III型戈谢病治疗中的部位反应 的测量值大于阴性对照（例如，在受试者体内输注安慰剂之后观察到的部位反应）的测量 值（例如，大 5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、 70%、75%、80%、85%或90%以上），例如，如果在受试者当前接受的111型戈谢病治疗中 的部位反应的测量值比所述标准（例如，阴性对照）值大例如5%、10%、15%、20%、25%、 30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%或90%以上，则选择 所述受试者进行备选的III型戈谢病治疗（例如，用维拉苷酶治疗）。
[0046] 在一些实施方案中，所述方法包括例如通过本文所述的方法测量抗体值。
[0047] 在另一方面，本发明提供一种治疗患有III型戈谢病的受试者的方法。所述方法 包括例如通过本文所述的方法、根据受试者需要降低输注部位反应（例如，与受试者当前 接受的III型戈谢病治疗（例如，伊米苷酶或uplyso)相关或由其引起的反应相比降低） 来选择所述治疗的受试者，和对所述受试者施用维拉苷酶。
[0048] 在一些实施方案中，维拉苷酶以15-60U/kg(例如，30U/kg-60U/kg，例如15U/kg、 30U/kg、45U/kg或60U/kg)的剂量、以等于或小于22. 5U/kg的剂量、以在22. 5U/kg和 37. 5U/kg之间的剂量、以在37. 5U/kg和52. 5U/kg之间的剂量或以等于或大于52. 5U/kg的 剂量施用。在一些实施方案中，维拉苷酶以2. 5-60U/kg的剂量施用。在一些实施方案中， 维拉苷酶每隔一周通过静脉内输注施用。在其他实施方案中，维拉苷酶每周通过静脉内输 注施用。在一些实施方案中，维拉苷酶通过静脉内输注例如以2. 5U/kg的剂量每周施用3 次。
[0049] 在一些实施方案中，所述剂量（例如，本文所述的剂量）的输注经小于2小时、例 如90分钟、80分钟、70分钟、60分钟、50分钟或45分钟发生。
[0050] 在一些实施方案中，所述方法包括以下步骤：
[0051] 用例如灭菌注射水的药学上可接受的载体重构冻干的维拉苷酶（例如，用2. 2mL 灭菌注射水重构200单位小瓶或用4. 3mL灭菌注射水重构400单位小瓶），由此形成溶 液，例如，其中在加入所述灭菌注射水之后不振荡所述小瓶；任选地检查所述小瓶中的溶液 (且，例如任选地测定所述溶液是否变色或是否存在微粒物质，且如果所述溶液变色或存在 微粒物质，则任选地决定不使用所述溶液）；
[0052] 移出一定量的溶液以提供预选剂量（例如，本文所述的剂量，诸如15U/kg、30U/ kg、45U/kg 或 60U/kg);
[0053] 例如在IOOmL适合静脉内施用的0. 9%氯化钠溶液中稀释所述量的溶液，由此形 成稀溶液；任选地轻轻摇动所述稀溶液，但不振荡所述稀溶液；和
[0054] 通过静脉内输注对所述受试者施用所述稀溶液。
[0055] 在一些实施方案中，维拉苷酶以 2. OU/kg/min、I. 5U/kg/min、I. OU/kg/min 或 0. 5U/kg/min的速率施用。
[0056] 在一些实施方案中，所述施用包括家庭疗法（例如，在受试者的家、工作场所或其 他非临床（例如，非医院）环境中）。在一些实施方案中，所述施用（例如，经输注）由保健 专业人员（例如，护士或医师助理）进行。例如，如果受试者例如在施用（例如，经输注） 维拉苷酶一次、两次或三次之后，没有经历不良事件（AE)(例如，药物有关的严重AE或输注 有关的AE，例如本文所述的事件），则所述受试者适宜接受家庭疗法以便进行后续施用。
[0057] 在一些方面，本发明的特点在于一种选择患有III型戈谢病的受试者以便用维拉 苷酶治疗的方法，所述方法包括以下步骤：
[0058] 鉴定已接受葡糖脑苷脂酶替代疗法（例如，伊米苷酶或uplyso)且具有小于标准 的血小板计数的患有III型戈谢病的受试者；和
[0059] 根据受试者具有小于标准的血小板计数来选择受试者以便用维拉苷酶治疗。
[0060] 在一些实施方案中，所述方法包括评估（例如，测量）来自所述受试者的样品的血 小板计数或获得所述血小板计数的估值并将所述血小板计数的测量值与标准（例如，阴性 对照）比较。
[0061 ] 在一些实施方案中，所述样品为血液或血清样品。在一些实施方案中，所述样品已 被改良。在一些实施方案中，所述抗体测量值从已经富含血小板的样品、例如血样的浓缩部 分获得。在一些实施方案中，所述评估通过本文所述的方法获得。
[0062] 在一些实施方案中，所述方法包括例如通过本文所述的方法测量血小板计数。
[0063] 在一些实施方案中，所述方法进一步包括例如以本文所述的剂量和/或给药方案 对所述受试者施用维拉苷酶。
[0064] 在一些实施方案中，维拉苷酶通过静脉内输注经小于2小时、例如90分钟、80分 钟、70分钟、60分钟、50分钟或45分钟的时程施用。在一些实施方案中，所述输注以2U/kg/ min、L 5U/kg/min、lU/kg/min 或 0· 5U/kg/min 的速率发生。
[0065] 在一些实施方案中，所述标准为低于或等于80 X IO3个血小板/立方毫米的血小 板计数。在一些实施方案中，所述标准根据用葡糖脑苷脂酶替代疗法治疗6、9或12个月之 后平均血小板计数的增加百分数。例如，与开始葡糖脑苷脂酶替代疗法（例如，伊米苷酶治 疗，例如以60U/kg的剂量的伊米苷酶，例如每隔一周施用历时9个月）之前的基准平均血 小板计数相比，在治疗9或12个月之后平均血小板计数增加小于80%、75%、70%、65%、 60%或55%的受试者被鉴定为适合用维拉苷酶治疗。作为另一实例，与开始葡糖脑苷脂酶 替代疗法（例如，伊米苷酶治疗，例如以60U/kg的剂量的伊米苷酶，例如每隔一周施用历 时6个月）之前的基准平均血小板计数相比，在治疗6个月之后平均血小板计数增加小于 40 %、35 %、30 %或25 %的受试者被鉴定为适合用维拉苷酶治疗。
[0066] 在一些方面，本发明的特点在于一种治疗患有III型戈谢病的受试者的方法，所 述方法包括以下步骤：
[0067] 选择已经接受葡糖脑苷脂酶替代疗法（例如，伊米苷酶或uplyso)且具有小于标 准的血小板计数的患有III型戈谢病的受试者，例如通过本文所述的方法鉴定出的受试 者；和
[0068] 对所述受试者施用维拉苷酶。
[0069] 在一些实施方案中，维拉苷酶以15-60U/kg(例如，30U/kg-60U/kg，例如，15U/ kg、30U/kg、45U/kg或60U/kg)的剂量、以等于或小于22. 5U/kg的剂量、以在22. 5U/kg和 37. 5U/kg之间的剂量、以在37. 5U/kg和52. 5U/kg之间的剂量或以等于或大于52. 5U/kg的 剂量施用。在一些实施方案中，维拉苷酶以2. 5-60U/kg的剂量施用。在一些实施方案中， 维拉苷酶每隔一周通过静脉内输注施用。在其他实施方案中，维拉苷酶每周通过静脉内输 注施用。在一些实施方案中，维拉苷酶通过静脉内输注例如以2. 5U/kg的剂量每周施用3 次。
[0070] 在一些实施方案中，所述剂量（例如，本文所述的剂量）的输注经小于2小时、例 如90分钟、80分钟、70分钟、60分钟、50分钟或45分钟发生。
[0071] 在一些实施方案中，所述方法包括以下步骤：
[0072] 用诸如灭菌注射水的药学上可接受的载体重构冻干的维拉苷酶（例如，用2. 2mL 灭菌注射水重构200单位小瓶或用4. 3mL灭菌注射水重构400单位小瓶），由此形成溶 液，例如，其中在加入所述灭菌注射水之后不振荡所述小瓶；任选地检查所述小瓶中的溶液 (且，例如任选地测定所述溶液是否变色或是否存在微粒物质，且如果所述溶液变色或存在 微粒物质，则任选地决定不使用所述溶液）；
[0073] 移出一定量的溶液以提供预选剂量（例如，本文所述的剂量，诸如15U/kg、30U/ kg、45U/kg 或 60U/kg);
[0074] 例如在IOOmL适合静脉内施用的0. 9%氯化钠溶液中稀释所述量的溶液，由此形 成稀溶液；任选地轻轻摇动所述稀溶液，但不振荡所述稀溶液；和
[0075] 通过静脉内输注对所述受试者施用所述稀溶液。
[0076] 在一些实施方案中，维拉苷酶以 2U/kg/min、l. 5U/kg/min、lU/kg/min 或 0· 5U/kg/ min的速率施用。
[0077] 在一些实施方案中，所述施用包括家庭疗法（例如，在受试者的家、工作场所或其 他非临床（例如，非医院）环境中）。在一些实施方案中，所述施用（例如，经输注）由保健 专业人员（例如，护士或医师助理）进行。例如，如果受试者例如在施用（例如，经输注） 维拉苷酶一次、两次或三次之后，没有经历不良事件（AE)(例如，药物有关的严重AE或输注 有关的AE，例如本文所述的事件），则所述受试者适宜接受家庭疗法以便进行连续施用。
[0078] 在另一方面，本发明提供一种评估受试者、例如当前正被施用葡糖脑苷脂酶替代 疗法（例如，伊米苷酶、维拉苷酶或uplyso)的受试者的方法。所述方法包括评估（例如， 测量）所述受试者的以下参数中的一项或多项（例如，1、2、3、4、5、6或7项）或获得其估 值；
[0079] 血红蛋白浓度、血小板计数、肝体积（例如，以占总体重的百分数形式）、脾体积 (例如，以占总体重的百分数形式）、输注部位反应、骨骼参数、神经学参数或是否存在葡糖 脑苷脂酶替代疗法的抗体（例如，中和抗体）（例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗体）（例 如，这些参数中一项或多项（例如，1、2、3、4、5、6、7或8项）的平均值）。
[0080] 骨骼参数可以为例如骨矿密度（BMD)(例如，如通过Z-分值的改变（例如，改进） 所测量）。BMD可以例如通过双能量X线吸收测定法（DEXA)评估。可以评估的其他骨骼参 数包括例如T-分值（例如，测定正常骨骼、骨量减少和骨质疏松的WHO分类）、受试者（例 如，儿科受试者）的生长；受试者（例如，儿科受试者）的骨骼年龄；和骨髓负担（BMB)(例 如，在成年受试者中）。
[0081] 神经学参数可以是例如眼运动参数（例如，异常眼运动、异常垂直扫视、异常水平 扫视、缓慢水平扫视和核上性凝高麻痹）。评价眼运动参数的方法可包括但不限于例如一 般眼科评估和扫视眼球运行评估（例如，巩膜搜索线圈技术、视频技术和红外技术）。神 经学参数可以是听力参数（例如，听力丧失）。评估听力参数的方法可包括但不限于一般 听觉评估。神经学参数可以是异常脑干听觉诱发电位、颅神经麻痹、咬粘、进行性肌阵挛 性癫痫、颜抖、EEG异常、痴呆、认知缺损、共济失调、肌协调的丧失和较差的移动性（poor mobility)。评估神经学参数的方法可包括但不限于例如EEG、脑干听觉诱发响应（BAER)、 听觉诱发电位的测量（例如，电极帽）、体感觉诱发电位的测量（例如，正中神经刺激和拉 伸诱发法）、精神状态评估（例如，神经心理学精神状态检查）、脑神经检查、运动技能评估 (例如，机动能力的Bruininks-Oseretsky测试、学校功能评估测试、视觉-动作整合作用 的Beery-Buktenica发展测试、运动和姿势技巧的临床观察（COMPS))、咬粘评估（例如，神 经影像（例如，CT、MRI、弥散加权成像）、EEG、患者病史、体格检查）、手灵巧度和手眼协调 测试，（例如，普渡钉板测试）、标准化IQ测试（例如，韦氏智力量表）、□头表演全量表智 商测试、雷伊听觉言语学习测试、注意力的测量（例如，注意力的D2测试）、连续性能测试、 接龙测试、本顿视觉体质测验、记忆力的测量（例如，修订的韦氏记忆量表、刺激呈现后被 召回（presentation of stimuli to later be recalled)、加利福尼亚言语学习测试、雷 伊听觉言语学习测试、选择性提醒测试、修订的本顿视觉保持测试、记忆作图测试、Rey-O复 杂图形），认知功能的评估（例如，韦氏相似性分测试、威斯康辛卡片分类测验、范畴测试、 斯特鲁测试、神经系统试验电池 （neurological test batteries)(例如，柔性电池、霍耳斯 特德一赖坦神经心理学成套测验（Halstead-Reitan neuropsychological battery)、鲁利 亚-内布拉斯加神经心理学成套测验（Luria-Nebraska Neuropsychological Battery)) 和心理计量测试。所述评估可以在治疗过程中例如约每周、约每两周、约每三周、约每四周、 约每两个月、约每三个月、约每四个月、约每五个月、约每六个月、约每七个月、约每八个月、 约每九个月、约每十个月、约每十一个月或约每十二个月进行一次。所述评估也可以在开始 治疗之前进行（例如，用以确立基准值）。所述评估可以包括将来自受试者的参数的值与 标准（例如，本文所述的标准，例如，阴性对照）比较和任选地测定来自受试者的参数的值 与来自标准的值之间是否存在差异。所述标准可以为例如在针对III型戈谢病用不同疗法 (例如，本文所述的治疗）治疗的患有III型戈谢病的受试者中测量的参数的值，或一群这 样的受试者（例如，在相同时间长度的治疗之后）的平均值，或在开始疗法之前（例如，在 开始葡糖脑苷脂酶替代疗法（例如，伊米苷酶或维拉苷酶）之前）受试者的基准值（或一群 患有III型戈谢病的受试者的平均基准值）。例如，可以评估骨骼参数（例如，骨矿密度） 在例如葡糖脑苷脂酶替代疗法（例如，伊米苷酶、维拉苷酶或uplyso) 1、2、3、4或更多年之 后的长期改变。
