用于治疗神经障碍的雌激素组分的制作方法
【专利摘要】本发明涉及某些雌激素组分例如雌四醇在神经障碍例如新生儿低氧-缺血性脑病(HIE)中的预防和治疗应用。
【专利说明】用于治疗神经障碍的雌激素组分 发明领域
[0001] 本发明涉及医学领域。本发明更具体地涉及某些雌激素组分例如雌四醇 (estetrol) (1，3, 5 (10)-雌三烯-3, 15 α，16 α，17 β -四醇）的新的医学用途。
[0002] 发明背景 神经障碍，特别是中枢神经系统（CNS)障碍，包括许多疾患，尤其包括急性CNS损伤 (例如，低氧-缺血性脑病、中风、创伤性脑损伤、脊髓损伤、大脑性麻痹）、神经变性疾病 (例如，阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、额颞叶性痴呆）和大量的中枢神经系统功能障碍（例 如抑郁症、癫痫症和精神分裂症）。
[0003] 新生儿低氧-缺血性脑病（HIE)是一种神经障碍，其由于不充分的氧供应而引起 对新生儿脑细胞的损害。由于全身血氧不足和减少的脑血流（CBF)所致的脑低氧和缺血是 导致发生在新生儿中的新生儿HIE伴有灰质和白质损伤的主要原因。新生儿HIE可引起新 生期死亡或导致后来公认的发育迟缓、智力迟钝或大脑性麻痹（CP)。尽管最近已开发出不 同的治疗策略，新生儿HIE仍是一种引起未足月（near-term)和足月新生儿重大死亡率和 发病率的严重病症并因此其仍是对围产医学的一个挑战。
[0004] 在过去的几年中，低氧-缺血性脑损伤的大鼠模型成为围产医学中最常用的模 型。在产后第7天（P7;出生日=P1)，大鼠脑在组织学上类似于孕32-至34-周的人类胎 儿或新生婴儿的脑，即脑皮质神经元分层是完整的，生发基质正在退化，白质至今已经历很 少的髓鞘形成。为了在7-天龄大鼠幼仔中产生低氧-缺血性脑损伤，使它们在恒温（37°C) 经受单侧颈总动脉结扎，接着经历通过吸入8%氧/平衡氮产生的全身低氧（Vanucci等 2005. Dev Neurosci,第 27 卷，81-86)。
[0005] 已证明大鼠模型提供关于围产期低氧-缺血性脑损伤的基本机理和如何可使组 织损伤通过治疗干预得到预防或使组织损伤最小化的重要信息。特别是，生理和治疗处理 已被应用于围产期低氧-缺血性脑损伤的未成熟大鼠模型，以评价潜在的治疗，包括降低 体温、氙气治疗和给予促红细胞生成素。
[0006] 有希望的神经保护剂包括抗癫痫药、促红细胞生成素、褪黑激素和氙气。来自窒息 动物模型的数据进一步提示，HIE后的神经学后果可通过在损害后数小时至数天内开始加 入降低体温的辅助疗法而得到改善。这些有希望的治疗现在需要在临床试验中进行评价。 在将新的疗法采用于实效性试验之前，使用生物标志物的结果例如磷磁共振波谱并包括少 数婴儿的1-2期临床研究是评价安全性和潜在功效的关键。氙气和促红细胞生成素的1-2 期试验已经在计划或实施中。
[0007] 用于神经障碍、特别是CNS损伤或神经变性疾病的疗法可集中在保护脑或脊髓免 受损害或恢复神经细胞活性，例如，通过使用神经营养因子进行。神经营养因子例如表皮生 长因子（EGF)和转化生长因子-α (TGF-α)，是多方面支持神经细胞的存活、增殖、分化、 大小和功能的多肽。神经障碍的治疗也可包括给予干细胞以替换因自然细胞死亡、损伤或 疾病所致损失的那些神经细胞。
[0008] 给予这样的神经营养因子或干细胞所遇到的一个问题是血-脑屏障，其可阻止它 们从血流进入CNS的转移。因此，治疗常常需要直接施应神经营养因子或输注干细胞到需 要这类治疗的受试者的CNS中的损伤或损害部位。
[0009] 鉴于一般来说缺乏对神经障碍的成功治疗，仍有对优选地不依赖于侵袭性颅内手 术或具有改善的血-脑屏障通路的物质的另外的治疗剂和方法的需求。
[0010] 发明概述 本发明致力于本领域的一种或多种以上讨论的需求。
