选择性孕酮受体调节剂和非甾体抗炎药物的组合的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种组合了选择性孕酮受体调节剂(SPRM)如醋酸乌利司他和一种或多种非甾体抗炎化合物的药物组合物，所述组合物用于，特别是，常规避孕，或用作紧急避孕或按需避孕形式。
【专利说明】选择性孕酮受体调节剂和非留体抗炎药物的组合
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种避孕的方法。
【背景技术】
[0002] 醋酸乌利司他（ulipristal ac6tate)是抑制或延迟排卵的选择性孕酮受体调节 剂（Stratton et al.，Human Reproduction, 2000, 15 (5): 1092-1099)。醋酸乌利司他是市 售的用于紧急避孕的I.laOiid药丸的活性成分。
[0003] 紧急避孕能够在无保护的或保护不足的性交，即缺少另外的避孕方法或所使用的 避孕方法未被正确使用或失败之后，避免意外怀孕的发生。临床研究表明，对于在无保护 或保护不足的性交之后防止意外怀孕（紧急避孕）而言，在性交后72或120小时内施用 30mg单一剂量的醋酸乌利司他是安全且有效的（Creinin et al.，Obstetrics and Gyneco logy, 2006, 108(5):1089-1097 ；Glasier et al, Lancet. 2010, 375(9714):555-62 ；Fine et al, Obstet Gynecol. 2010, 115:257-63)〇
[0004] 醋酸乌利司他还被开发用于按需避孕（国际专利申请WO 2010/119029)。"按需" 避孕能够通过仅在需要时（即当意图性交时或当性交刚刚发生时）施用醋酸乌利司他来避 免意外怀孕的发生，在月经周期期间可重复施用所述的醋酸乌利司他。
[0005] 某些非甾体抗炎化合物（NSAID)也被提出作为避孕药。实际上，研究已 表明，非留体抗炎药在减少或阻止多种动物物种（大鼠、兔、羊、猴）排卵中发挥作 用(Zanagnolo et al.，Fertility and Sterility, 1996,65:1036-1043 ;Murdoch, Prostaglandins, 1996, 52:497-506)。此外，已证实非留体抗炎药可以阻止女性排卵 (Killick et Elstein, Fertility and Sterility, 1987,47:773-777)。更具体地，其 它研究表明2型环氧化酶特异性抑制剂延迟了卵泡破裂并因此使女性排卵延迟（Pall et al. , Human Reproduction, 2001, 16:1323-1328 ;Bata et al. , Journal of Clinical Pharmacology, 2006, 46(8) :925-932 ；Jesam et a1. , Human Reproduction, 2010, 25(2 ):368-373)。啮齿动物和牛中的研究表明，在颗粒细胞中表达的C0X-2的刺激下，排卵 时前列腺素的产生导致增加血管渗透性，并导致排卵所需的蛋白水解酶的表达和活化 (Richards JS, 1994,Endocr Rev,15:725-751 ；Richards JS, et al.1995,Recent Prog Horm Res, 50:223-254)。
【发明内容】
[0006] 发明人现提出了组合至少一种SPRM与至少一种非甾体抗炎药，其中SPRM优选是 醋酸乌利司他或其代谢物。这种组合提供了较好的抑制排卵的效率。
[0007] 因此，本发明的一个目的是一种药物组合物，其包括至少一种SPRM和至少一种非 甾体抗炎化合物，其中SPRM优选是醋酸乌利司他或其代谢物，非留体抗炎化合物优选是环 氧化酶抑制剂。