[0082] 所述评估可以包括测定是否存在以下一项或多项：
[0083] 在血红蛋白浓度、血小板计数、肝体积、脾体积、神经学参数或骨骼参数中一项或 多项之间的差异，与标准（对于给定参数）之间的差异大于5%、10%、15%、20%、25%、 30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%或 90%。或者或另外， 所述评估可以包括测定是否存在输注部位反应（例如，在输注后12小时期间或12小时内） 和/或是否存在葡糖脑苷脂酶替代疗法（例如，伊米苷酶或uplyso)的抗体（例如，中和抗 体）（例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗体）。
[0084] 在一些实施方案中，所述评估可以为以下一项或多项：血红蛋白浓度、血小板计数 和测定葡糖脑苷脂酶替代疗法（例如，伊米苷酶或uplyso)的抗体（例如，中和抗体）是否 存在。在一些实施方案中，这些参数中一项或多项的评估是对于来自受试者的样品，例如血 液或血清样品进行的。在一些实施方案中，所述样品已被改良。例如，所述值通过使样品与 分析试剂和/或底物或细胞，例如与葡糖脑苷脂酶替代疗法的抗体结合的底物或细胞接触 来获得。在一些实施方案中，所述值从已经富含例如血红蛋白、血小板和/或抗体的样品， 例如血液或血清样品的浓缩部分获得。在一些实施方案中，所述评估通过本文所述的方法 获得。
[0085] 根据所述测定，可以对受试者作出治疗决策。例如，如果接III型戈谢病治疗如葡 糖脑苷脂酶替代疗法（例如，伊米苷酶或uplyso)的受试者的一项或多项参数的值与标准 (例如，接受不同疗法（维拉苷酶）的患有III型戈谢病的受试者）的值不同，则可以作出 决策将当前接受葡糖脑苷脂酶替代治疗（例如，伊米苷酶治疗）的受试者转变为不同的葡 糖脑苷脂酶替代治疗（例如，维拉苷酶治疗）。例如，如果在接受伊米苷酶治疗的受试者中 检测到伊米苷酶的抗体（例如，中和抗体）（例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗体），则可以 将受试者转变为用维拉苷酶治疗。作为另一实例，如果在对接受伊米苷酶治疗的受试者施 用伊米苷酶的12小时期间或12小时内检测到输注部位反应，则可以将受试者转变为用维 拉苷酶治疗。作为另一实例，如果与以相同剂量和相同治疗施用频率用维拉苷酶治疗相同 持续时间的一群患有III型戈谢病的受试者获得的平均血小板计数值相比，在接受伊米苷 酶治疗的受试者中的平均血小板计数较低（例如，低5 %、10 %、％、15 %、20 %、25 %、30 %、 35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%或90%)，则可以将受试者 转变为维拉苷酶治疗。
[0086] 在另一方面，本发明提供一种选择疗法以施用给患有III型戈谢病的受试者的方 法，所述方法包括以下步骤：
[0087] 根据以下标准来选择治疗：治疗可以增加血红蛋白浓度、增加血小板计数、减小肝 体积、减小脾体积、减小输注部位反应的可能性（例如，相对于标准、例如本文所述的标准， 例如接受III型戈谢病的不同治疗（例如，伊米苷酶或uplyso)的一群受试者的可能性）、 改变骨骼参数（例如，增加骨矿密度）、神经学参数的变化（例如，神经学参数的改善）和/ 或减小产生所述治疗的抗体（例如，中和抗体）（例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗体）的 可能性（例如，相对于标准、例如本文所述的标准，例如接受ΠΙ型戈谢病的不同治疗（例 如，伊米苷酶或uplyso)的一群受试者的可能性）。任选地，所述方法可以包括对受试者提 供治疗，例如，其中提供包括施用或转变受试者所接受的治疗。在一些实施方案中，所述治 疗可以本文所述的剂量和/或给药方案施用。
[0088] 所述方法可以包括例如通过本文所述的方法评估（例如，测量）这些参数中的一 项或多项或获得其估值。
[0089] -方面，本发明提供一种选择疗法以施用给需要增加血红蛋白浓度、增加血小板 水平、减小肝体积、减小脾体积、减小注射部位反应的可能性、改变骨骼参数（例如，增加骨 矿密度）、神经学参数的变化（例如，神经学参数的改善）和/或减小产生治疗的抗体的可 能性的患者，所述方法包括以下步骤：
[0090] 根据以下标准来选择治疗：治疗可以增加血红蛋白浓度、增加血小板计数、减小肝 体积、减小脾体积、减小输注部位反应的可能性（例如，相对于标准、例如本文所述的标准， 例如接受III型戈谢病的不同治疗的一群受试者的可能性）、改变骨骼参数（例如，增加骨 矿密度）、神经学参数的变化（例如，神经学参数的改善）和/或减小产生所述治疗的抗体 (例如，中和抗体）（例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗体）的可能性（例如，相对于标准、 例如本文所述的标准，例如接受III型戈谢病的不同治疗的一群受试者的可能性）。任选 地，所述方法可以包括对受试者提供治疗，例如，其中提供包括施用或转变受试者所接受的 治疗。在一些实施方案中，所述治疗可以本文所述的剂量和/或给药方案施用。
[0091] 所述方法可以包括例如通过本文所述的方法评估（例如，测量）这些参数中的一 项或多项或获得其估值。
[0092] 在另一方面，本发明提供一种评估受试者、例如被选定以接受用葡糖脑苷脂酶替 代疗法（例如，伊米苷酶、维拉苷酶或uplyso)治疗的受试者的方法。所述方法包括评估 (例如，测量）所述受试者的以下参数中的一项或多项（例如，1、2、3、4、5、6、7或8项）；
[0093] 血红蛋白浓度、血小板计数、肝体积（例如，以占总体重的百分数形式）、脾体积 (例如，以占总体重的百分数形式）、输注部位反应、骨骼参数、神经学参数或葡糖脑苷脂酶 替代疗法的抗体（例如，中和抗体）（例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗体）的存在（例如， 这些参数中一项或多项（例如，1、2、3、4、5、6、7或8项）的平均值）。
[0094] 骨骼参数可以为例如骨矿密度（BMD)(例如，如通过Z-分值的改变（例如，改进） 测量）。BMD可以例如通过双能量X线吸收测定法（DEXA)评估。可以评估的其他骨骼参数 包括例如T-分值（例如，测定正常骨骼、骨量减少和骨质疏松的WHO分类）、受试者（例如， 儿科受试者）的生长；受试者（例如，儿科受试者）的骨骼年龄；和骨髓负担（BMB)(例如， 在成年受试者中）。
[0095] 神经学参数可以是例如眼运动参数（例如，异常眼运动、异常垂直扫视、异常水平 扫视、缓慢水平扫视和核上性凝高麻痹）。评价眼运动参数的方法可包括但不限于例如一 般眼科评估和扫视眼球运行评估（例如，巩膜搜索线圈技术、视频技术和红外技术）。神 经学参数可以是听力参数（例如，听力丧失）。评估听力参数的方法可包括但不限于一般 听觉评估。神经学参数可以是异常脑干听觉诱发电位、颅神经麻痹、咬粘、进行性肌阵挛性 癫痫、颤抖、EEG异常、痴呆、认知缺损、共济失调、肌协调的丧失和较差的移动性。评估神 经学参数的方法可包括但不限于例如EEG、脑干听觉诱发响应（BAER)、听觉诱发电位的测 量（例如，电极帽）、体感觉诱发电位的测量（例如，正中神经刺激和拉伸诱发法）、精神状 态评估（例如，神经心理学精神状态检查）、脑神经检查、运动技能评估（例如，机动能力的 Bruininks-Oseretsky测试、学校功能评估测试、视觉-动作整合作用的Beery-Buktenica 发展测试、运动和姿势的技巧的临床观察（COMPS))、咬粘评估（例如，神经影像（例如，CT、 MRI、弥散加权成像）、EEG、患者病史、体格检查）、手灵巧度和手眼协调测试，（例如，普渡钉 板测试）、标准化IQ测试（例如，韦氏智力量表）、口头表演全量表智商测试、雷伊听觉言语 学习测试、注意力的测量（例如，注意力的D2测试）、连续性能测试、接龙测试、本顿视觉体 质测验、记忆力的测量（例如，修订的韦氏记忆量表、刺激呈现后被召回、加利福尼亚言语 学习测试、雷伊听觉言语学习测试、选择性提醒测试、修订的本顿视觉保持测试、记忆作图 测试、Rey-O复杂图形），认知功能的评估（例如，韦氏相似性分测试、威斯康辛卡片分类测 验、范畴测试、斯特鲁测试、神经系统试验电池（例如，柔性电池、霍耳斯特德一赖坦神经心 理学成套测验、鲁利亚-内布拉斯加神经心理学成套测验）和心理计量测试。所述评估可 以包括将来自受试者的参数的值与标准（例如，本文所述的标准，例如，阴性对照）进行比 较和任选地测定在来自所述受试者的参数的值与来自标准的值之间是否存在差异。所述标 准可以为例如在用III型戈谢病的不同疗法（例如，本文所述的治疗）治疗的患有III型 戈谢病的受试者中测量的参数的值，或一群这样的受试者（例如，在相同时间长度的治疗 之后）的平均值，或在开始疗法之前（例如，在开始疗法之前受试者的基准值（或一群患有 III型戈谢病的受试者的平均基准值）。
[0096] 所述评估可以包括测定：
[0097] 在血红蛋白浓度、血小板计数、肝体积、脾体积、神经学参数或骨骼参数（例如，测 量为骨矿密度（BMD))中的一项或多项与标准（对于给定参数）之间的差异是否大于5%、 10 %,15%,20 %,25 %,30 %,35 %,40 %,45 %,50 %,55 %,60 %,65 %,70 %,75 %,80 %, 85%或 90%。
[0098] 在一些实施方案中，所述评估可以为以下一项或多项：血红蛋白浓度、血小板计数 和测定葡糖脑苷脂酶替代疗法（例如，伊米苷酶或uplyso)的抗体（例如，中和抗体）是否 存在。在一些实施方案中，这些参数中一项或多项的评估是对于来自受试者的样品，例如血 液或血清样品进行的。在一些实施方案中，所述样品已被改良。例如，所述值通过使样品与 分析试剂和/或底物或细胞，例如与葡糖脑苷脂酶替代疗法的抗体结合的底物或细胞接触 来获得。在一些实施方案中，所述值从已经富含例如血红蛋白、血小板和/或抗体的样品、 例如血液或血清样品的浓缩部分获得。在一些实施方案中，所述评估通过本文所述的方法 获得。
[0099] 在另一方面，本发明提供一种医嘱葡糖脑苷脂酶替代疗法（例如，伊米苷酶、维拉 苷酶或uplyso)的方法，所述方法包括以下步骤：
[0100] 接受所述葡糖脑苷脂酶替代疗法的名标，例如所述葡糖脑苷脂酶替代疗法的化学 结构、化学名称、商品名称或通用名称；
