含氮杂环化合物或其盐的制作方法
【专利摘要】本发明的课题是提供作为急性骨髓性白血病(AML)治疗药而有用的Fms样酪氨酸激酶3(FLT3)抑制剂。提供通式[1]所表示的新型的含氮杂环化合物或其盐。本发明的化合物或其盐可以作为用于与FLT3相关的疾病或状态、例如急性骨髓性白血病(AML)、急性前骨髓细胞性白血病(APL)的处置的医药组合物的有效成分使用。
【专利说明】含氮杂环化合物或其盐
【技术领域】
[0001] 本发明涉及作为Fms样酪氨酸激酶3抑制剂而有用的含氮杂环化合物或其盐。
【背景技术】
[0002] Fms样酪氨酸激酶3 (FLT3)是属于受体型酪氨酸激酶的III型的蛋白质，在N端细 胞外域具有5个免疫球蛋白样模体（immnunoglobulin - like 111〇1^;〇，在(]端具有2个激 酶结构域（kinase domain)。FLT3在正常的⑶34阳性人骨髓前体细胞及树突状祖细胞上 见到表达，对这些细胞的增殖?分化等起到重要的作用（非专利文献1)。此外，FLT3的配 体（FL)在骨髓间质细胞及T细胞中表达，是对多数的造血系统的细胞产生造成影响、同时 通过与其他生长因子的相互作用而刺激干细胞、前体细胞、树突状细胞及自然杀伤细胞的 增殖的细胞因子之一。
[0003] FLT3若结合FL则进行二聚体化，通过自磷酸化而被活化。其结果是，引起PI3及 RAS信号传递途径的AKT及ERK的磷酸化。FLT3对造血细胞的增殖?分化起到重要的作用。
[0004] 在正常的骨髓中，FLT3的表达限于早期前体细胞，但在血癌中，通过FLT3以高浓 度表达或FLT3发生突变，从而介由上述信号传递途径的活化而有助于癌的增殖恶化。作为 血癌，例如包括急性淋巴细胞性白血病（ALL)、急性骨髓性白血病（AML)、急性前骨髓细胞 性白血病（APL)、慢性淋巴细胞性白血病（CLL)、慢性骨髓性白血病（CML)、慢性中性粒细胞 性白血病（CNL)、急性未分化白血病（AUL)、间变性大细胞淋巴瘤（ALCL)、幼淋巴细胞性白 血病（PML)、幼年型骨髓单核细胞性白血病（JMML)、成人T细胞ALL、骨髓增生异常综合征 (MDS)、骨髓增殖性疾病（MPD)。
[0005] 关于血癌中的AML，虽然通过一些现有疗法可见到一定程度的成功，但经常具有复 发·抗性，5年存活率为24%左右（美国），仍然是难治性的癌（非专利文献2)。其复发?抗 性的原因之一有AML细胞的基因突变，其中FLT3的基因突变最频繁地被确认到。已知FLT3 基因突变中有在膜附近见到的内部串联重复（Internal Tandem Duplication) (ITD)突变 (非专利文献3)及酪氨酸激酶部位的活化突变（非专利文献4)，即使在配体非存在下FLT3 也总是被活化，从而促进癌细胞的增殖。
[0006] 特别是报道了 ITD突变在约30%的AML患者中被见到，在具有该突变的患者中，其 生命预后不良（非专利文献5)。
[0007] FLT3的活化及由基因突变产生的活化这两者的抑制对于AML的治疗及预后的改 善被认为是重要的，正在进行FLT3抑制剂的开发。
[0008] 例如，AC220 (Ambit公司）是选择性抑制III型酪氨酸激酶（FLT3、c-KIT、FMS、 TOGFR)的化合物，正在进行以AML为对象的开发（专利文献1)。
[0009] 另一方面，正在进行通过与生物体蛋白质进行共价键合而持续性优异的药剂的开 发。例如，作为在分子内具有丙烯酰基的EGFR抑制剂，报道了阿法替尼（BIBW2992)(专利 文献2)。
[0010] 现有技术文献
[0011] 专利文献
[0012] 专利文献 1 :W02007-109120A2
[0013] 专利文献2 :日本特表2009-515851
[0014] 非专利文献