[0011] 如在实验部分所表明的，发明人发现某些雌激素组分，用雌四醇举例说明，具有 神经保护作用。例如，发明人惊奇地证明，用雌四醇治疗大鼠幼仔可保护它们避免由于低 氧-缺血所致的脑损伤。同样明显地，显示在低氧-缺血后（即，继于低氧-缺血后），用某 些雌激素组分（用雌四醇举例说明）治疗大鼠幼仔导致较少的脑损伤，这确证这些化合物 表现出有利的治疗效果。而且，已表明用某些雌激素化合物（用雌四醇举例说明）治疗大 鼠幼仔，促进神经形成和血管发生。
[0012] 雌四醇（E4)是在人怀孕期间仅由胎儿肝合成并通过胎盘到达母体循环的雌激素 类固醇物质。该物质在早至怀孕9周的母亲尿中已有发现，并基本上随着怀孕的进展增加 (Holinka 等 2008. J Steroid Biochem Mol Biol,第 110 卷，138-143)。未缀合的 E4 也存在于羊水中。雌四醇是雌二醇（E2)的主要代谢产物，由其前体经由羟基化形成。
[0013] E4被认为比E2的效力低，因为与E2相比，其雌激素受体结合亲和力低。竞争受 体结合研究显示E4结合于核和胞浆雌激素受体的亲和力相对于E2的亲和力要低，显示E2 和E4对于胞浆雌激素受体结合的值分别为1.0和0.015 (Holinka等同上）。与E2相比， E4在培养的雌激素响应的MCF-7细胞的生长促进中用作一种弱的雌激素：显示E2的效力 为E4的50倍。
[0014] Warmerdam 等 2008 (Climacteric,第 11 卷（增刊 1)，59-63)报告辛醇-水分 配（Pow)系数--其是一种化合物的亲脂或亲水性的量度，表示为雌四醇的Pow的对数或 "Pow Log"，Pow Log = L 47或L 695,取决于实验设置。因为2. 0的Pow Log被认为是最 佳的，允许化合物通过血-脑屏障（Warmerdam等2008，同上），雌四醇在新生HIE大鼠模 型中强的神经保护作用是令人惊奇的。
[0015] 最近的药理学和临床数据支持E4用于应用例如激素疗法、避孕、预防骨质疏松和 更年期潮热、癌症疗法和治疗或预防心血管病变的潜在临床用途。据发明人所知，迄今为 止，尚未描述雌激素组分（用E4举例说明）在中枢神经系统中的作用。
[0016] 因此，在一方面，本发明提供用于治疗神经障碍的雌激素组分，其选自： 具有式（I)的雌激素物质：
【权利要求】
1. 一种用于治疗神经障碍的雌激素组分，其选自： 具有式（I)的雌激素物质：
其中Rp R2、R3、R4各自独立地是氢原子、羟基或具有1-5个碳原子的烷氧基；其中R 5、 R6、R7中的每一个是羟基；和其中Rp R2、R3、R4中不超过3个是氢原子； 雌激素物质的前体，其中所述前体是雌激素物质的衍生物，其中至少一个羟基的氢原 子已被1-25个碳原子的烃羧酸、磺酸或氨基磺酸的酰基；四氢呋喃基；四氢吡喃基；或每个 残基含有1-20个糖苷单位的直链或支链糖苷残基取代；和 一种或多种雌激素物质和/或前体的混合物。
2. 依据权利要求1使用的雌激素组分，其中R3代表羟基或具有1-5个碳原子的烷氧基。
3. 依据权利要求1或2的任何一项使用的雌激素组分，其中凡、R2、R3、R4中的3个表 不氢原子。
4. 依据权利要求1-3的任何一项使用的雌激素组分，其中所述雌激素组分是 1，3, 5 (10)-雌三烯-3, 15 α，16 α，17 β-四醇（雌四醇）。
5. 依据权利要求1-4的任何一项使用的雌激素组分，其中所述神经障碍的治疗是治疗 性的。
6. 依据权利要求1-5的任何一项使用的雌激素组分，其中所述神经障碍选自脑损伤、 脊髓损伤和神经变性疾病。
7. 依据权利要求1-6的任何一项使用的雌激素组分，其中所述神经障碍选自低氧性脑 损伤、缺氧性脑损伤、创伤性脑损伤、阿尔茨海默氏病和帕金森氏病。
8. 依据权利要求1-7的任何一项使用的雌激素组分，其用于治疗低氧-缺血性脑病 (HIE)。
9. 依据权利要求1-8的任何一项使用的雌激素组分，其用于治疗新生儿低氧-缺血性 脑病（HIE)。
【文档编号】A61K31/565GK104379148SQ201380020555
【公开日】2015年2月25日 申请日期:2013年4月8日 优先权日:2012年4月19日
【发明者】J-M.福伊达特, E.特斯基蒂斯维里 申请人:列日大学