[0101] 接受所述葡糖脑苷脂酶替代疗法具有以下性质中的一种或多种的信息：可以增 加血红蛋白浓度、增加血小板计数、减小肝体积、减小脾体积、减小输注部位反应的可能性 (例如，相对于标准、例如本文所述的标准，例如接受ΠΙ型戈谢病的不同治疗（例如，伊米 苷酶或uplyso)的一群受试者的可能性）、改变骨骼参数（例如，增加骨矿密度）、神经学参 数的变化（例如，神经学参数的改善）和/或减小产生所述治疗的抗体（例如，中和抗体） (例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗体）的可能性（例如，相对于标准、例如本文所述的标 准，例如接受III型戈谢病的不同治疗（例如，伊米苷酶或uplyso)的一群受试者的可能 性）；
[0102] 例如根据受试者需要以下一项或多项来选择需要所述葡糖脑苷脂酶替代疗法的 受试者：增加血红蛋白浓度、增加血小板计数、减小肝体积、减小脾体积、减小输注部位反 应的可能性（例如，相对于标准、例如本文所述的标准，例如接受ΠΙ型戈谢病的不同治疗 (例如，伊米苷酶或uplyso)的一群受试者的可能性）、改变骨骼参数（例如，增加骨矿密 度）、神经学参数的变化（例如，神经学参数的改善）和/或减小产生所述治疗的抗体（例 如，中和抗体）（例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗体）的可能性（例如，相对于标准、例如 本文所述的标准，例如接受III型戈谢病的不同治疗（例如，伊米苷酶或uplyso)的一群受 试者的可能性）；和
[0103] 将所述葡糖脑苷脂酶替代疗法医嘱、分配或施用给受试者。
[0104] 在一些实施方案中，所述受试者需要以下一项或多项：增加血红蛋白浓度、增加血 小板计数和减小产生葡糖脑苷脂酶替代疗法（例如，伊米苷酶或uplyso)的抗体（例如，中 和抗体）或神经学参数的变化（例如，神经学参数的改善）的可能性。在一些实施方案中， 受试者需要这些改变中的一项或多项的测定是根据对来自受试者的样品，例如血液或血清 样品进行的这些参数中一项或多项的评估。在一些实施方案中，所述样品已被改良。例如， 所述值通过使样品与分析试剂和/或底物或细胞，例如与葡糖脑苷脂酶替代疗法的抗体结 合的底物或细胞接触来获得。在一些实施方案中，所述值从已经富含例如血红蛋白、血小板 和/或抗体的样品，例如血样的浓缩部分获得。在一些实施方案中，所述评估通过本文所述 的方法获得。
[0105] 在另一方面，本发明提供一种向接受者提供关于使用葡糖脑苷脂酶替代疗法（例 如，伊米苷酶或维拉苷酶）的信息或使用葡糖脑苷脂酶替代疗法（例如，伊米苷酶或维拉苷 酶）的准则的方法，所述方法包括以下步骤：
[0106] 向所述接受者传递所述葡糖脑苷脂酶替代疗法的名标，例如所述葡糖脑苷脂酶替 代疗法的化学结构、化学名称、商品名称或通用名称；
[0107] 向所述接受者传递所述葡糖脑苷脂酶替代疗法具有以下性质中的一种或多种的 信息：可以增加血红蛋白浓度、增加血小板计数、减小肝体积、减小脾体积、减小输注部位反 应的可能性（例如，相对于标准、例如本文所述的标准关，例如接受ΠΙ型戈谢病的不同治 疗（例如，伊米苷酶或uplyso)的一群受试者的可能性）、改变骨骼参数（例如，增加骨矿密 度）、神经学参数的变化（例如，神经学参数的改善）和/或减小产生所述治疗的抗体（例 如，中和抗体）（例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗体）的可能性（例如，相对于标准、例如 本文所述的标准，例如接受III型戈谢病的不同治疗（例如，伊米苷酶或uplyso)的一群受 试者的可能性）；
[0108] 接收来自所述接受者的购买所述葡糖脑苷脂酶替代疗法的请求；和
[0109] 将所述葡糖脑苷脂酶替代疗法出售、运送或传输到所述接受者。
[0110] 在另一方面，本发明提供一种向接受者提供关于使用葡糖脑苷脂酶替代疗法（例 如，伊米苷酶或维拉苷酶）的信息或使用葡糖脑苷脂酶替代疗法（例如，伊米苷酶或维拉苷 酶）的准则的方法，所述方法包括以下步骤：
[0111] 提供所述葡糖脑苷脂酶替代疗法的名标，例如所述葡糖脑苷脂酶替代疗法的化学 结构、化学名称、商品名称或通用名称；
[0112] 提供所述葡糖脑苷脂酶替代疗法具有以下性质中的一种或多种的信息：可以增 加血红蛋白浓度、增加血小板计数、减小肝体积、减小脾体积、减小输注部位反应的可能性 (例如，相对于标准、例如本文所述的标准，例如接受ΠΙ型戈谢病的不同治疗（例如，伊米 苷酶）的一群受试者的可能性）、改变骨骼参数（例如，增加骨矿密度）、神经学参数的变 化（例如，神经学参数的改善）和/或降低产生所述治疗的抗体（例如，中和抗体）（例如， IgE、IgM、IgG和/或IgA抗体）的可能性（例如，相对于标准、例如本文所述的标准，例如 接受III型戈谢病的不同治疗（例如，伊米苷酶）的一群受试者的可能性）；
[0113] 例如在数据库中记录所述名标和所述信息；和
[0114] 将所述记录（例如，记录的名标和信息）传输给所述接受者。
[0115] 在另一方面，本发明提供一种向接受者提供关于葡糖脑苷脂酶替代疗法（例如， 伊米苷酶、维拉苷酶或uplyso)的信息或使用葡糖脑苷脂酶替代疗法（例如，伊米苷酶、维 拉苷酶或uplyso)的准则的方法，所述方法包括以下步骤：
[0116] 提供所述葡糖脑苷脂酶替代疗法的名标，例如所述葡糖脑苷脂酶替代疗法的化学 结构、化学名称、商品名称或通用名称；
[0117] 提供所述葡糖脑苷脂酶替代疗法具有以下性质中的一种或多种的信息：可以增 加血红蛋白浓度、增加血小板计数、减小肝体积、减小脾体积、减小输注部位反应的可能性 (例如，相对于标准、例如本文所述的标准，例如接受ΠΙ型戈谢病的不同治疗（例如，伊米 苷酶或uplyso)的一群受试者的可能性）、改变骨骼参数（例如，增加骨矿密度）、神经学参 数的变化（例如，神经学参数的改善）和/或减小产生所述治疗的抗体（例如，中和抗体） (例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗体）的可能性（例如，相对于标准、例如本文所述的标 准，例如接受III型戈谢病（例如，伊米苷酶或uplyso)的一群受试者的可能性）；
[0118] 例如在数据库中或通过物理关联使所述名标与所述信息关联；和
[0119] 将关联的名标和信息传输给所述接受者。
[0120] 在另一方面，本发明提供一种包含或经程序设计以包含以下项目的数据库、媒体 或计算机：
[0121] 葡糖脑苷脂酶替代疗法（例如，伊米苷酶、维拉苷酶或uplyso)的名标，例如所述 葡糖脑苷脂酶替代疗法的化学结构、化学名称、商品名称或通用名称；
[0122] 所述葡糖脑苷脂酶替代疗法具有以下性质中的一种或多种的信息：可以增加血红 蛋白浓度、增加血小板计数、减小肝体积、减小脾体积、减小输注部位反应的可能性（例如， 相对于标准、例如本文所述的标准，例如接受III型戈谢病（例如，伊米苷酶或uplyso)的 一群受试者的可能性）、改变骨骼参数（例如，增加骨矿密度）、神经学参数的变化（例如， 神经学参数的改善）和/或减小产生所述治疗的抗体（例如，中和抗体）（例如，IgE、IgM、 IgG和/或IgA抗体）的可能性（例如，相对于标准、例如本文所述的标准，例如接受III型 戈谢病（例如，伊米苷酶或uplyso)的一群受试者的可能性）；和
[0123] 例如在数据库中或通过物理关联使所述名标与所述信息关联的关联功能。
[0124] 在另一方面，本发明提供一种使得葡糖脑苷脂酶替代疗法（例如，伊米苷酶、维拉 苷酶或uplyso)可由受试者获得的方法，所述方法包括以下步骤：
[0125] 向所述受试者提供所述葡糖脑苷脂酶替代疗法的名标，例如所述葡糖脑苷脂酶替 代疗法的化学结构、化学名称、商品名称或通用名称；
[0126] 向所述受试者提供所述葡糖脑苷脂酶替代疗法具有以下性质中的一种或多种的 信息：可以增加血红蛋白浓度、增加血小板计数、减小肝体积、减小脾体积、减小输注部位反 应的可能性（例如，相对于标准、例如本文所述的标准，例如接受ΠΙ型戈谢病的不同治疗 (例如，伊米苷酶或uplyso)的一群受试者的可能性）、改变骨骼参数（例如，增加骨矿密 度）、神经学参数的变化（例如，神经学参数的改善）和/或减小产生所述治疗的抗体（例 如，中和抗体）（例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗体）的可能性（例如，相对于标准、例如 本文所述的标准，例如接受III型戈谢病的不同治疗（例如，伊米苷酶或uplyso)的一群受 试者的可能性）；和
[0127] 将可以施用给受试者、提供给受试者或由受试者购买的一定剂量的葡糖脑苷脂酶 替代疗法投入市场。
[0128] 在另一方面，本发明提供一种促使受试者要求葡糖脑苷脂酶替代疗法（例如，伊 米苷酶、维拉苷酶或uplyso)的方法，所述方法包括以下步骤：
[0129] 向所述受试者提供所述葡糖脑苷脂酶替代疗法的名标，例如所述葡糖脑苷脂酶替 代疗法的化学结构、化学名称、商品名称或通用名称；
[0130] 向所述受试者提供所述葡糖脑苷脂酶替代疗法具有以下性质中的一种或多种的 信息：可以增加血红蛋白浓度、增加血小板计数、减小肝体积、减小脾体积、减小输注部位反 应的可能性（例如，相对于标准、例如本文所述的标准，例如接受ΠΙ型戈谢病的不同治疗 (例如，伊米苷酶或uplyso)的一群受试者的可能性）、改变骨骼参数（例如，增加骨矿密 度）、神经学参数的变化（例如，神经学参数的改善）和/或减小产生所述治疗的抗体（例 如，中和抗体）（例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗体）的可能性（例如，相对于标准、例如 本文所述的标准，例如接受III型戈谢病的不同治疗（例如，伊米苷酶或uplyso)的一群受 试者的可能性）；和
[0131] 将可以施用给受试者、提供给受试者或由受试者购买的一定剂量的葡糖脑苷脂酶 替代疗法投入市场。
[0132] 在另一方面，本发明的特点在于一种为患有III型戈谢病的患者的葡糖脑苷脂酶 替代疗法（例如，伊米苷酶、维拉苷酶或uplyso)的治疗过程选择支付种类的方法。所述方 法包括提供（例如，接受）受试者是否经历葡糖脑苷脂酶替代疗法的输注部位反应或产生 葡糖脑苷脂酶替代疗法的抗体（例如，中和抗体）（例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗体） 的评估；和进行以下至少一项（1)如果受试者经历葡糖脑苷脂酶替代疗法的输注部位反应 或产生葡糖脑苷脂酶替代疗法的抗体（例如，中和抗体）（例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA 抗体），则选择第一支付种类，和（2)如果受试者没有经历葡糖脑苷脂酶替代疗法的输注部 位反应或没有产生葡糖脑苷脂酶替代疗法的抗体（例如，中和抗体）（例如，IgE、IgM、IgG 和/或IgA抗体），则选择第二支付种类。
[0133] 在一些实施方案中，指派所述受试者为第一种类且所述指派使治疗过程（例如， 维拉苷酶）的支付得到授权。
[0134] 在一些实施方案中，指派所述受试者为第二种类且所述指派使治疗过程（例如， 伊米苷酶、维拉苷酶或uplyso)的支付得到授权。
[0135] 在一些实施方案中，所述评估为受试者是否产生葡糖脑苷脂酶替代疗法的抗体 (例如，中和抗体）（例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗体）且所述评估通过本文所述的方 法获得。