[0008] 本发明的另一个目的是一种女性避孕方法，其包括施用至少一种SPRM与至少一 种非留体抗炎化合物的组合，其中SPRM优选是醋酸乌利司他或其代谢物，非留体抗炎化合 物优选是环氧化酶抑制剂，优选是昔康（oxicam)，更优选是批罗昔康（piroxicam)。
[0009] 根据第一个实施方式，预期将SPRM(优选醋酸乌利司他或其代谢物）和非留体抗 炎化合物分别施用、同时施用或连续施用。
[0010] 根据另一个目的，SPRM(优选醋酸乌利司他或其代谢物）和非甾体抗炎化合物组 合于同一药物组合物内。
[0011] 本发明的另一个目的是一种试剂盒，优选是一种避孕试剂盒，在同一包装内其包 括：
[0012] -包括在生理上可接受的介质中的至少一种SPRM(优选醋酸乌利司他或其代谢 物）的药物组合物A ;和
[0013] -包括至少一种非留体抗炎化合物的药物组合物B。
【专利附图】
【附图说明】
[0014] 图1示出了对接受卵巢超刺激处理（超数排卵）的小鼠施用吡罗昔康的作用。 注射绒毛膜促性腺激素（hCG)之后8小时，用对照载体（V)或用3mg/kg(Prx3mg)、10mg/ kg(Prx 10mg)或30mg/kg(Prx 30mg)的批罗昔康处理小鼠。在注射hCG后18小时计算所 释放的卵母细胞。图所表示的是，对于各组，所释放的卵母细胞的数量，表达为相对于对照 组（V )的百分比。百分比表示为平均百分比土SEM(平均值的标准差）。记号*表示为与 对照组相比，所观察到的差异是统计学上显著的（P〈〇. 05)。
[0015] 图2示出了在接受卵巢超刺激处理的小鼠中，单独施用醋酸乌利司他或将其与吡 罗昔康组合施用的作用。实验方案与上述相同。实验组如下：V:施用对照载体的对照组； UPA :施用40mg/kg醋酸乌利司他的组；UPA+Prx3mg :施用40mg/kg醋酸乌利司他+3mg/kg 批罗昔康的组；UPA+Prx 30mg :施用40mg/kg醋酸乌利司他+30mg/kg批罗昔康的组。图所 表示的是，对于各组，所释放的卵母细胞的平均数量，表达为相对于对照组（V )的百分比 (土SEM)。记号*表示为与对照组相比，所观察到的差异是统计学上显著的（P〈0. 05)。
[0016] 图3示出了用苏木精和曙红染色后的卵巢组织切片，这些切片来自于对照组（V) 的小鼠、施用40mg/kg UPA(UPA)的小鼠、施用40mg/kg醋酸乌利司他+3mg/kg批罗昔康 (UPA+批罗昔康3mg/kg)的小鼠和施用40mg/kg醋酸乌利司他+30mg/kg批罗昔康（UPA+批 罗昔康30mg/kg)的小鼠。CL:黄体（corpus luteum)，UF:未破裂的卵泡。
[0017] 图4示出了对接受卵巢超刺激处理的小鼠施用美洛昔康（meloxicam)的作用。实 验组如下：V :对照组；Mix 3mg :施用3mg/kg美洛昔康的组；Mix 10mg :施用10mg/kg美洛 昔康的组；Mix 30mg :施用30mg/kg美洛昔康的组。图所表示的是，对于各组，所释放的卵母 细胞的平均数量，表达为相对于对照组（V )的百分比（土SEM)。记号*表示为与对照组相 t匕，所观察到的差异是统计学上显著的（P〈〇. 05)。
[0018]图5示出了对接受卵巢超刺激处理的小鼠单独施用醋酸乌利司他或将其与美洛 昔康组合施用的作用。实验组如下：V :对照组；UPA :施用40mg/kg醋酸乌利司他的组； UPA+Mlx 3mg :施用40mg/kg醋酸乌利司他+3mg/kg美洛昔康的组；UPA+Mlx 30mg :施用 40mg/kg醋酸乌利司他+30mg/kg美洛昔康的组。图所表示的是，对于各组，所释放的卵母细 胞的平均数量，表达为相对于对照组（V )的百分比（土SEM)。记号*表示为与对照组相 t匕，所观察到的差异是统计学上显著的（P〈〇. 05)。