[0015] 非专利文献 1 :Brown P 等、European Journal of Cancer、第 40 卷、707-721 页、 2004 年
[0016] 非专利文献 2 :American Cancer Society、Cancer Facts and Figures、9_24 页、 2012 年
[0017] 非专利文献 3 :Yokota S 等、Leukemia、第 11 卷、1605-1609 页、1997 年
[0018] 非专利文献 4 :Choudhary C 等、Blood、第 106 卷、265-273 页、2005 年
[0019] 非专利文献 5 :Kiyoi Η 等、Oncogene、第 21 卷、2555-2563 页、2002 年
【发明内容】
[0020] 发明所要解决的课题
[0021] 强烈希望作为AML治疗药而有用的FLT3抑制剂。
[0022] 用于解决课题的方案
[0023] 本
【发明者】们为了解决上述问题，反复进行了深入研究，结果发现，通式[1]所表示 的化合物或其盐作为FLT3抑制剂是有用的，从而完成本发明。
[0024] [化学式1]
[0025]
【权利要求】
1. 一种通式[1]所表示的化合物或其盐，
通式[1]中， R1表示氢原子或可被取代的CV6烷基， R2表示氢原子、可被取代的CV6烷基、可被取代的C2_6链烯基或可被取代的C 2_6炔基， R3表示氢原子、可被取代的CV6烷基、可被取代的C2_6链烯基或可被取代的C 2_6炔基， 或者，R2及R3也可以一起而形成结合键， R4表示氢原子、可被取代的Cp6烷基、可被取代的C2_6链烯基、可被取代的C 2_6炔基、可 被取代的C3_8环烷基或亚氨基保护基， m个R5相同或不同，表示氢原子或可被取代的Cp6烷基， m个R6相同或不同，表示氢原子或可被取代的Cp6烷基， 或者，键合在同一碳原子上的R5及R6也可以一起而形成可被取代的C2_ 6亚烷基、可被取 代的O-CV6亚烷基、可被取代的N(R13)-CV6亚烷基、可被取代的Cp 3亚烷基-O-Cp3亚烷基、 可被取代的Cp3亚烷基-N(R 13)-Cp3亚烷基，其中，N(R13)-Cp6亚烷基式中，R 13表示氢原子、 可被取代的Cp6烷基或亚氨基保护基，Cp3亚烷基-N(R 13)-C^亚烷基式中，R13具有与上述 相同的意思， η个R7相同或不同，表示氢原子或可被取代的Cp6烷基， η个R8相同或不同，表示氢原子或可被取代的Cp6烷基， 或者，键合在同一碳原子上的R7及R8也可以一起而形成可被取代的C2_ 6亚烷基、可被取 代的O-CV6亚烷基、可被取代的N(R14)-CV6亚烷基、可被取代的Cp 3亚烷基-O-Cp3亚烷基、 可被取代的Cp3亚烷基-N(R 14)-Cp3亚烷基，其中，N(R14)-Cp6亚烷基式中，R 14表示氢原子、 可被取代的Cp6烷基或亚氨基保护基，Cp3亚烷基-N(R 14)-C^亚烷基式中，R14具有与上述 相同的意思， R9表示可被取代的CV6烷基、可被取代的C3_8环烷基、可被取代的芳基、可被取代的CV 6 烷氧基、可被取代的杂环式基团或N(R15) (R16)，式中，R15表示氢原子、可被取代的Cp6烷基、 可被取代的C 2_6链烯基、可被取代的C2_6炔基或可被取代的C 3_8环烷基，R16表示可被取代的 CV6烷基、可被取代的C2_6链烯基、可被取代的C2_ 6炔基、可被取代的C3_8环烷基、可被取代的 芳基或可被取代的杂环式基团，或者，R 15及R16也可以与它们所键合的氮原子一起而形成可 被取代的环状氨基， Rici表示氢原子、卤素原子、可被取代的CV6烷基、可被取代的C3_ 8环烷基、可被取代的芳 基、可被取代的Cp6烷氧基或可被取代的杂环式基团， Rn表示氢原子、可被取代的CV6烷基、可被取代的C2_6链烯基、可被取代的C 2_6炔基或 可被取代的C3_8环烷基， R12表示可被取代的CV6烷基、可被取代的C2_6链烯基、可被取代的C 2_6炔基、可被取代 的C3_8环烷基、可被取代的芳基、可被取代的杂环式基团或可被取代的氨基甲酰基， X1表示通式[2]所表示的基团， -X4-X5- [2] 通式[2]中，X4表示可被取代的2价的脂环式烃基、可被取代的2价的芳香族烃基、可 被取代的2价的杂环式基团、通式（3)所表示的基团或结合键，