[0136] 在另一方面，本发明的特点在于一种为患有III型戈谢病的患者的葡糖脑苷脂酶 替代疗法（例如，伊米苷酶、维拉苷酶或uplyso)的治疗过程选择支付种类的方法。所述 方法包括提供（例如，接受）以下评估：与在开始葡糖脑苷脂酶替代疗法（例如，伊米苷酶 治疗，例如以60U/kg剂量的伊米苷酶，例如每隔一周施用历时9个月）之前的基准平均血 小板计数相比，在治疗9或12个月之后受试者的神经学参数是否已改变（例如，神经学参 数已改善）和/或受试者的平均血小板计数增加是否小于80%、75%、70%、65%、60%或 55%，或者与在开始葡糖脑苷脂酶替代疗法（例如，伊米苷酶治疗，例如以60U/kg剂量的伊 米苷酶，例如每隔一周施用历时6个月）之前的基准平均血小板计数相比，在治疗6个月之 后受试者的神经学参数是否已改变（例如，神经学参数已改善）和/或受试者的平均血小 板计数增加是否小于40%、35%、30%或25% ;和进行以下至少一者：（1)如果与在开始葡 糖脑苷脂酶替代疗法（例如，伊米苷酶治疗，例如以60U/kg剂量的伊米苷酶，例如每隔一周 施用历时9个月）之前的基准平均血小板计数相比，在治疗9或12个月之后受试者的神经 学参数已改变（例如，神经学参数已改善）和/或如果受试者的平均血小板计数增加小于 80%、75%、70%、65%、60%或55%或者如果与在开始葡糖脑苷脂酶替代疗法（例如，伊米 苷酶治疗，例如以60U/kg剂量的伊米苷酶，例如每隔一周施用历时6个月）之前的基准平 均血小板计数相比，在治疗6个月之后如果受试者的神经学参数已改变（例如，神经学参数 已改善）和/或如果受试者的平均血小板计数增加小于40%、35%、30%或25%，则选择 第一支付种类，和（2)如果与在开始葡糖脑苷脂酶替代疗法（例如，伊米苷酶治疗，例如以 60U/kg剂量的伊米苷酶，例如每隔一周施用历时9个月）之前的基准平均血小板计数相比， 在治疗9或12个月之后受试者的神经学参数已改变（例如，神经学参数已改善）和/或如 果受试者的平均血小板计数增加80%、75%、70%、65%、60%或55%或者如果与在开始葡 糖脑苷脂酶替代疗法（例如，伊米苷酶治疗，例如以60U/kg剂量的伊米苷酶，例如每隔一 周施用历时6个月）之前的基准平均血小板计数相比，在治疗6个月之后受试者的神经学 参数已改变（例如，神经学参数已改善）和/或如果受试者的平均血小板计数增加40%、 35%、30%或25%，则选择第二支付种类。
[0137] 在一些实施方案中，指派所述受试者为第一种类且所述指派使治疗过程（例如， 维拉苷酶）的支付得到授权。
[0138] 在一些实施方案中，指派所述受试者为第二种类且所述指派使治疗过程（例如， 伊米苷酶、维拉苷酶或uplyso)的支付得到授权。
[0139] 在一些实施方案中，所述评估通过本文所述的方法获得。
[0140] -方面，本发明的特点在于一种提供关于对患有III型戈谢病的受试者作出决策 的信息或作出这一决策的方法。所述方法包括提供（例如，通过接受）受试者的评估，其 中所述评估通过本文所述的方法、例如通过任选地对所述受试者施用葡糖脑苷脂酶替代疗 法（例如，伊米苷酶、维拉苷酶或uplyso)来进行；提供受试者是否经历葡糖脑苷脂酶替代 疗法的输注部位反应或产生葡糖脑苷脂酶替代疗法的抗体（例如，中和抗体）（例如，IgE、 IgM、IgG和/或IgA抗体）的施用后测定，由此提供施用后测定；提供所述施用后测定与标 准（例如，本文所述的标准）的比较，由此提供对受试者作出决策的信息或作出这一决策。
[0141] 在一些实施方案中，所述方法包括作出所述决策。
[0142] 在一些实施方案中，所述方法也包括将所述信息传递给另一方（例如，通过计算 机、光盘、电话、传真、电子邮件或信件）。
[0143] 在一些实施方案中，所述决策包括：选择进行支付的受试者，或如果受试者经历葡 糖脑苷脂酶替代疗法的输注部位反应或产生葡糖脑苷脂酶替代疗法的抗体（例如，中和抗 体）（例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗体），则为第一行动步骤（例如，用维拉苷酶治疗）） 进行支付或授权支付，并且如果受试者没有经历葡糖脑苷脂酶替代疗法的输注部位反应或 没有产生葡糖脑苷脂酶替代疗法的抗体（例如，中和抗体）（例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA 抗体），则为第二行动步骤（例如，用伊米苷酶、维拉苷酶或uplyso治疗））进行支付或授权 支付。
[0144] 在一些实施方案中，所述受试者经历葡糖脑苷脂酶替代疗法的输注部位反应或产 生葡糖脑苷脂酶替代疗法的抗体（例如，中和抗体）（例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗体） 且行动步骤为对疗法过程（例如，用维拉苷酶治疗）进行授权。
[0145] 在一些实施方案中，所述受试者经历葡糖脑苷脂酶替代疗法的输注部位反应或产 生葡糖脑苷脂酶替代疗法的抗体（例如，中和抗体）（例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗体） 且行动步骤为将受试者指派为第一种类。在一些实施方案中，指派为第一种类将使得能够 为提供给受试者的治疗（例如，维拉苷酶）进行支付。在一些实施方案中，支付由第一方给 第二方。在一些实施方案中，第一方不是受试者。在一些实施方案中，第一方选自第三方付 款人、保险公司、雇主、雇主发起的健康计划、HMO或政府机构。在一些实施方案中，第二方 选自受试者、保健提供者、治疗医师、ΗΜ0、医院、政府机构或销售或供应治疗的机构。在一些 实施方案中，第一方为保险公司且第二方选自受试者、保健提供者、治疗医师、ΗΜ0、医院、政 府机构或销售或供应治疗的机构。在一些实施方案中，第一方为政府机构且第二方选自受 试者、保健提供者、治疗医师、ΗΜ0、医院、保险公司或销售或供应治疗的机构。
[0146] 在一些实施方案中，所述受试者没有经历葡糖脑苷脂酶替代疗法的输注部位反应 或没有产生葡糖脑苷脂酶替代疗法的抗体（例如，中和抗体）（例如，IgE、IgM、IgG和/或 IgA抗体）且行动步骤为对疗法过程（例如，伊米苷酶、维拉苷酶或uplyso)进行授权。
[0147] 在一些实施方案中，所述受试者没有经历葡糖脑苷脂酶替代疗法的输注部位反应 或没有产生葡糖脑苷脂酶替代疗法的抗体（例如，中和抗体）（例如，IgE、IgM、IgG和/或 IgA抗体）且行动步骤为将受试者指派为第二种类。在一些实施方案中，指派为第二种类将 使得能够为提供给受试者的治疗（例如，伊米苷酶、维拉苷酶或uplyso)进行支付。在一些 实施方案中，支付由第一方给第二方。在一些实施方案中，第一方不是受试者。在一些实施 方案中，第一方选自第三方付款人、保险公司、雇主、雇主发起的健康计划、HMO或政府机构。 在一些实施方案中，第二方选自受试者、保健提供者、治疗医师、ΗΜ0、医院、政府机构或销售 或供应治疗的机构。在一些实施方案中，第一方为保险公司且第二方选自受试者、保健提供 者、治疗医师、ΗΜ0、医院、政府机构或销售或供应治疗的机构。在一些实施方案中，第一方为 政府机构且第二方选自受试者、保健提供者、治疗医师、ΗΜ0、医院、保险公司或销售或供应 治疗的机构。
[0148] -方面，本发明的特点在于一种提供关于对患有III型戈谢病的受试者作出决策 的信息或作出这一决策的方法。所述方法包括提供（例如，通过接受）受试者的评估，其 中所述评估通过本文所述的方法、例如通过任选对所述受试者施用葡糖脑苷脂酶替代疗法 (例如，伊米苷酶、维拉苷酶或uplyso)来进行；提供施用后测定，与在开始葡糖脑苷脂酶替 代疗法（例如，伊米苷酶治疗，例如以60U/kg剂量的伊米苷酶，例如每隔一周施用历时9个 月）之前的基准平均血小板计数相比，在治疗9或12个月之后受试者的神经学参数是否 已改变（例如，神经学参数已改善）和/或受试者的平均血小板计数增加是否小于80%、 75%、70%、65%、60%或55%或者与在开始葡糖脑苷脂酶替代疗法（例如，伊米苷酶治疗， 例如以60U/kg剂量的伊米苷酶，例如每隔一周施用历时6个月）之前的基准平均血小板 计数相比，在治疗6个月之后受试者的神经学参数是否已改变（例如，神经学参数已改善） 和/或受试者的平均血小板计数增加是否小于40%、35%、30%或25%，由此提供施用后测 定；提供所述施用后测定与标准（例如，本文所述的标准）的比较，由此提供对受试者作出 决策的信息或作出这一决策。
[0149] 在一些实施方案中，所述方法包括作出所述决策。
[0150] 在一些实施方案中，所述方法也包括将所述信息传递给另一方（例如，通过计算 机、光盘、电话、传真、电子邮件或信件）。
[0151] 在一些实施方案中，所述决策包括选择进行支付的受试者，如果与在开始葡糖脑 苷脂酶替代疗法（例如，伊米苷酶治疗，例如以60U/kg剂量的伊米苷酶，例如每隔一周施用 历时9个月）之前的基准平均血小板计数相比，在治疗9或12个月之后受试者的神经学参 数已改变（例如，神经学参数已改善）和/或如果受试者的平均血小板计数增加小于80%、 75%、70%、65%、60%或55%或者如果与在开始葡糖脑苷脂酶替代疗法（例如，伊米苷酶 治疗，例如以60U/kg剂量的伊米苷酶，例如每隔一周施用历时6个月）之前的基准平均血 小板计数相比，在治疗6个月之后受试者的神经学参数已改变（例如，神经学参数已改善） 和/或如果受试者的平均血小板计数增加小于40%、35 %、30 %或25%，则对第一行动步骤 (例如，用维拉苷酶治疗）作出支付或授权支付，或者与在开始葡糖脑苷脂酶替代疗法（例 如，伊米苷酶治疗，例如以60U/kg剂量的伊米苷酶，例如每隔一周施用历时9个月）之前的 基准平均血小板计数相比，在治疗9或12个月之后受试者的神经学参数已改变（例如，神 经学参数已改善）和/或如果受试者的平均血小板计数增加80%、75%、70%、65%、60% 或55%或者如果与在开始葡糖脑苷脂酶替代疗法（例如，伊米苷酶治疗，例如以60U/kg剂 量的伊米苷酶，例如每隔一周施用历时6个月）之前的基准平均血小板计数相比，在治疗6 个月之后受试者的神经学参数已改变（例如，神经学参数已改善）和/或如果受试者的平 均血小板计数增加40 %、35 %、30 %或25 %，则对第二行动步骤（例如，用伊米苷酶、维拉苷 酶或uplyso治疗）作出支付或授权支付。
[0152] 在一些实施方案中，与在开始葡糖脑苷脂酶替代疗法（例如，伊米苷酶治疗，例如 以60U/kg剂量的伊米苷酶，例如每隔一周施用历时9个月）之前的基准平均血小板计数 相比，在治疗9或12个月之后受试者的神经学参数已改变（例如，神经学参数已改善）和 /或受试者的平均血小板计数增加小于80 %、75 %、70 %、65 %、60 %或55 %，或者与在开始 葡糖脑苷脂酶替代疗法（例如，伊米苷酶治疗，例如以60U/kg剂量的伊米苷酶，例如每隔一 周施用历时6个月）之前的基准平均血小板计数相比，在治疗6个月之后受试者的神经学 参数已改变（例如，神经学参数已改善）和/或受试者的平均血小板计数增加小于40%、 35%、30%或25%，且行动步骤为对疗法过程（例如，用维拉苷酶治疗）进行授权。
[0153] 在一些实施方案中，指派所述受试者为第一种类且所述指派使治疗过程（例如， 维拉苷酶）的支付得到授权。
[0154] 在一些实施方案中，指派所述受试者为第二种类且所述指派使治疗过程（例如， 伊米苷酶、维拉苷酶或uplyso)的支付得到授权。
[0155] 在一些实施方案中，与在开始葡糖脑苷脂酶替代疗法（例如，伊米苷酶治疗，例如 以60U/kg剂量的伊米苷酶，例如每隔一周施用历时9个月）之前的基准平均血小板计数 相比，在治疗9或12个月之后受试者的神经学参数已改变（例如，神经学参数已改善）和 /或受试者的平均血小板计数增加小于80 %、75 %、70 %、65 %、60 %或55 %，或者与在开始 葡糖脑苷脂酶替代疗法（例如，伊米苷酶治疗，例如以60U/kg剂量的伊米苷酶，例如每隔一 周施用历时6个月）之前的基准平均血小板计数相比，在治疗6个月之后受试者的神经学 参数已改变（例如，神经学参数已改善）和/或受试者的平均血小板计数增加小于40%、 35 %、30 %或25 %，且行动步骤为指派所述受试者为第一种类。在一些实施方案中，指派为 第一种类将使得能够为提供给受试者的治疗（例如，维拉苷酶）进行支付。在一些实施方案 中，支付由第一方给第二方。在一些实施方案中，第一方不是受试者。在一些实施方案中， 第一方选自第三方付款人、保险公司、雇主、雇主发起的健康计划、HMO或政府机构。在一些 实施方案中，第二方选自受试者、保健提供者、治疗医师、ΗΜ0、医院、政府机构或销售或供应 治疗的机构。在一些实施方案中，第一方为保险公司且第二方选自受试者、保健提供者、治 疗医师、ΗΜ0、医院、政府机构或销售或供应治疗的机构。在一些实施方案中，第一方为政府 机构且第二方选自受试者、保健提供者、治疗医师、ΗΜ0、医院、保险公司或销售或供应治疗 的机构。