[0019] 图6示出了对接受卵巢超刺激处理的小鼠施用布洛芬（ibuprofSne)的作用。实 验组如下：V :对照组；Ibu 15mg :施用15mg/kg布洛芬的组；Ibu 45mg :施用45mg/kg布洛 芬的组；Ibu 150mg :施用150mg/kg布洛芬的组。图所表示的是，对于各组，所释放的卵母细 胞的平均数量，表达为相对于对照组（V )的百分比（土SEM)。统计学研究表明，用布洛芬 处理的组中所获得的结果与对照组结果无显著性差异。
[0020] 图7示出了对接受卵巢超刺激处理的小鼠单独施用醋酸乌利司他或将其与布 洛芬组合施用的作用。实验组如下：V :对照组；UPA :施用40mg/kg醋酸乌利司他的组； UPA+Ibu 15mg :施用40mg/kg醋酸乌利司他+15mg/kg布洛芬的组；UPA+Ibu 150mg :施用 40mg/kg醋酸乌利司他+150mg/kg布洛芬的组。图所表示的是，对于各组，所释放的卵母细 胞的平均数量，表达为相对于对照组（V )的百分比（土SEM)。记号*表示为与对照组相 t匕，所观察到的差异是统计学上显著的（P〈〇. 05)。
[0021] 图8示出了对接受卵巢超刺激处理的小鼠组合施用UPA和非甾体抗炎药（NSAID， 法文缩写为AINS)相比于单独施用UPA时的作用。UPA :施用40mg/kg醋酸乌利司他的组； UPA+Ibu 150mg :施用40mg/kg醋酸乌利司他+150mg/kg布洛芬的组；UPA+Mlx 30mg :施用 40mg/kg醋酸乌利司他+30mg/kg美洛昔康的组；和UPA+Prx 30mg :施用40mg/kg醋酸乌利 司他+30mg/kg批罗昔康（peroxicam)的组。图所表示的是，对于各组，所释放的卵母细胞 的平均数量，表达为相对于施用40mg/kg UPA的组的百分比（土SEM)。统计学分析表明，对 于抑制卵泡破裂而言，UPA-NSAID组合显著地比单独施用UPA更有效（P〈0. 05)。
【具体实施方式】
[0022] 本发明的详细描述：
[0023] 紧急避孕中醋酸乌利司他的功效基于其抑制或延缓卵泡破裂的能力。Brache等人 (Hum R印rod, 2011,9:2256-2263)已表明，在LH(黄体生成素）生成已开始增加之后，但在 LH峰之前，单独施用EllaOne?(醋酸乌利司他30mg)导致在78. 6%的案例中于给药后5 天内抑制卵泡破裂。如果在LH峰之后施用醋酸乌利司他，则这一功效降至8. 3%。如实施 例中详示，组合施用非留体抗炎剂（尤其是环氧化酶抑制剂）和醋酸乌利司他（UPA)可提 高甚至可增强UPA抑制卵泡破裂的能力。
[0024] 在此基础上，发明人提出了将SPRM与非甾体抗炎药组合，从而提供了一种新的避 孕（无论是紧急避孕还是常规避孕）方法，其显示了更高的抑制排卵的功效。
[0025] 孕酮受体调节剂：
[0026] 本发明使用孕酮受体调节剂，优选为选择性孕酮受体调节剂（SPRM)。术语"选择 性孕酮受体调节剂"是指以组织特异性的方式产生激动剂活性、拮抗剂活性或混合的激动 剂/拮抗剂活性（优选激动剂活性或混合的激动剂/拮抗剂活性）的孕酮受体配体。技 术人员根据其常规知识即可通过常规实验确定化合物是否是一个SPRM，尤其是通过参考 Smith et 0'Mailey, Endocrine Review, 25(1):45-71 和 Chabbert-Buffet et al. , Human Reproduction Update, 2005, 11, 293-307 的文章。
[0027] SPRM化合物可以是非甾体化合物或甾体衍生物。非甾体的选择性孕酮受体调节 剂的实例出自下述出版物：Dong et al., Steroids, 2004, 69:201-207, Zhi et al,J Med Chem, 2003, 46:4104-4112和Zhi et al，Curr Top Med Chem, 2008, 8:766-780,其内容通过 参考并入本文。
[0028] 在一个优选的实施方式中，SPRM化合物是甾体衍生物。其可以选自IIP位被芳 基取代的留体衍生物。合适的芳基包括但不限于4_(二甲基氨基）苯基、4-乙酰基苯基和 苯醛肟。