通式⑶中，P个R17相同或不同，表示氢原子或可被取代的CV6烷基，或者，选自p个中 的一个R17也可以与R4 -起而形成可被取代的CV6亚烷基、可被取代的CV3亚烷基-O基、可 被取代的Cp 3亚烷基-N (R19)基、可被取代的C^3亚烷基-O-Cp3亚烷基、可被取代的Cp 3亚 烷基-N (R19) -CV3亚烷基，其中，Cp3亚烷基-N (R19)基中，R19表示氢原子、可被取代的CV6烷 基或亚氨基保护基，CV 3亚烷基-N (R19) -Cp3亚烷基式中，R19具有与上述相同的意思；p个R18 相同或不同，表示氢原子或可被取代的CV6烷基，或者，键合在同一碳原子上的R17及R 18也 可以一起而形成可被取代的C2_6亚烷基、可被取代的O-Cp 6亚烷基、可被取代的N(R2tl)-CV6 亚烷基、可被取代的Cp3亚烷基-O-CV3亚烷基、可被取代的Cp3亚烷基-N (R2°) -Cp3亚烷基， 其中，N(R2tl)-Cp6亚烷基式中，R 2tl表示氢原子、可被取代的Cp6烷基或亚氨基保护基，Cp3亚 烷基-N(R 2ci)-Cp3亚烷基式中，R2tl具有与上述相同的意思，p表示1?6的整数， X5表示氧原子、N(R21)、C( = 0)、C( = 0)-N(R21)或结合键，其中，N(R21)式中，R21表示 氢原子、可被取代的Cp6烷基、可被取代的C2_6链烯基、可被取代的C 2_6炔基或亚氨基保护 基，或者，R21也可以与R4 -起而形成可被取代的k亚烷基，C( = 0)-N(R21)式中，R21具有 与上述相同的意思， X2表示可被取代的Cp6亚烷基、可被取代的2价的脂环式烃基、可被取代的2价的芳香 族烃基或可被取代的2价的杂环式基团， X3表示可被取代的Cp6亚烷基、可被取代的C2_6亚链烯基、可被取代的C 2_6亚炔基、可 被取代的O-Cp6亚烷基、可被取代的S (0) Q-Cp6亚烷基、可被取代的N(R22)-CV6亚烷基、 N(R22)-C ( = 0)或结合键，其中，S (O)q-Cp6亚烷基式中，，表示0、1或2, N(R22)-Cp6亚烷基 式中，R22表示氢原子、可被取代的Cp 6烷基、可被取代的C2_6链烯基、可被取代的C2_ 6炔基或 亚氨基保护基，N(R22)-C( = 0)式中，R22具有与上述相同的意思， Z1表示氮原子或C (R23)，式中，R23表示氢原子、齒素原子、可被取代的Cp6烷基、可被取 代的C3_8环烷基、可被取代的芳基、可被取代的Cp6烷氧基或可被取代的杂环式基团， m表示0?6的整数， η表示0?6的整数。
2. 根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中，Z1为氮原子。
3. 根据权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，X3为可被取代的C2_6亚炔基或 N(R，-C( = 0)，式中，俨表示氢原子、可被取代的Ci_6烷基、可被取代的c 2_6链烯基、可被 取代的C2_6炔基或亚氨基保护基。
4. 根据权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，X3为亚乙炔基。