[0156] 在一些实施方案中，与在开始葡糖脑苷脂酶替代疗法（例如，伊米苷酶治疗，例如 以60U/kg剂量的伊米苷酶，例如每隔一周施用历时9个月）之前的基准平均血小板计数 相比，在治疗9或12个月之后受试者的神经学参数已改变（例如，神经学参数已改善）和 /或受试者的平均血小板计数增加80 %、75 %、70 %、65 %、60 %或55 %，或者与在开始葡糖 脑苷脂酶替代疗法（例如，伊米苷酶治疗，例如以60U/kg剂量的伊米苷酶，例如每隔一周施 用历时6个月）之前的基准平均血小板计数相比，如果在治疗6个月之后受试者的神经学 参数已改变（例如，神经学参数已改善）和/或如果受试者的平均血小板计数增加40%、 35%、30%或25%，且行动步骤为对疗法过程（例如，伊米苷酶、维拉苷酶或uplyso)进行授 权。
[0157] 在一些实施方案中，与在开始葡糖脑苷脂酶替代疗法（例如，伊米苷酶治疗，例如 以60U/kg剂量的伊米苷酶，例如每隔一周施用历时9个月）之前的基准平均血小板计数 相比，在治疗9或12个月之后受试者的神经学参数已改变（例如，神经学参数已改善）和 /或受试者的平均血小板计数增加80 %、75 %、70 %、65 %、60 %或55 %，或者与在开始葡糖 脑苷脂酶替代疗法（例如，伊米苷酶治疗，例如以60U/kg剂量的伊米苷酶，例如每隔一周施 用历时6个月）之前的基准平均血小板计数相比，如果在治疗6个月之后受试者的神经学 参数已改变（例如，神经学参数已改善）和/或受试者的平均血小板计数增加40%、35%、 30%或25%，且行动步骤为指派所述受试者为第二种类。在一些实施方案中，指派为第二种 类将使得能够为提供给受试者的治疗（例如，伊米苷酶、维拉苷酶或uplyso)进行支付。在 一些实施方案中，支付由第一方给第二方。在一些实施方案中，第一方不是受试者。在一些 实施方案中，第一方选自第三方付款人、保险公司、雇主、雇主发起的健康计划、HMO或政府 机构。在一些实施方案中，第二方选自受试者、保健提供者、治疗医师、ΗΜ0、医院、政府机构 或销售或供应治疗的机构。在一些实施方案中，第一方为保险公司且第二方选自受试者、保 健提供者、治疗医师、ΗΜ0、医院、政府机构或销售或供应治疗的机构。在一些实施方案中，第 一方为政府机构且第二方选自受试者、保健提供者、治疗医师、ΗΜ0、医院、保险公司或销售 或供应治疗的机构。
[0158] 在另一方面，本发明的特点在于一种为患有III型戈谢病的患者的葡糖脑苷脂酶 替代疗法（例如，维拉苷酶）治疗过程选择支付种类的方法。所述方法包括例如通过本文 所述的方法测定在输注疗法之后的12小时期间或12小时之内在受试者中存在输注部位反 应或在受试者中存在所述疗法的抗体（例如，中和抗体）（例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA 抗体），和批准、作出、授权、接受、传送或以其他方式允许对选定的治疗过程（例如，维拉苷 酶）进行支付。
[0159] 在另一方面，本发明的特点在于一种为患有III型戈谢病的患者的葡糖脑苷脂酶 替代疗法（例如，伊米苷酶、维拉苷酶或uplyso)治疗过程选择支付种类的方法。所述方法 包括例如通过本文所述的方法测定在输注疗法之后的12小时期间或12小时之内在受试 者中不存在输注部位反应或在受试者中不存在所述疗法的抗体（例如，中和抗体）（例如， IgE、IgM、IgG和/或IgA抗体），和批准、作出、授权、接受、传送或以其它方式允许对选定的 治疗过程（例如，伊米苷酶、维拉苷酶或uplyso)进行支付。
[0160] -方面，本发明的特点在于一种作出数据记录的方法。所述方法包括将本文所述 的方法的结果输入记录，例如计算机可读记录中。在一些实施方案中，所述记录可在全球信 息网上得到。在一些实施方案中，所述记录由第三方付款人、保险公司、雇主、雇主发起的健 康计划、HMO或政府机构或者保健提供者、治疗医师、ΗΜ0、医院、政府机构或销售或供应药物 的机构评估，或在其他方面以本文所述的方法来利用。
[0161] 另一方面，本发明的特点在于一种数据记录（例如，计算机可读记录），其中所述 记录包括来自本文所述的方法的结果。在一些实施方案中，所述记录可在全球信息网上得 到。在一些实施方案中，所述记录由第三方付款人、保险公司、雇主、雇主发起的健康计划、 HMO或政府机构或者保健提供者、治疗医师、ΗΜ0、医院、政府机构或销售或供应药物的机构 评估和/或传送给第三方付款人、保险公司、雇主、雇主发起的健康计划、HMO或政府机构或 者保健提供者、治疗医师、ΗΜ0、医院、政府机构或销售或供应药物的机构。
[0162] -方面，本发明的特点在于一种提供数据的方法。所述方法包括提供本文所述的 数据（例如，通过本文所述的方法产生的数据）以提供记录（例如，本文所述的记录），从而 测定是否将提供支付。在一些实施方案中，所述数据由计算机、光盘、电话、传真、电子邮件 或信件提供。在一些实施方案中，所述数据由第一方提供给第二方。在一些实施方案中，第 一方选自受试者、保健提供者、治疗医师、ΗΜ0、医院、政府机构或销售或供应治疗的机构。在 一些实施方案中，第二方选自第三方付款人、保险公司、雇主、雇主发起的健康计划、HMO或 政府机构。在一些实施方案中，第一方选自受试者、保健提供者、治疗医师、ΗΜ0、医院、保险 公司或销售或供应治疗的机构且第二方为政府机构。在一些实施方案中，第一方选自受试 者、保健提供者、治疗医师、ΗΜ0、医院、保险公司或销售或供应治疗的机构且第二方为保险 公司。
[0163] -方面，本发明的特点在于一种传送本文所述的记录的方法。所述方法包括第一 方例如通过计算机、光盘、电话、传真、电子邮件或信件传送所述记录给第二方。在一些实施 方案中，第二方选自受试者、保健提供者、治疗医师、HMO、医院、政府机构或销售或供应治疗 的机构。在一些实施方案中，第一方为保险公司或政府机构且第二方选自受试者、保健提供 者、治疗医师、HMO、医院、政府机构或销售或供应治疗的机构。在一些实施方案中，第一方为 政府机构或保险公司且第二方选自受试者、保健提供者、治疗医师、HMO、医院、保险公司或 销售或供应治疗的机构。
[0164] 在一种方法中，将例如关于患有III型戈谢病的受试者是否经历神经学参数的变 化、关于患有III型戈谢病的受试者是否经历葡糖脑苷脂酶替代疗法的输注部位反应或产 生葡糖脑苷脂酶替代疗法的抗体（例如，中和抗体）（例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗体） 的信息（例如，其中所述信息如本文所述获得）提供（例如，传递，例如通过电子手段传递） 给第三方，例如医院、诊所、政府机构、偿付方或保险公司（例如人寿保险公司）。例如，医 学程序的选择、医学程序的支付、偿付方的支付或服务或保险的成本可以根据所述信息。例 如，第三方接受信息，至少部分根据所述信息进行测定和任选地传递所述信息或根据所述 信息进行程序、支付、支付水平、承保范围等的选择。
[0165] 在一种方法中，将例如与在开始葡糖脑苷脂酶替代疗法（例如，伊米苷酶治疗，例 如以60U/kg剂量的伊米苷酶，例如每隔一周施用历时9个月）之前的基准平均血小板计数 相比，在治疗9或12个月之后患有III型戈谢病的受试者是否经历神经学参数的变化和 /或患有III型戈谢病的受试者的平均血小板计数增加是否小于80%、75%、70%、65%、 60 %或55 %，或者与在开始葡糖脑苷脂酶替代疗法（例如，伊米苷酶治疗，例如以60U/kg剂 量的伊米苷酶，例如每隔一周施用历时6个月）之前的基准平均血小板计数相比，在治疗6 个月之后所述受试者的平均血小板计数增加是否小于40%、35%、30%或25%的信息（例 如，其中所述信息如本文所述获得）提供（例如，传递，例如通过电子手段传递）给第三方， 例如医院、诊所、政府机构、偿付方或保险公司（例如，人寿保险公司）。例如，医学程序的选 择、医学程序的支付、偿付方的支付或服务或保险的成本可以根据所述信息。例如，第三方 接受信息，至少部分根据所述信息作出测定和任选地传递所述信息或根据所述信息进行程 序、支付、支付水平、承保范围等的选择。
[0166] 在一个实施方案中，保险费（例如，人寿或医疗）根据关于患有III型戈谢病的受 试者是否经历神经学参数的变化和/或患有III型的受试者是否经历葡糖脑苷脂酶替代 疗法的输注部位反应或产生葡糖脑苷脂酶替代疗法的抗体（例如，中和抗体）（例如，IgE、 IgM、IgG和/或IgA抗体）的信息而评估。例如，如果受试者经历葡糖脑苷脂酶替代疗法 的输注部位反应或产生葡糖脑苷脂酶替代疗法的抗体（例如，中和抗体）（例如，IgE、IgM、 IgG和/或IgA抗体），则可以增加保险费（例如，增加某一百分数）。
[0167] 在一个实施方案中，保险费（例如，人寿或医疗）根据关于与在开始葡糖脑苷脂酶 替代疗法（例如，伊米苷酶治疗，例如以60U/kg剂量的伊米苷酶，例如每隔一周施用历时9 个月）之前的基准平均血小板计数相比，在治疗9或12个月之后患有III型戈谢病的受 试者是否经历神经学参数的变化和/或患有III型戈谢病的受试者的平均血小板计数增 加是否小于80 %、75 %、70 %、65 %、60 %或55 %，或者与在开始葡糖脑苷脂酶替代疗法（例 如，伊米苷酶治疗，例如以60U/kg剂量的伊米苷酶，例如每隔一周施用历时6个月）之前的 基准平均血小板计数相比，在治疗6个月之后所述受试者的平均血小板计数增加是否小于 40%、35%、30%或25%的信息（例如，其中所述信息如本文所述获得）而评估。例如，如果 与在开始葡糖脑苷脂酶替代疗法（例如，伊米苷酶治疗，例如以60U/kg剂量的伊米苷酶，例 如每隔一周施用历时9个月）之前的基准平均血小板计数相比，在治疗9或12个月之后受 试者的平均血小板计数增加小于80 %、75 %、70 %、65 %、60 %或55 %，或者与在开始葡糖 脑苷脂酶替代疗法（例如，伊米苷酶治疗，例如以60U/kg剂量的伊米苷酶，例如每隔一周施 用历时6个月）之前的基准平均血小板计数相比，在治疗6个月之后所述受试者的平均血 小板计数增加小于40%、35%、30%或25%，则可以增加保险费（例如，增加某一百分数）。
[0168] 例如，在人寿保险的核保过程中，可以使用关于患有III型戈谢病的受试者是否 经历神经学参数的变化和/或患有III型戈谢病的受试者是否经历葡糖脑苷脂酶替代疗法 的输注部位反应或产生葡糖脑苷脂酶替代疗法的抗体（例如，中和抗体）（例如，IgE、IgM、 IgG和/或IgA抗体）的信息。所述信息可以并入关于受试者的概况中。在所述概况中的 其他信息可以包括例如出生日期、性别、婚姻状况、银行信息、信用信息、子女等。保险单可 以根据关于患III型戈谢病的受试者是否经历葡糖脑苷脂酶替代疗法的输注部位反应或 产生葡糖脑苷脂酶替代疗法的抗体（例如，中和抗体）（例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗 体）的信息而推荐。保险费和危险评价也可以根据患III型戈谢病的受试者是否经历葡 糖脑苷脂酶替代疗法的输注部位反应或产生葡糖脑苷脂酶替代疗法的抗体（例如，中和抗 体）（例如，IgE、IgM、IgG和/或IgA抗体）而评估。