[0029] 作为一个关心的问题，甾体核的碳原子编号如下：
【权利要求】
1. 一种药物组合物，其包括至少一种选择性孕酮受体调节剂（SPRM)和至少一种非甾 体抗炎化合物。
2. 如权利要求1所述的药物组合物，其中SPRM是在11 β位被芳基取代的留体衍生物， 芳基优选自4-(二甲基氨基）苯基、4-乙酰基苯基和苯醒月亏。
3. 如权利要求1所述的药物组合物，其中SPRM是式（Ia)的化合物 其中：
-R2表不_〇H、CfC5烧氧基或-C ( = 0) -R4，和 -R3 表不 _〇H、CfC5 烧氧基、C2-C5 块基、C2-C5 稀基或《( = 0) -R4, -R4选自C1-C3烷基和C1-C5烷氧基， -R5表不： -NR6R7，其中R6和R7相互独立地是-H或C 1-C3烷基，R6和R7优选自H和-CH3 ; -CH = N-OR8，其中 R8 表示-H 或-C ( = 0) -X-R9, R9 是 C1-C3 烷基且 X 代表 0、NH 或 S ; 或 -C ( = 0) Rltl，其中 Rltl 表示 C1-C3 烷基， 或其代谢物或其药学上可接受的盐。
4. 如权利要求3所述的药物组合物，其中SPRM是醋酸乌利司他或其代谢物，代谢物优 选为 CDB-3877 或 CDB-3963。
5. 如权利要求1至4任一项所述的药物组合物，其中非留体抗炎化合物是环氧化酶抑 制剂。
6. 如权利要求5所述的药物组合物，其中非留体抗炎化合物是选择性或非选择性2型 环氧化酶（C0X-2)抑制剂。
7. 如权利要求5或6所述的组合物，其中环氧化酶抑制剂是昔康。
8. 如权利要求7所述的组合物，其中环氧化酶抑制剂是吡罗昔康。
9. 如权利要求7所述的组合物，其中环氧化酶抑制剂是美洛昔康。
10. 如权利要求6所述的药物组合物，其中非留体抗炎化合物是选自吲哚美辛、萘普 生、naproxinod、布洛芬、对乙酰氨基酚、依托度酸和塞来昔布的2型环氧化酶（C0X-2)抑制 剂。
11. 如权利要求1至10任一项所述的药物组合物，其用于口服给药。
12. 用作女性避孕药的选择性孕酮受体调节剂（SPRM)，其与至少一种非留体抗炎化合 物组合。
13. 如权利要求12所述的选择性孕酮受体调节剂（SPRM)，其中SPRM如权利要求2至 4任一项所定义且非留体抗炎化合物如权利要求5至10任一项所定义。
14. 如权利要求12或13所述的选择性孕酮受体调节剂（SPRM)，其中SPRM和非甾体抗 炎化合物是单独、同时或连续施用的。
15. -种女性避孕方法，其包括施用至少一种选择性孕酮受体调节剂（SPRM)与至少一 种非留体抗炎化合物的组合。
16. 如权利要求15所述的避孕方法，其中SPRM如权利要求2至4任一项所定义，并且 优选为醋酸乌利司他或其代谢物。
17. 如权利要求15或16所述的避孕方法，其中非留体抗炎化合物如权利要求5至10 任一项所定义，并且优选为吡罗昔康或美洛昔康。
18. 如权利要求15至17任一项所述的避孕方法，其中SPRM和非甾体抗炎化合物是单 独、同时或连续施用的。
19. 如权利要求15至17任一项所述的避孕方法，其中将SPRM和非甾体抗炎化合物在 同一药物组合物中组合。
20. 如权利要求15至19任一项所述的避孕方法，其中所述方法是紧急避孕方法。
21. 如权利要求15至19任一项所述的避孕方法，其中所述方法是常规避孕方法。
22. -种试剂盒，优选避孕药盒，其在同一包装内包括： i. 药物组合物A，其包括至少一种SPRM，SPRM优选如权利要求2至4任一项所定义的， 更优选醋酸乌利司他或其代谢物；和 ii. 药物组合物B，其包括至少一种非留体抗炎化合物，非留体抗炎化合物优选如权利 要求5至10任一项所定义的。
【文档编号】A61K31/5415GK104394870SQ201380020473
【公开日】2015年3月4日 申请日期:2013年2月28日 优先权日:2012年2月28日
【发明者】米歇尔·瑞奇-瑞根, 黛尔菲恩·利维, 埃里恩·加内尔 申请人:Hra医药实验室