5. 根据权利要求1?4中任一项所述的化合物或其盐，其中，R1为氢原子，R2为可被取 代的Cp 6烧基。
6. 根据权利要求1?4中任一项所述的化合物或其盐，其中，R1为氢原子，R2为被二 ((V 6烷基）氨基取代的CV6烷基。
7. 根据权利要求1?6中任一项所述的化合物或其盐，其中，R9为N(R15) (R16)，式中， R15表示氢原子、可被取代的CV6烷基、可被取代的C2_6链烯基、可被取代的C 2_6炔基或可被 取代的C3_8环烷基，R 16表示可被取代的Cp6烷基、可被取代的C2_6链烯基、可被取代的C 2_6 炔基、可被取代的C3_8环烷基、可被取代的芳基或可被取代的杂环式基团，或者，R15及R 16也 可以与它们所键合的氮原子一起而形成可被取代的环状氨基。
8. 根据权利要求7所述的化合物或其盐，其中，R15为氢原子，R16为可被取代的Cp6烷 基。
9. 根据权利要求1?8中任一项所述的化合物或其盐，其中，R11为氢原子，R12为可被 取代的芳基或可被取代的杂环式基团。
10. 根据权利要求1?8中任一项所述的化合物或其盐，其中，R11为氢原子，R12为可被 取代的苯基、可被取代的吡啶基、可被取代的吡唑基、可被取代的噻嗯基、可被取代的噁唑 基、可被取代的噻唑基、可被取代的异噻唑基、可被取代的吲唑基、可被取代的吡唑并吡啶 基、可被取代的喹啉基、可被取代的异喹啉基、可被取代的噌啉基、可被取代的酞嗪基、可被 取代的喹喔啉基、可被取代的苯并呋喃基或可被取代的苯并噻唑基。
11. 根据权利要求1?10中任一项所述的化合物或其盐，其中，R4为氢原子或可被取 代的Cp6烧基。
12. 根据权利要求1?10中任一项所述的化合物或其盐，其中，R4为氢原子或甲基。
13. 根据权利要求1?12中任一项所述的化合物或其盐，其中，X2为可被取代的CV6亚 烷基或可被取代的2价的脂环式烃基。
14. 根据权利要求1?13中任一项所述的化合物或其盐，其中，X1为通式[2]所表示 的基团， -X4-X5- [2] 通式[2]中，X4表示通式[3]所表示的基团，
通式[3]中，p个R17相同或不同，表示氢原子或可被取代的Cp6烷基，p个R18相同或 不同，表示氢原子或可被取代的Cp6烷基，p表示1?6的整数，X5表示C( = 0)-N(R21)，式 中，R21表不氢原子。
15. 根据权利要求1?14中任一项所述的化合物或其盐，其中，R3为氢原子或可被取 代的Cp6烧基。
16. 根据权利要求1?15中任一项所述的化合物或其盐，其中，R5、R6、R7及R 8为氢原 子。
17. 根据权利要求1?16中任一项所述的化合物或其盐，其中，Rltl为氢原子。
18. -种通式[1]-(1)所表示的化合物或其盐，
通式[1]-⑴中， R2a表示氢原子或可被取代的Cp6烷基， R4a表示氢原子或可被取代的Cp6烷基， Rm表示氢原子或可被取代的Cp6烷基，其中，Rm也可以与R4a、R 4aK键合的氮原子、及 R17a所键合的碳原子一起而形成可被取代的2价的含氮杂环式基团， Rm及R18b相同或不同，表示氢原子或可被取代的Cp6烷基，但是R 17b及R18b也可以与它 们所键合的碳原子一起而形成C ( = 0)，或R17b及R18b也可以与它们所键合的碳原子一起而 形成可被取代的杂环式基团， R9a表示可被取代的Cp6烷基、可被取代的Cp6烷氧基、可被取代的杂环式基团或N (R15) (R16)，式中，R15表示氢原子、可被取代的Cp6烷基、可被取代的C 2_6链烯基、可被取代的C2_6 炔基或可被取代的C3_8环烷基，R16表示可被取代的Cp6烷基、可被取代的C 2_6链烯基、可被 取代的C2_6炔基、可被取代的C 3_8环烷基、可被取代的芳基或可被取代的杂环式基团，或者， R15及R16也可以与它们所键合的氮原子一起而形成可被取代的环状氨基， R12a表示可被取代的Cp6烷基、可被取代的芳基或可被取代的杂环式基团， X2a表示可被取代的CV6亚烷基、可被取代的2价的脂环式烃基或可被取代的2价的芳 香族烃基， X3a表示可被取代的C2_6亚炔基或N (R22)-C ( = 0)，式中，R22表示氢原子、可被取代的 CV6烧基、可被取代的C2_6链稀基、可被取代的C2_ 6块基或亚氣基保护基。
