(s)-4-氨基-n-(1-(4-氯苯基)-3-羟丙基)-1-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲 ...的制作方法
【专利摘要】本发明公开了(S)-4-氨基-N-(1-(4-氯苯基)-3-羟丙基)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺的某些新固态形式、用于制备这种固态形式的方法、包含这种固体形式的药物组合物、和这种形式在治疗中的用途。
【专利说明】⑶-4-氨基-N- (1 - (4-氯苯基）-3-羟丙基）-1 - (7H-吡咯 并[2, 3-D]卩密陡基）脈陡甲酰胺的晶型
【技术领域】
[0001] 本发明公开了（5)-4-氨基tV-(1_(4-氯苯基）-3-羟丙基）-1-(7"_吡咯并 [2, 3-?/]嘧啶-4-基）哌啶-4-甲酰胺的某些新固态形式、用于制备此类形式的方法、包含 它们的药物组合物、和此类形式在治疗中的用途。
【背景技术】
[0002] 在药物组合物的配制中，重要的是药物物质采用可以方便地处理和加工的形式。 不仅从获得工业上可行的制造方法的观点来看，而且从包含活性化合物的药物制剂（例如 口服剂型，如片剂）的后继制造的观点来看，这都是重要的。
[0003] 各结晶形式之间和结晶形式相对于非结晶形式的不同物理性质，会显著地影响化 合物的化学加工和药学加工，尤其是在以工业规模制备或使用该化合物时。
[0004] 此外，在口服药物组合物的制造中，重要的是在向患者给药后提供可靠的且可重 现的血浆药物浓度曲线。药物在胃、肠道或血流内的吸收特性的患者间差异会对药物的安 全性和疗效造成影响。
[0005] 活性成分的化学稳定性、固体状态稳定性和"有效期"也是非常重要的因素。药物 物质和含有其的组合物应能够有效地贮存达相当长的时间段，并且不显示活性成分的物理 化学特性（例如，其化学组成、密度、吸湿性和溶解性）的显著变化。
[0006] 此外，也重要的是能够以尽可能化学上纯的形式来提供药物。
[0007] 非晶态材料会存在此方面的问题。例如，这种物质通常难以处理和调配，提供不可 靠的溶解性，经常被发现是不稳定且化学上不纯的。
[0008] 本领域技术人员应理解的是，如果可以容易地以也是稳定的结晶形式来获得药 物，则可解决以上问题中的一个或多个问题。
[0009] 因此，在工业上可行且药学上可接受的药物组合物的制造中，重要的是如果有可 能提供采用结晶和稳定形式的药物。
[0010] 然而，应当指出的是，此目的并非始终可以实现。实际上，通常不能单独地基于分 子结构来预测化合物（单独或者采用盐的形式）将具有怎样的结晶行为。这只能通过实验 来判断。
[0011] W0 2009/047563公开了一组新的双环杂环类化合物，该类化合物可用于蛋白激酶 Β(ΡΚΒ，也称为ΑΚΤ)介导的疾病或病况的治疗或预防。
[0012] W0 2009/047563还公开了特定的双环杂环，其被确定为⑶-4-氨基tV-(1-(4-氯 苯基）-3-羟丙基）-1- (7"_吡咯并[2, 3-?/]嘧啶-4-基）哌啶-4-甲酰胺（实施例9)。本 文中将此化合物称为"化合物（I) "并且可替代地称之为"AZD5363" 化合物（I)
【权利要求】
1. 结晶形式的⑶-4-氨基-Λ/-(1-(4-氯苯基）-3-羟丙基）-1-(7//-吡咯并 [2, 3-?/]-嘧啶-4-基）哌啶-4-甲酰胺（即化合物（I))。
2. 如权利要求1所述的结晶形式的化合物（I)，所述化合物（I)采用晶型Β的形式。
3. 如权利要求2所述的结晶形式的化合物（I)，其采用晶型Β，其中所述晶型Β具有在 大约2-Θ =12. 3°、15.0°和19.2°处的至少三个特征峰的X射线粉末衍射图。
4. 如权利要求2所述的结晶形式的化合物（I)，其采用晶型Β，其中所述晶型Β具有在 大约2- Θ =10. 〇、12. 3、15. 0、17. 1、19. 2和24. 4°处的特征峰的X射线粉末衍射图。
5. 如权利要求2所述的结晶形式的化合物（I)，其采用晶型Β，其中所述晶型Β具有与 图3. 1中所示的基本上相同的X射线粉末衍射图。
6. 如权利要求2所述的结晶形式的化合物（I)，其采用晶型Β，其中所述晶型Β具有与 图3. 2中所示的基本上相同的X射线粉末衍射图。
7. -种药物组合物，其包含如权利要求1至6中任一项所述的结晶形式的化合物（I)， 连同药学上可接受的稀释剂或载体。
8. 如权利要求1至6中任一项所述的结晶形式的化合物（I)，其用作药物。
9. 如权利要求1至6中任一项所述的结晶形式的化合物（I)用于制备治疗癌症的药物 的用途。
10. 治疗乳腺癌、前列腺癌或胃癌的方法，其包括向需要治疗的人给予治疗有效量的如 权利要求1至6中任一项所述的结晶形式的化合物（I)的步骤。
11. 药物组合物，其包含如权利要求1至6中任一项所述的结晶形式的化合物（I)，连 同微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。
12. 药用片剂，其包含50至500 mg的如权利要求1至6中任一项所述的结晶形式的化 合物（I)，连同一种或多种药学上可接受的赋形剂。
13. 药用片剂，其包含0. 5至2重量％的硬脂酸镁、2至5重量％的交联羧甲基纤维素 钠、15至60重量％的如权利要求1至6中任一项所述的结晶形式的化合物（I)、微晶纤维 素和甘露醇，其中在片剂内微晶纤维素与甘露醇的相对重量为3:1至1:1的比率，并且其中 在片剂内结晶形式的化合物（I)的量为50至500 mg。
【文档编号】A61P35/00GK104203953SQ201380020297
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2013年4月16日 优先权日:2012年4月17日
【发明者】G.P.汤金森 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司