[0169] 例如，在人寿保险的核保过程中，可以使用关于与在开始葡糖脑苷脂酶替代疗法 (例如，伊米苷酶治疗，例如以60U/kg剂量的伊米苷酶，例如每隔一周施用历时9个月）之 前的基准平均血小板计数相比，在治疗9或12个月之后患有III型戈谢病的受试者是否 经历神经学参数的变化和/或受试者的平均血小板计数增加是否小于80%、75%、70%、 65%、60 %或55%，或者与在开始葡糖脑苷脂酶替代疗法（例如，伊米苷酶治疗，例如以 60U/kg剂量的伊米苷酶，例如每隔一周施用历时6个月）之前的基准平均血小板计数相比， 在治疗6个月之后所述受试者的平均血小板计数增加是否小于40%、35%、30 %或25 %的 信息。所述信息可以并入关于受试者的概况中。在所述概况中的其他信息可以包括例如出 生日期、性别、婚姻状况、银行信息、信用信息、子女等。保险单可以根据关于与在开始葡糖 脑苷脂酶替代疗法（例如，伊米苷酶治疗，例如以60U/kg剂量的伊米苷酶，例如每隔一周 施用历时9个月）之前的基准平均血小板计数相比，在治疗9或12个月之后患有III型 戈谢病的受试者是否经历神经学参数的变化和/或受试者的平均血小板计数增加是否小 于80 %、75 %、70 %、65 %、60 %或55 %，或者与在开始葡糖脑苷脂酶替代疗法（例如，伊米 苷酶治疗，例如以60U/kg剂量的伊米苷酶，例如每隔一周施用历时6个月）之前的基准平 均血小板计数相比，在治疗6个月之后所述受试者的平均血小板计数增加是否小于40%、 35 %、30 %或25 %的信息而推荐。保险费和危险评价也可以根据与在开始葡糖脑苷脂酶替 代疗法（例如，伊米苷酶治疗，例如以60U/kg剂量的伊米苷酶，例如每隔一周施用历时9 个月）之前的基准平均血小板计数相比，在治疗9或12个月之后患有III型戈谢病的受 试者是否经历神经学参数的变化和/或受试者的平均血小板计数增加是否是否小于80%、 75%、70 %、65 %、60 %或55 %，或者与在开始葡糖脑苷脂酶替代疗法（例如，伊米苷酶治 疗，例如以60U/kg剂量的伊米苷酶，例如每隔一周施用历时6个月）之前的基准平均血小 板计数相比，在治疗6个月之后患有III型戈谢病的受试者是否经历神经学参数的变化和 /或所述受试者的平均血小板计数增加是否小于40%、35%、30 %或25 %而评估。
[0170] 在一个实施方案中，分析关于患有患有III型戈谢病的受试者是否经历神经学参 数的变化和/或患有III型戈谢病的受试者是否经历葡糖脑苷脂酶替代疗法的输注部位 反应或产生葡糖脑苷脂酶替代疗法的抗体（例如，中和抗体）（例如，IgE、IgM、IgG和/或 IgA抗体）的信息用以测定是否授权资金转拔以支付提供给受试者的服务或治疗（或作出 本文中提到的另一决策）。例如，结果（例如，受试者经历葡糖脑苷脂酶替代疗法的输注部 位反应或产生葡糖脑苷脂酶替代疗法的抗体（例如，中和抗体）（例如，IgE、IgM、IgG和/ 或IgA抗体）可以指示受试者适合于治疗（例如，维拉苷酶），提示需要治疗过程（例如，用 维拉苷酶），由此触发指示或引起对提供给受试者的服务或治疗（例如，维拉苷酶）的支付 进行授权的结果。例如，机构（例如，医院、护理给予者、政府机构或保险公司或支付或偿付 医药费的其他机构）可以使用本文所述的方法的结果以测定一方（例如，除了受试患者以 外的一方）是否将对提供给患者的服务（例如，特定疗法）或治疗进行支付。例如，第一机 构（例如，保险公司）可以使用本文所述的方法的结果来测定是否提供财政支付给患者或 为了患者的利益例如是否偿付第三方（例如，商品或服务的供应商、医院、医师或其他护理 给予者）提供给患者的服务或治疗（例如，维拉苷酶）。例如，第一机构（例如，保险公司） 可以使用本文所述方法的结果以测定在保险计划或程序（例如，健康保险或人寿保险计划 或程序）中是否继续、中断、登记个体。
[0171] 在一个实施方案中，分析关于与在开始葡糖脑苷脂酶替代疗法（例如，伊米苷酶 治疗，例如以60U/kg剂量的伊米苷酶，例如每隔一周施用历时9个月）之前的基准平均血 小板计数相比，在治疗9或12个月之后患有III型戈谢病的受试者是否经历神经学参数的 变化和/或受试者的平均血小板计数增加是否小于80 %、75 %、70 %、65 %、60 %或55 %，或 者与在开始葡糖脑苷脂酶替代疗法（例如，伊米苷酶治疗，例如以60U/kg剂量的伊米苷酶， 例如每隔一周施用历时6个月）之前的基准平均血小板计数相比，在治疗6个月之后患有 III型戈谢病的受试者是否经历神经学参数的变化和/或所述受试者的平均血小板计数增 加是否小于40%、35%、30%或25%的信息用以测定是否授权资金转拔以支付提供给受试 者的服务或治疗（或作出本文中提到的另一决策）。例如，结果（例如，与在开始葡糖脑苷 脂酶替代疗法（例如，伊米苷酶治疗，例如以60U/kg剂量的伊米苷酶，例如每隔一周施用历 时9个月）之前的基准平均血小板计数相比，在治疗9或12个月之后受试者的平均血小板 计数增加小于80 %、75 %、70 %、65 %、60 %或55 %，或者与在开始葡糖脑苷脂酶替代疗法 (例如，伊米苷酶治疗，例如以60U/kg剂量的伊米苷酶，例如每隔一周施用历时6个月）之 前的基准平均血小板计数相比，在治疗6个月之后所述受试者的平均血小板计数增加小于 40%、35%、30%或25% )可以指示受试者适合于治疗（例如，维拉苷酶），提示需要治疗过 程（例如，用维拉苷酶），由此触发指示或引起对提供给受试者的服务或治疗（例如，维拉苷 酶）的支付进行授权的结果。例如，机构（例如，医院、护理给予者、政府机构或保险公司或 支付或偿付医药费的其他机构）可以使用本文所述方法的结果以测定一方（例如，除了受 试患者以外的一方）是否将对提供给患者的服务（例如，特定疗法）或治疗进行支付。例 如，第一机构（例如，保险公司）可以使用本文所述方法的结果来测定是否提供财政支付给 患者或为了患者的利益例如是否偿付第三方（例如，商品或服务的供应商、医院、医师或其 他护理给予者）提供给患者的服务或治疗（例如，维拉苷酶）。例如，第一机构（例如，保险 公司）可以使用本文所述方法的结果以测定是否在保险计划或程序（例如，健康保险或人 寿保险计划或程序）中继续、中断、登记个体。
[0172] -方面，本发明的特点在于一种提供数据的方法。所述方法包括提供本文所述的 数据（例如，通过本文所述的方法产生的数据）以提供记录（例如，本文所述的记录），从 而测定是否将提供支付。在一些实施方案中，所述数据由计算机、光盘、电话、传真、电子邮 件或信件提供。在一些实施方案中，所述数据由第一方提供给第二方。在一些实施方案中， 第一方选自受试者、保健提供者、治疗医师、健康维护组织（HMO)、医院、政府机构或销售或 供应药物的机构。在一些实施方案中，第二方选自第三方付款人、保险公司、雇主、雇主发起 的健康计划、HMO或政府机构。在一些实施方案中，第一方选自受试者、保健提供者、治疗医 师、ΗΜ0、医院、保险公司或销售或供应药物的机构且第二方为政府机构。在一些实施方案 中，第一方选自受试者、保健提供者、治疗医师、ΗΜ0、医院、保险公司或销售或供应药物的机 构且第二方为保险公司。
[0173] 在一些方面，本发明提供葡糖脑苷脂酶替代疗法（例如，维拉苷酶、伊米苷酶 或uplyso)单独或与本文所述的另一药剂（例如，异法戈明酒石酸盐（isofagomine tartrate)、美格鲁特（miglustat)或Genzll2638)组合用于治疗的用途。
[0174] 在一些方面，本发明提供葡糖脑苷脂酶替代疗法（例如，维拉苷酶或伊米苷酶）单 独或与本文所述的另一药剂（例如，异法戈明酒石酸盐、美格鲁特或Genzll2638)组合用于 制备例如用于治疗III型戈谢病的药物的用途。
[0175] 在另一方面，本发明提供一种维拉苷酶的药物组合物。所述组合物包含：维拉苷 酶、冻干保护剂（例如，碳水化合物（例如，蔗糖））、缓冲盐（例如，柠檬酸盐和/或柠檬酸， 例如柠檬酸钠和柠檬酸）和稳定剂（例如，聚山梨醇酯，例如聚山梨醇酯20)。
[0176] 在一些实施方案中，可以冻干所述组合物。在一些实施方案中，所述冻干组合物的 湿含量为1% -6%，例如1.3% -6. 2%。在一些实施方案中，所述冻干组合物的湿含量为 1% -5%。在一些实施方案中，所述冻干组合物的湿含量为3% -5%。在一些实施方案中， 所述湿含量大于或等于3 %。在一些实施方案中，所述湿含量为3 %。
[0177] 在一些实施方案中，可以评估所述冻干组合物。例如，可以例如通过FT-IR评估所 述冻干组合物的二级结构。
[0178] 在其他实施方案中，所述组合物可以为重构的溶液。例如，所述组合物为在诸如灭 菌注射水的药学上可接受的载体中的重构溶液（例如，用2. 2mL灭菌注射水重构200单位 小瓶或用4. 3mL灭菌注射水重构400单位小瓶）。在一些实施方案中，所述组合物可以进一 步包含适于静脉内施用的氯化钠溶液（例如，适于静脉内施用的0. 9%氯化钠溶液）或由所 述氯化钠溶液组成。
[0179] 在一些实施方案中，可以评估所述重构溶液，例如，降解。例如，可以通过SE-HPLC 和/或RP-HPLC评估所述重构溶液，例如，降解产物的存在。
[0180] 在一些实施方案中，可以评估所述重构溶液的氧化。例如，可以通过肽作图评估所 述重构溶液。
[0181] 在一些方面，本发明的特点在于一种检测在样品（例如，患者样品，例如血液或血 清）中的抗葡糖脑苷脂酶抗体的测定（例如，方法）。所述方法包括以下步骤：
[0182] 提供固定在表面（例如，微孔）上的葡糖脑苷脂酶（例如，维拉苷酶、伊米苷酶或 uplyso)(例如，所述表面可以用诸如链霉亲和素（strepavidin)的偶合剂涂覆且所述葡糖 脑苷脂酶（例如，维拉苷酶、伊米苷酶或uplyso)可以与药剂（例如，生物素）结合，所述 药剂与所述偶合剂缔合，例如结合，例如所述葡糖脑苷脂酶（例如，维拉苷酶、伊米苷酶或 uplyso)经与链霉亲和素结合的生物素固定到表面上）；
[0183] 使所述样品与固定的葡糖脑苷脂酶（例如，维拉苷酶、伊米苷酶或uplyso)在允许 在所述样品中的抗葡糖脑苷脂酶抗体（如果存在的话）与所述固定的葡糖脑苷脂酶结合的 条件下接触，由此形成混合物；
[0184] 任选地进行洗涤步骤以从所述混合物中除去在所述样品中的不与所述固定的葡 糖脑苷脂酶结合的任何材料；
[0185] 在允许经标记的葡糖脑苷脂酶与所述抗葡糖脑苷脂酶抗体（例如，与固定的葡糖 脑苷脂酶结合）（如果存在的话）（优选，所述标记物与所述偶合剂和/或与所述偶合剂结 合的药剂不同，例如，如果使用生物素来将葡糖脑苷脂酶固定到表面上，则所述标记物不是 生物素）的条件下向所述混合物中加入经标记的葡糖脑苷脂酶（例如，维拉苷酶或伊米苷 酶），其中所述经标记的葡糖脑苷脂酶用可检测的标记物标记（例如，钌标记的葡糖脑苷脂 酶）；
[0186] 任选地进行洗涤步骤以从所述混合物中除去不与所述抗葡糖脑苷脂酶抗体结合 的经标记的葡糖脑苷脂酶；和
[0187] 检测（和任选地量化）在所述混合物中的标记物，例如，其中所述标记物的检测指 示在所述样品中存在抗葡糖脑苷脂酶抗体。
[0188] 在一些实施方案中，将检测的标记物量化为值且与对照（例如，阴性对照）比较， 其中如果检测的标记物的值大于阴性对照，则所述样品含有抗葡糖脑苷脂酶抗体。在一些 实施方案中，所述阴性对照为多个阴性对照的平均阴性对照值（例如，背景）。例如，所述阴 性对照可以为正常人类血清（NHS)，且所述平均阴性对照值可以为多批NHS的平均值或从 多种测定中获得的阴性对照值的平均值。例如，所述阴性对照值可以为1、2、3、4、5或6ng/ ml抗体的值，例如，大于所述数值的样品值指示样品中存在抗葡糖脑苷脂酶抗体。作为另一 实例，所述阴性对照值可以为200、250、300 (例如，306)、350或400,例如，大于所述数值的 样品值指示样品中存在抗葡糖脑苷脂酶抗体。
[0189] 在一些实施方案中，所述测定用于检测抗维拉苷酶抗体。在另一实施方案中，所述 测定用于检测抗伊米苷酶抗体。在一些实施方案中，所述测定用于检测抗uplyso抗体。
[0190] 在一些方面，本发明的特点在于一种检测样品（例如，患者样品，例如血液或血 清）中的抗葡糖脑苷脂酶抗体（例如，IgG抗葡糖脑苷脂酶抗体）的测定。所述方法包括 以下步骤：