19. 根据权利要求18所述的化合物或其盐，其中，R2a为可被取代的Cp6烷基，R2a的可 被取代的CV6烷基的取代基为卤素原子、羟基、可被选自取代基组A-3中的一个以上的基团 取代的Cp 6烷基氨基、可被选自取代基组A-3中的一个以上的基团取代的二（Cp6烷基）氨 基或可被选自取代基组A-3中的一个以上的基团取代的杂环式基团，其中， 取代基组A-3为齒素原子、可被保护的羟基及可被羟基取代的Cp6烷基。
20. 根据权利要求18或19所述的化合物或其盐，其中，R4a为氢原子或Cp6烷基。
21. 根据权利要求18?20中任一项所述的化合物或其盐，其中，R17a为氢原子或Cp6烷 基。
22. 根据权利要求18?21中任一项所述的化合物或其盐，其中，1^及1?1813相同或不 同，为Cp 6烷基，或Rm及R18b与它们所键合的碳原子一起而形成C( = 0)。
23. 根据权利要求18?22中任一项所述的化合物或其盐，其中，R9a为N(R15) (R16)，式 中，R15表示氢原子、可被取代的Cp6烷基、可被取代的C 2_6链烯基、可被取代的C2_6炔基或可 被取代的C 3_8环烷基，R16表示可被取代的Cp6烷基、可被取代的C 2_6链烯基、可被取代的C2_6 炔基、可被取代的C3_8环烷基、可被取代的芳基或可被取代的杂环式基团，或者，R15及R 16也 可以与它们所键合的氮原子一起而形成可被取代的环状氨基。
24. 根据权利要求18?23中任一项所述的化合物或其盐，其中，R12a为可被取代的芳 基。
25. 根据权利要求18?24中任一项所述的化合物或其盐，其中，X2a为可被取代的CV6 亚烷基或可被取代的2价的脂环式烃基。
26. 根据权利要求18?25中任一项所述的化合物或其盐，其中，X3a为可被取代的C2_6 亚炔基。
27. 根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中，化合物为选自 (S，E) -N- (3- (2- (4-(二甲基氨基）-N-甲基-2- 丁烯酰胺）丙酰胺）苯基）-4-(丙基 氨基）-2-((2-(批啶-4-基）乙基）氨基）嘧啶-5-甲酰胺、（S，E)-2-((4-氨基甲酰基苯 基）氨基）-N- (3- (2- (4-(二甲基氨基）-N-甲基-2- 丁烯酰胺）丙酰胺）苯基）-4-(丙基 氨基）嘧啶-5-甲酰胺、（E)-2-((4-氨基甲酰基苯基）氨基）-N-(3-(2-(4-(二甲基氨 基）-N-甲基-2-丁烯酰胺）乙酰胺）环己基）-4-(丙基氨基）嘧啶-5-甲酰胺、（S， E) -2- ((4-氨基甲酰基苯基）氨基）-N- (3- (2- (4-(二乙基氨基）-N-甲基-2- 丁烯酰胺） 丙酰胺）苯基）-4-(丙基氨基）嘧啶-5-甲酰胺、（S，E)-2-((4-氨基甲酰基苯基）氨 基）-N- (3- (2- (4-(二甲基氨基）-N-甲基-2- 丁烯酰胺）丙酰胺）丙基）-4-(丙基氨基） 嘧啶-5-甲酰胺、（S，E)-N-(3-(2-(4-(二甲基氨基）-N-甲基-2-丁烯酰胺）丙酰胺）苯 基）-2-(异喹啉-6-基氨基）-4-(丙基氨基）嘧啶-5-甲酰胺、（S，E)-2-(噌啉-6-基氨 基）-N- (3- (2- (4-(二甲基氨基）-N-甲基-2- 丁烯酰胺）丙酰胺）苯基）-4-(丙基氨基） 嘧啶-5-甲酰胺、（S，E) -4-(二甲基氨基）-N- (1- ((5- (2- ((3-氟苯基）氨基）-4-(丙基氨 基）嘧啶-5-基）-4-戊炔-1-基）氨基）-1-氧代丙烷-2-基）-N-甲基-2- 丁烯酰胺、（S， E) -N- (1- ((5- (2- ((3-氰基苯基）氨基）-4-(丙基氨基）嘧啶-5-基）-4-戊炔-1-基）氨 基）-1_氧代丙烷-2-基）-4-(二甲基氨基）-N-甲基-2- 丁烯酰胺、（S， E)-4-((5-(5-(2-(4-(二甲基氨基）-N-甲基-2- 丁烯酰胺）丙酰胺）-1-戊 炔-1-基）-4-(丙基氨基）嘧啶-2-基）氨基）苯甲酰胺、（S，E)-N-(1-((5-(2-((4-氰基 苯基）氨基）-4-(丙基氨基）嘧啶-5-基）-4-戊炔-1-基）氨基）-1-氧代丙 烷-2-基）-4-(二甲基氨基）-N-甲基-2- 丁烯酰胺、（E)-4-(二甲基氨 基）-N- (2- ((5- (2- ((4-氟苯基）氨基）-4-(丙基氨基）嘧啶-5-基）-4-戊炔-1-基）氨 基）-2-氧代乙基）-N-甲基-2- 丁烯酰胺、(E) -N- (2- ((5- (2- ((4-氰基苯基）氨基）-4-(丙 基氨基）嘧啶-5-基）-4-戊炔-1-基）氨基）-2-氧代乙基）-4-(二甲基氨基）-N-甲 基 _2_ 丁烯酰胺、（S，E)-4-(二甲基氨基）-N-(1-((5-(2-((3-氟苯基）氨基）-4-(丙基氨 基）嘧啶-5-基）-4-戊炔-1-基）氨基）-1-氧代丁烷-2-基）-N-甲基-2- 丁烯酰胺、（S， E)-4-(二甲基氨基）-N-(1-((5-(2-((3-氟-4-甲氧基苯基）氨基）-4-(丙基氨基）嘧 啶-5-基）-4-戊炔-1-基）氨基）-1-氧代丙烷-2-基）-N-甲基-2-丁烯酰胺、（S，E)-4-(二 甲基氨基）-N-(1-((5-(2-((6-氟吡啶-3-基）氨基）-4-(丙基氨基）嘧啶-5-基）-4-戊 炔-1-基）氨基）-1_氧代丙烷-2-基）-N-甲基-2-丁烯酰胺、（S，E)-4-(二甲基氨 基）-N-(l-((5-(2-((6-氟吡啶-3-基）氨基）-4-((4-甲氧基苯基）氨基）嘧 啶-5-基）-4-戊炔-1-基）氨基）-1-氧代丙烷-2-基）-N-甲基-2- 丁烯酰胺、(E) -4-(二 甲基氨基）-N-(2-((5-(2-((3-氟苯基）氨基）-4-(丙基氨基）嘧啶-5-基）-4-戊 炔-1-基）氨基）-2_氧代乙基）-N-甲基-2-丁烯酰胺、（S，E)-N-(5-(2-((4-氰基苯基） 氨基）-4-(丙基氨基）嘧啶-5-基）-4-戊炔-1-基）-1- (4-(二甲基氨基）-2- 丁烯酰基） 吡咯烷-2-甲酰胺、（S，E)-N-(l-((5-(4-(环丙基氨基）-2-((3-氟-4-甲氧基苯基）氨 基）嘧啶-5-基）-4-戊炔-1-基）氨基）-1-氧代丙烷-2-基）-4-(二甲基氨基）-N-甲 基-2-丁烯酰胺、（S，E)-4-(二甲基氨基）-Ν-(1-((5-(2-((3-氟-4-甲氧基苯基）氨 基）-4-((3-氟丙基）氨基）嘧啶-5-基）-4-戊炔-1-基）氨基）-1-氧代丙烷-2-基）-N-甲 基-2-丁烯酰胺、（S，E)-N-(l-((5-(2-((4-氰基苯基）氨基）-4-(丙基氨基）嘧 啶-5-基）-4-戊炔-1-基）氨基）-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基）-4-(二甲基氨基）-N-甲 基 _2_ 丁烯酰胺、（2S，4R) -I- ((E) -4-(二甲基氨基）-2- 丁烯酰基）-N- (5- (2- ((3-氟苯基） 氨基）-4-(丙基氨基）嘧啶-5-基）-4-戊炔-1-基）-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺、（2S， 