[0191] 使所述样品与经标记的葡糖脑苷脂酶（例如，维拉苷酶或伊米苷酶）（其中所述葡 糖脑苷脂酶用可检测的标记物标记（例如，葡糖脑苷脂酶为 125I标记的））在允许在所述样 品中的抗葡糖脑苷脂酶抗体（如果存在的话）与经标记的葡糖脑苷脂酶结合的条件下接 触，由此形成混合物；
[0192] 在允许所述抗葡糖脑苷脂酶抗体（如果存在的话）与树脂（例如，蛋白质G、蛋白 质A、蛋白质A/G或蛋白质L树脂）（例如蛋白质G纯化柱）结合的条件下将所述混合物施 加到所述树脂；
[0193] 任选地进行洗涤步骤以从所述混合物中除去不与所述抗葡糖脑苷脂酶抗体结合 的经标记的葡糖脑苷脂酶；和
[0194] 检测（和任选地量化）所述混合物中（例如，在所述树脂上）的标记物，例如，其 中所述标记物的检测指示在所述样品中存在抗葡糖脑苷脂酶抗体。
[0195] 在一些实施方案中，所述测定用于检测抗维拉苷酶抗体。在另一实施方案中，所述 测定用于检测抗伊米苷酶抗体。在一些实施方案中，所述测定用于检测抗uplyso抗体。
[0196] 在一些实施方案中，将检测的标记物量化为值且与对照（例如，阴性对照）比较， 其中如果检测的标记物的值大于阴性对照，则所述样品含有抗葡糖脑苷脂酶抗体。在一些 实施方案中，所述阴性对照为多种阴性对照的平均阴性对照值（例如，背景）。例如，所述阴 性对照可以为正常人类血清（NHS)，且所述平均阴性对照值可以为多批NHS的平均值或从 多种测定中获得的阴性对照值的平均值。
[0197] 在一些方面，本发明的特点在于一种检测样品（例如，患者样品，例如血液或血 清）中的人类抗葡糖脑苷脂酶抗体的测定。所述方法包括以下步骤：
[0198] 提供固定在表面（例如，微孔）上的葡糖脑苷脂酶（例如，维拉苷酶、伊米苷酶或 uplyso)(例如，所述表面可以用诸如链霉亲和素的偶合剂涂覆且所述葡糖脑苷脂酶可以与 药剂（例如，生物素）结合，所述药剂与所述偶合剂缔合，例如结合，例如所述葡糖脑苷脂酶 经与链霉亲和素结合的生物素固定到表面上）；
[0199] 使所述样品与固定的葡糖脑苷脂酶在允许在所述样品中的人类抗葡糖脑苷脂酶 抗体（如果存在的话）与固定的葡糖脑苷脂酶结合的条件下接触，由此形成混合物；
[0200] 任选地进行洗涤步骤以从所述混合物中除去在所述样品中的不与固定的葡糖脑 苷脂酶结合的任何材料；
[0201] 在允许可结合人类抗葡糖脑苷脂酶抗体的经标记的抗体与所述人类抗葡糖脑苷 脂酶抗体（例如，与经固定的葡糖脑苷脂酶结合的所述抗体）（如果存在的话）结合的条件 下向所述混合物中加入与所述人类抗葡糖脑苷脂酶抗体结合的抗体，其中与人类抗葡糖脑 苷脂酶抗体结合的抗体用可检测的标记物（例如，钌或生物素）标记（优选地，所述标记物 与所述偶合剂和/或与所述偶合剂结合的药剂不同，例如，如果使用生物素来将葡糖脑苷 脂酶固定到表面上，则所述标记物不是生物素）；
[0202] 任选地进行洗涤步骤以从所述混合物中除去不与所述人类抗葡糖脑苷脂酶抗体 结合的可结合所述人类抗葡糖脑苷脂酶抗体的经标记的抗体；和
[0203] 检测（和任选地量化）所述混合物中的标记物，例如，其中所述标记物的检测指示 在所述样品中存在所述人类抗葡糖脑苷脂酶抗体。
[0204] 在一些实施方案中，所述测定检测抗维拉苷酶抗体。在一些实施方案中，所述测定 检测抗伊米苷酶抗体。在一些实施方案中，所述测定检测抗uplyso抗体。
[0205] 在一些实施方案中，将检测的标记物量化为值且与对照（例如，阴性对照）比较， 其中如果检测的标记物的值大于阴性对照，则所述样品含有抗维拉苷酶抗体。在一些实施 方案中，所述阴性对照为多种阴性对照的平均阴性对照值（例如，背景）。例如，所述阴性对 照可以为正常人类血清（NHS)，且所述平均阴性对照值可以为多批NHS的平均值或从多种 测定中获得的阴性对照值的平均值。
[0206] 在一些实施方案中，与所述人类抗葡糖脑苷脂酶抗体结合的抗体为同种型特异性 的，其中与所述人类抗葡糖脑苷脂酶抗体结合的所述同种型特异性抗体与对其具有特异性 的同种型的人类抗体特异性结合。
[0207] 在一些实施方案中，与所述人类抗葡糖脑苷脂酶抗体结合的抗体为IgA特异性抗 体且与在样品中的IgA人类抗葡糖脑苷脂酶抗体结合。
[0208] 在一些实施方案中，与所述人类抗葡糖脑苷脂酶抗体结合的抗体为IgE特异性抗 体且与在样品中的IgE人类抗葡糖脑苷脂酶抗体结合。
[0209] 在一些实施方案中，与所述人类抗葡糖脑苷脂酶抗体结合的抗体为IgM特异性抗 体且与在样品中的IgM人类抗葡糖脑苷脂酶抗体结合。
[0210] 在一些实施方案中，与所述人类抗葡糖脑苷脂酶抗体结合的抗体为IgG特异性抗 体且与在样品中的IgG人类抗葡糖脑苷脂酶抗体结合。
[0211] 在一些方面，本发明的特点在于一种测定抗葡糖脑苷脂酶抗体（例如，在样品中） 是否中和（例如，抑制）葡糖脑苷脂酶（例如，维拉苷酶或伊米苷酶）活性的方法。所述方 法包括以下步骤：
[0212] 提供表达人类巨噬细胞甘露糖受体（MMR)的细胞（例如，人类细胞，例如人类成纤 维细胞）；
[0213] 使所述抗葡糖脑苷脂酶抗体与所述细胞接触，由此形成混合物；
[0214] 使经标记的葡糖脑苷脂酶（例如，维拉苷酶、伊米苷酶或uplyso)与所述混合物在 允许经标记的葡糖脑苷脂酶与MMR在缺乏抗葡糖脑苷脂酶抗体的情况下结合（例如，其中 葡糖脑苷脂酶与MMR的结合允许葡糖脑苷脂酶的细胞吸收）的条件下接触，其中葡糖脑苷 脂酶用可检测的标记物标记（例如，所述葡糖脑苷脂酶用荧光标记物，例如绿色荧光染料， 诸如 Alexa FLUOR? 488 或异硫氰酸焚光素 （fluorescein isothiocyanate，FITC)标 记）；
[0215] 除去未结合的经标记的葡糖脑苷脂酶和与细胞表面结合的经标记的葡糖脑苷脂 酶（例如，经胰蛋白酶消化）；和
[0216] 测量在细胞中的经标记的葡糖脑苷脂酶的量。
[0217] 在一些实施方案中，将经标记的葡糖脑苷脂酶的水平与对照，例如在缺乏抗葡糖 脑苷脂酶抗体的情况下在相同条件下检测的经标记的葡糖脑苷脂酶的水平比较。
[0218] 在一些实施方案中，所述细胞不表达Fc受体（例如，人类Fc受体）。
[0219] 在一些实施方案中，所述方法检测是否存在中和抗维拉苷酶抗体。在一些实施方 案中，所述方法检测是否存在中和抗伊米苷酶抗体。在一些实施方案中，所述方法检测是否 存在中和抗uplyso抗体。
[0220] 在一些实施方案中，所述方法检测抗伊米苷酶抗体是否中和伊米苷酶活性。在一 些实施方案中，所述方法检测抗维拉苷酶抗体是否中和维拉苷酶活性。在一些实施方案中， 所述方法检测抗uplyso抗体是否中和uplyso活性。
[0221] 在一些实施方案中，所述方法检测抗伊米苷酶抗体是否中和维拉苷酶和/或 uplyso活性。在一些实施方案中，所述方法检测抗伊米苷酶抗体是否中和伊米苷酶和/或 uplyso活性。在一些实施方案中，所述方法检测抗uplyso抗体是否中和伊米苷酶和/或维 拉苷酶活性。
[0222] 在一些方面，本发明的特点在于一种测定抗维拉苷酶抗体（例如，在样品中）是否 中和（例如，抑制）伊米苷酶活性的方法。所述方法包括以下步骤：
[0223] 提供表达人类巨噬细胞甘露糖受体（MMR)的细胞（例如，人类细胞，例如人类成纤 维细胞）；
[0224] 使所述抗维拉苷酶抗体与所述细胞接触，由此形成混合物；
[0225] 使经标记的伊米苷酶与所述混合物在允许经标记的伊米苷酶与MMR在缺乏抗维 拉苷酶抗体的情况下结合（例如，其中伊米苷酶与MMR的结合允许伊米苷酶的细胞吸收） 的条件下接触，其中所述伊米苷酶用可检测的标记物标记（例如，所述伊米苷酶用荧光标 记物，例如绿色荧光染料，诸如Alexa FLUOR? 488或异硫氰酸荧光素（FITC)标记）；
[0226] 除去未结合的经标记的伊米苷酶和与细胞表面结合的经标记的伊米苷酶（例如， 经胰蛋白酶消化）；和
[0227] 测量在所述细胞中的经标记的伊米苷酶的量。
[0228] 在一些实施方案中，将经标记的伊米苷酶的水平与对照，例如在缺乏抗维拉苷酶 抗体的情况下在相同条件下检测的经标记的伊米苷酶的水平比较。
[0229] 在一些实施方案中，所述细胞没有表达Fc受体（例如，人类Fc受体）。
[0230] 在一些方面，本发明的特点在于一种测定抗维拉苷酶抗体（例如，在样品中）是否 中和（例如，抑制）维拉苷酶活性的方法。所述方法包括以下步骤：
[0231] 提供表达人类巨噬细胞甘露糖受体（MMR)的细胞（例如，人类细胞，例如人类成纤 维细胞）；
[0232] 使所述抗伊米苷酶抗体与所述细胞接触，由此形成混合物；
[0233] 使标记的维拉苷酶与所述混合物在允许标记的维拉苷酶与MMR在缺乏抗伊米苷 酶抗体的情况下结合（例如，其中维拉苷酶与MMR的结合允许维拉苷酶的细胞吸收）的条 件下接触，其中所述维拉苷酶用可检测的标记物标记（例如，所述维拉苷酶用荧光标记物， 例如绿色荧光染料，诸如Alexa FLUOR? 488或异硫氰酸荧光素（FITC)标记）；除去未结 合的标记的维拉苷酶和与细胞表面结合的标记的维拉苷酶（例如，经胰蛋白酶消化）；和
[0234] 测量在所述细胞中标记的维拉苷酶的量。
[0235] 在一些实施方案中，将标记的维拉苷酶的水平与对照，例如在缺乏抗伊米苷酶抗 体的情况下在相同条件下检测的标记的维拉苷酶的水平比较。
[0236] 在一些实施方案中，所述细胞没有表达Fc受体（例如，人类Fc受体）。
[0237] 在一些方面，本发明的特点在于一种混合抗体，其中所述混合抗体包含非人类抗 药物抗体和人免疫球蛋白（Ig)。
[0238] 在一些实施方案中，所述非人类抗药物IgG抗体为绵羊抗药物IgG抗体。
[0239] 在一些实施方案中，所述抗药物抗体与维拉苷酶结合。
[0240] 在一些实施方案中，所述抗药物抗体与伊米苷酶结合。
[0241] 在一些实施方案中，所述抗药物抗体与uplyso结合。
[0242] 在一些实施方案中，所述人类Ig为IgA。
[0243] 在一些实施方案中，所述人类Ig为IgE。
[0244] 在一些实施方案中，所述人类Ig为IgM。
[0245] 在一些实施方案中，所述人类Ig为IgG。
[0246] 在一些实施方案中，所述非人类抗药物抗体为IgG抗体。
[0247] 在一些实施方案中，所述非人类抗药物抗体和所述人类Ig通过化学交联剂、例如 长间隔臂交联剂、例如6-[3'-2_吡啶二硫代-丙酰胺基]己酸琥珀酰亚胺酯（LC-SPDP)结 合在一起。
[0248] 在一些实施方案中，所述混合抗体在检测和/或测量样品中的抗药物抗体的水平 和/或同种型的测定中、例如在本文所述的方法中用作阳性对照。
[0249] 在一些实施方案中，所述混合抗体在用于测定葡糖脑苷脂酶抗体（例如，在样品 中）是否中和（例如，抑制）葡糖脑苷脂酶（例如，维拉苷酶或伊米苷酶）活性的测定中、 例如在本文所述的方法中用作阳性对照。例如，所述混合抗体在测定中用作抗葡糖脑苷脂 酶抗体（例如，在样品中）。
[0250] 在一些方面，本发明的特点在于一种测量细胞中葡糖脑苷脂酶（例如，维拉苷酶 或伊米苷酶）的细胞吸收（例如，内化）的方法。所述方法包括以下步骤：
[0251] 使葡糖脑苷脂酶（例如，维拉苷酶或伊米苷酶）与细胞（例如，人类白血病单核淋 巴瘤细胞系（例如，U937)或鼠巨噬细胞细胞系（例如，J774))接触，由此形成混合物；
[0252] 孵育所述混合物（例如，1、2、3、4、5、6或7小时或过夜），例如以允许葡糖脑苷脂 酶（例如，维拉苷酶或伊米苷酶）细胞吸收到所述细胞中；和
[0253] 测量所述细胞中的葡糖脑苷脂酶（例如，维拉苷酶或伊米苷酶）的吸收量。
[0254] 在一些实施方案中，所述吸收量通过测量所述细胞中葡糖脑苷脂酶的酶活性来测 量。在一些实施方案中，使用在裂解后发荧光的合成底物（例如，4-MU-glc)。
[0255] 在一些实施方案中，所述吸收量通过测量细胞内葡糖脑苷脂酶蛋白质水平来测 量。在一些实施方案中，使用蛋白免疫印迹分析。在一些实施方案中，使用免疫组织化学分 析（例如，透性化细胞的免疫组织化学）。