4S) -I- ((E) -4-(二甲基氨基）-2- 丁烯酰基）-4-氟-N- (5- (2- ((3-氟苯基）氨基）-4-(甲 基氨基）嘧啶-5-基）-4-戊炔-1-基）吡咯烷-2-甲酰胺、（2S，4S)-1-( (E)-4-(二甲基 氨基）-2_ 丁烯酰基）-N-(5-(2-((3-氟苯基）氨基）-4-(甲基氨基）嘧啶-5-基）-4-戊 炔-1-基）-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺、（2S，4S) -I-((E) -4-(二甲基氨基）-2- 丁烯酰 基）-4-氟-N-(5-(2-((4-氟苯基）氨基）-4-(甲基氨基）嘧啶-5-基）-4-戊炔-1-基） 吡咯烷-2-甲酰胺、（2S，4R)-l-((E)-4-(二甲基氨基）-2- 丁烯酰 基）-4-氟-N-(5-(2-((4-氟苯基）氨基）-4-(甲基氨基）嘧啶-5-基）-4-戊炔-1-基） 吡咯烷-2-甲酰胺、（2S，4S) -I- ((E) -4-(二甲基氨基）-2- 丁烯酰基）-N- (5- (2- ((4-氟苯 基）氨基）-4-(甲基氨基）嘧啶-5-基）-4-戊炔-1-基）-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺、 (2S，4R) -I- ((E) -4-(二甲基氨基）-2- 丁烯酰基）-N- (5- (2- ((4-氟苯基）氨基）-4-(甲基 氨基）嘧啶-5-基）-4-戊炔-1-基）-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺、（S，E)-1-(4-(二甲基 氨基）-2_ 丁烯酰基）-N-(5-(2-((4-氟苯基）氨基）-4-(甲基氨基）嘧啶-5-基）-4-戊 炔-1-基）氮杂环丁烷-2-甲酰胺、（2S，4S)-N-(5-(2-((4-氰基苯基）氨基）-4-(甲基氨 基）嘧啶-5-基）-4-戊炔-1-基）-I-((E) -4-(二甲基氨基）-2- 丁烯酰基）-4-氟吡咯 烷-2-甲酰胺、(E) -N- (2- ((5- (2- ((4-氰基苯基）氨基）-4-(甲基氨基）嘧啶-5-基）-4-戊 炔-1-基）氨基）-2_氧代乙基）-4-(二甲基氨基）-N-甲基-2-丁烯酰胺、（S，E)-4-(二 甲基氨基） _N_ (1-((3-((2-((3-氟苯基）氨基）-4-(丙基氨基）啼陡-5-基）乙炔基）苯 基）氨基）-1_氧代丙烷-2-基）-N-甲基-2-丁烯酰胺、（S，E)-4-((5-((3-(2-(4-(二甲 基氨基）-N-甲基-2- 丁烯酰胺）丙酰胺）苯基）乙炔基）-4-(丙基氨基）嘧啶-2-基） 氨基）苯甲酰胺、（S，E)-N-(l-((5-(2-((4-氰基苯基）氨基）-4-(批咯烷-1-基）嘧 啶-5-基）-4-戊炔-1-基）氨基）-1-氧代丙烷-2-基）-4-(二甲基氨基）-N-甲基-2- 丁 烯酰胺、（S，E)-4-(二甲基氨基）-Ν-(1-((5-(2-((2-氟吡啶-4-基）氨基）-4-(批咯 烷-1-基）嘧啶-5-基）-4-戊炔-1-基）氨基）-1-氧代丙烷-2-基）-N-甲基-2-丁烯 酰胺、（S，E)-4-(二甲基氨基）-N-(1-((5-(2-((2-氟批陡-4-基）氨基）-4-(丙基氨基） 嘧啶-5-基）-4-戊炔-1-基）氨基）-1-氧代丙烷-2-基）-N-甲基-2-丁烯酰胺、（S， E)-N-(l-((5-(4-(环丙基氨基）-2-((2-氟吡啶-4-基）氨基）嘧啶-5-基）-4-戊 炔-1-基）氨基）-1_氧代丙烷-2-基）-4-(二甲基氨基）-N-甲基-2-丁烯酰胺、（S， E)-4-(二甲基氨基）-N-甲基-N-(1-((5-(2-((3-甲基异噻唑-5-基）氨基）-4-(丙基氨 