[0256] 在一些实施方案中，在测量步骤之前将细胞洗涤一次或多次。
[0257] 在一些实施方案中，所述混合物的pH值为7. 5。
[0258] 在一些实施方案中，甘露糖-6-磷酸（M6P)存在于所述混合物中。
[0259] 在一些实施方案中，聚甘露糖存在于所述混合物中。
[0260] 在一些实施方案中，钙存在于所述混合物中。
[0261] 在一些实施方案中，将所述吸收量与标准、例如在不使葡糖脑苷脂酶（例如，维 拉苷酶或伊米苷酶）与细胞接触的情况下测量的吸收量比较，或比较在存在和缺乏甘露 糖-6-磷酸的情况下测量的吸收量，或比较在存在和缺乏聚甘露糖的情况下测量的吸收 量，或比较在存在和缺乏钙的情况下测量的吸收量。
[0262] 在一些实施方案中，所述葡糖脑苷脂酶为维拉苷酶。
[0263] 在一些实施方案中，所述葡糖脑苷脂酶为伊米苷酶。
[0264] 在一些实施方案中，将维拉苷酶的吸收量与伊米苷酶的吸收量（例如，在相同条 件下）相比较。
[0265] 术语"受试者"是指任何哺乳动物，包括但不限于按此分类的任何动物，包括人类、 非人类灵长类动物、灵长类动物、狒狒、黑猩猩、猴子、啮齿类动物（例如，小鼠、大鼠）、兔、 猫、狗、马、奶牛、绵羊、山羊、猪等。术语"受试者"可以与术语"患者"互换使用。
[0266] 术语"分离"是指基本脱离其自然环境的分子。例如，分离蛋白基本脱离产生其的 细胞或组织源的细胞物质或其他蛋白质。该术语是指其中分离蛋白的纯度足以作为治疗组 合物施用的制剂，或其纯度为至少70%-80% (w/w)，更优选至少80%-90% (w/w)，甚至更 优选90-95%且最优选至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.8%或100%^/^)。
[0267] 如本文所使用的术语"约"是指高达±10%的由该术语限定的值。例如，约50mM 是指 50mM±5mM;约 4%是指 4% ±0. 4%。
[0268] 术语"治疗有效剂量"和"治疗有效量"是指引起症状预防（例如，预防80%、85%、 90%、95%、96%、97%、98%或99%的症状，例如在诊断为患有111型戈谢病的受试者中的 III型戈谢病的症状）、延缓症状起始或改善III型戈谢病的症状的化合物的量。治疗有效 剂量将例如足以治疗、预防、降低与III型戈谢病相关的病症的一种或多种症状的严重性、 延缓所述症状的起始和/或降低所述症状出现的危险性。所述有效量可以通过本领域熟知 的方法且如本描述的后续部分中所述来测定。
[0269] 术语"治疗"和"疗法"是指现有病症的治疗和/或预防（prophylactic)/预防 (preventative)措施。需要治疗者可以包括已经患有特定医学病症的个体以及处于患上所 述病症的危险中或可能最终患上所述病症的个体。对治疗的需要例如通过与病症的发展相 关的一种或多种危险因子的存在、病症的存在或进展或患有病症的受试者的治疗的可能接 受性来评价。治疗可以包括减慢或逆转病症的进展。
[0270] 术语"治疗"是指以在统计上显著的程度上或本领域技术人员可检测的程度上有 效改善或预防与病症（例如，本文所述的病症）相关的病状、症状或参数或预防所述病症的 起始、进展或恶化的量、方式和/或模式施以疗法。因此，治疗可以获得治疗和/或预防益 处。有效量、方式或模式可以根据受试者而变且可对于受试者定制。
[0271] 如本文所使用的"输注部位反应"是指在输注葡糖脑苷脂酶替代疗法期间或之后 不久（例如，在对受试者输注葡糖脑苷脂酶替代治疗的12小时内）发展的一种或多种过敏 症状。症状包括例如输注部位的瘙痒、刺痛、肿胀或脓肿、变红、荨麻瘆/血管性水肿、胸部 不适、心动过速、紫绀、呼吸症状和感觉异常。
[0272] 术语"组合"是指使用两种或更多种药剂或疗法来治疗同一患者，其中所述药剂或 疗法的使用和作用在时间上重叠。所述药剂或疗法可以同时（例如，作为施用给患者的单 一制剂或作为同时施用的两种单独制剂）或以任何顺序相继施用。
[0273] 本文提到的所有出版物、专利申请、专利及其他参考文献都通过引用全部并入本 文中。在存在冲突的情形下，则以本发明说明书（包括定义）为准。另外，材料、方法和实 施例仅是说明性的，而并非用来限制。
[0274] 在附图和以下描述中阐述本发明的一个或多个实施方案的细节。
[0275] 附图简述
[0276] 图I (a)-(f)描绘在I/II期试验中血液学值、器官值和生物标志物的平均变化％。
[0277] 图2描绘在I/II期和扩展试验中关键临床参数的平均变化％。
[0278] 图3描绘在TKT025中相对于基准的TKT025EXT (N = 10)平均血液学参数变化。
[0279] 图4描绘在TKT025中相对于基准的TKT025EXT(N = 10)平均正规化器官体积变 化。
[0280] 图5描绘腰脊柱的平均Z-分值相对于基准的TKT025和TKT025EXT时间变化。
[0281 ] 图6描绘股骨颈的平均Z-分值相对于基准的TKT025和TKT025EXT时间变化。
[0282] 图7描绘相对于基准的TKT032 (N = 25)平均血红蛋白浓度变化。
[0283] 图8描绘相对于基准的TKT032 (N = 25)平均血小板计数变化。
[0284] 图9描绘相对于基准的TKT032 (N = 25)平均正规化脾体积变化。
[0285] 图10描绘相对于基准的TKT032 (N = 25)平均正规化肝体积变化。
[0286] 图11描绘相对于基准的HGT-GCB-039 (N = 34)平均血红蛋白浓度变化。
[0287] 图12描绘相对于基准的HGT-GCB-039 (N = 34)平均血小板计数变化。
[0288] 图13描绘在无脾的患者中血小板计数相对于基准的HGT-GCB-039 (N = 34)平均 变化。
[0289] 图14描绘相对于基准的HGT-GCB-039 (N = 34)平均正规化肝体积变化。
[0290] 图15描绘血红蛋白浓度相对于基准的TKT034平均变化。
[0291] 图16描绘血小板计数相对于基准的TKT034平均η变化％。
[0292] 图17描绘正规化肝体积相对于基准的ΤΚΤ034平均变化％。
[0293] 图18描绘正规化脾体积相对于基准的ΤΚΤ034平均变化％。
[0294] 图19描绘血浆壳三糖苷酶相对于基准的ΤΚΤ034平均变化％。
[0295] 图20描绘血浆CCL18相对于基准的ΤΚΤ034平均变化％。
[0296] 图21描绘在维拉苷酶α临床研宄中患者的免疫原性评估。
[0297] 图22描绘通过电致化学发光（ECL)免疫测定的抗药物抗体筛选。
[0298] 图23描绘筛选测定剂量响应曲线。
[0299] 图24描绘IgG ADA验证性测定。
[0300] 图25描绘RIP测定剂量响应曲线。
[0301] 图26描绘IgA、IgM和IgE ADA验证性测定。
[0302] 发明详述
[0303] 本发明部分地根据在施用给受试者（例如，患有戈谢病的受试者）时与伊米苷酶 相比维拉苷酶引起较少免疫响应（例如，产生较少抗体，例如，产生较少中和抗体）的发现。 人们发现，在施用给受试者（例如，患有戈谢病的受试者）后与伊米苷酶相比维拉苷酶引起 较少输注部位反应，且在施用给受试者（例如，患有戈谢病的受试者）时与伊米苷酶相比维 拉苷酶可引起血小板计数增加。本发明特别涉及用于为患有戈谢病的受试者选择治疗、选 择受试者以便用维拉苷酶治疗（例如，单独或与另一疗法组合）的组合物和方法、用于减少 经受戈谢病治疗的受试者的注射部位反应的方法。
[0304] 维柃苷酶
[0305] 维拉苷酶为在人类细胞系中通过基因活化产生的人类葡糖脑苷脂酶。基因 活化是指在所选择的人类细胞系中用活化内源性β-葡糖脑苷脂酶基因的启动子的目标 重组。维拉苷酶作为约63kDa的单体糖蛋白分泌且由具有与天然人类蛋白质相同的序列 的497个氨基酸组成。维拉苷酶的氨基酸序列描述于Zimran等（2007)Blood Cells Mol Dis, 39:115-118 中。
[0306] 维拉苷酶α的糖基化通过在细胞培养期间使用kifunensine甘露糖苷酶I抑制 剂来改变，这导致分泌主要含有具有6-9个甘露糖单位/聚糖的高甘露糖型聚糖的蛋白质。 下文提供维拉苷酶的聚糖结构的概述。
【权利要求】
1. 一种治疗患有III型戈谢病的受试者的方法，所述方法包括以下步骤： 通过在不到2小时的时间内向所述受试者静脉内输注来施用葡糖脑苷脂酶替代疗法， 由此治疗所述受试者。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中所述葡糖脑苷脂酶替代疗法在90分钟或更短的时 间内施用。
3. 根据权利要求1所述的方法，其中所述葡糖脑苷脂酶替代疗法在60分钟或更短的时 间内施用。
4. 根据权利要求1所述的方法，其进一步包括通过在不到2小时的时间内向所述受试 者静脉内输注来施用第二葡糖脑苷脂酶替代疗法。
5. 根据权利要求1所述的方法，其中所述葡糖脑苷脂酶替代疗法选自由以下组成的 组：维拉苷酶、伊米苷酶和uplyso。
6. 根据权利要求1所述的方法，其中所述葡糖脑苷脂酶替代疗法以15-60U/kg的剂量 施用。
7. -种鉴定适合于用葡糖脑苷脂酶替代疗法治疗的受试者的方法，其包括以下步骤： 测定葡糖脑苷脂酶替代疗法的中和抗体是否存在于来自所述受试者的样品中以获得 所述疗法的抗体的测量值，其中所述受试者当前正被施用第一葡糖脑苷脂酶替代疗法或其 先前已接受第一葡糖脑苷脂酶替代疗法，和 将所述疗法的所述抗体测量值与标准比较， 其中，如果所述抗体测量值大于所述标准，则将所述受试者鉴定为具有所述葡糖脑苷 脂酶替代疗法的抗体且为使用维拉苷酶的葡糖脑苷脂酶替代疗法的候选者，且如果所述抗 体测量值不大于所述标准，则将所述受试者鉴定为使用所述第一葡糖脑苷脂酶替代疗法或 备选葡糖脑苷脂酶替代疗法的葡糖脑苷脂酶替代疗法的候选者。
8. 根据权利要求7所述的方法，其中所述第一葡糖脑苷脂酶替代疗法为伊米苷酶或 Uplyso0
9. 根据权利要求7所述的方法，其中所述样品为血液或血清样品。
10. 根据权利要求9所述的方法，其中所述血液或血清样品已经改良。
11. 根据权利要求10所述的方法，其中所述样品已与分析试剂或底物接触。
12. 根据权利要求10所述的方法，其中所述样品为血液或血清样品的浓缩部分。
13. 根据权利要求7所述的方法，其中所述受试者被鉴定为使用维拉苷酶的葡糖脑苷 脂酶替代疗法的候选者，且所述方法进一步包括对所述受试者施用维拉苷酶。
14. 一种治疗当前正接受或先前已接受葡糖脑苷脂酶替代疗法的患有III型戈谢病的 受试者的方法，其包括以下步骤： 根据受试者对于其当前接受或先前接受的戈谢病疗法的抗体的产生测试为阳性来选 择受试者，和 对所述受试者施用维拉苷酶。
15. 根据权利要求14所述的方法，其中所述受试者对于其当前接受或先前接受的戈谢 病疗法的IgE抗体的产生测试为阳性。
16. 根据权利要求14所述的方法，其中所述受试者对于其当前接受或先前接受的戈谢 病疗法的IgM抗体的产生测试为阳性。
17. 根据权利要求14所述的方法，其中所述受试者对于其当前接受或先前接受的戈谢 病疗法的IgG抗体的产生测试为阳性。
18. 根据权利要求14所述的方法，其中所述受试者当前接受或先前接受的戈谢病疗法 为伊米苷酶。
19. 根据权利要求14所述的方法，其中所述受试者当前接受或先前接受的戈谢病疗法 为 Uplyso0
20. 根据权利要求14所述的方法，其中维拉苷酶以15-60U/kg的剂量施用。
21. 根据权利要求14所述的方法，其中所述维拉苷酶在90分钟或更短时间内通过静脉 内输注施用给所述受试者。
【文档编号】A61K38/46GK104519905SQ201380019869
【公开日】2015年4月15日 申请日期:2013年3月1日 优先权日:2012年3月2日
【发明者】E·克罗姆贝兹, K·比兰基, G·M·科恩 申请人:夏尔人类遗传性治疗公司