基）嘧啶-5-基）-4-戊炔-1-基）氨基）-1-氧代丙烷-2-基）-2- 丁烯酰胺、（S，E) -4-(二 甲基氨基）-N-(1-((5-(4-((3-甲氧基丙基）氨基）-2-((2-甲氧基吡啶-4-基）氨基）嘧 啶-5-基）-4-戊炔-1-基）氨基）-1-氧代丙烷-2-基）-N-甲基-2-丁烯酰胺、（S， E) -I- (4-(二甲基氨基）-2- 丁烯酰基）-N- (5- (4- ((3-甲氧基丙基）氨基）-2-((甲氧基吡 啶-4-基）氨基）嘧啶-5-基）-4-戊炔-1-基）吡咯烷-2-甲酰胺、（2S，4S) -I- ((E) -4-(二 甲基氨基）-2_ 丁烯酰基）-4-氟-N-(5-(4-((3-甲氧基丙基）氨基）-2-((甲氧基吡 啶-4-基）氨基）嘧啶-5-基）-4-戊炔-1-基）吡咯烷-2-甲酰胺、（S，E)-1-(4-(二甲 基氨基）-2_ 丁烯酰基）-N-(5-(2-((2-甲氧基吡啶-4-基）氨基）-4-(丙基氨基）嘧 啶-5-基）-4-戊炔-1-基）吡咯烷-2-甲酰胺、（2S，4S) -I- ((E) -4-(二甲基氨基）-2- 丁 烯酰基）-4_氟-N-(5-(2-((2-甲氧基吡啶-4-基）氨基）-4-(丙基氨基）嘧 啶-5-基）-4-戊炔-1-基）批咯烷-2-甲酰胺、（E) -4-(二甲基氨基）-N- (2- ((5- (2- ((2-甲 氧基吡啶-4-基）氨基）-4-(丙基氨基）嘧啶-5-基）-4-戊炔-1-基）氨基）-2-氧代乙 基）-N-甲基-2-丁烯酰胺、（S，E)-4-(二甲基氨基）-Ν-(1-((5-(2-((3-氟苯基）氨 基）-4-((4-甲氧基苯基）氨基）嘧啶-5-基）-4-戊炔-1-基）氨基）-1-氧代丙 烷-2-基）-N-甲基-2- 丁烯酰胺、（S，E) -4-(二甲基氨基）-N- (1- ((5- (2- ((3-氟苯基） 氨基）-4-吗啉代嘧啶-5-基）-4-戊炔-1-基）氨基）-1-氧代丙烷-2-基）-N-甲基-2- 丁 烯酰胺、(E)-4-(二甲基氨基）-N-(2-((5-(2-((4-氟苯基）氨基）-4-((3-氟丙基）氨基） 嘧啶-5-基）-4-戊炔-1-基）氨基）-2-氧代乙基）-N-甲基-2- 丁烯酰胺、（S， E) -N- (1- ((5- (2- ((4-氰基苯基）氨基）-4-(环丙基氨基）嘧啶-5-基）-4-戊炔-1-基） 氨基）-1-氧代丙烷-2-基）-4-(二甲基氨基））-N-甲基-2- 丁烯酰胺、（S， E)-N-(l-((5-(2-((4-氰基苯基）氨基）-4-((3-氟丙基）氨基）嘧啶-5-基）-4-戊 炔-1-基）氨基）-1_氧代丙烷-2-基）-4-(二甲基氨基））-N-甲基-2-丁烯酰胺、（S， E)-4-(二甲基氨基））-N-(1-((5-(4-(乙基氨基）-2-((1-甲基-IH-吲唑-5-基）氨基） 嘧啶-5-基）-4-戊炔-1-基）氨基）-1-氧代丙烷-2-基）-N-甲基-2-丁烯酰胺、（S， E)-N-(1-((5-(4-(环丙基氨基）-2-((1-甲基-IH-吲唑-5-基）氨基）嘧啶-5-基）-4-戊 炔-1-基）氨基）-1_氧代丙烷-2-基）-4-(二甲基氨基））-N-甲基-2-丁烯酰胺、（S， E)-4-(二甲基氨基））-N-甲基-N-(1-((5-(2-((1-甲基-IH-吲唑-5-基）氨基）-4-(甲 基氨基）嘧啶-5-基）-4-戊炔-1-基）氨基）-1-氧代丙烷-2-基）-2-丁烯酰胺、（S， Ε)-Ν-(5-(2-((1Η-吲唑-5-基）氨基）-4-(甲基氨基）嘧啶-5-基）-4-戊 炔-1-基）-1-(4-(二甲基氨基）-2- 丁烯酰基）吡咯烷-2-甲酰胺、（S， Ε)-Ν-(5-(2-((1Η-吲唑-5-基）氨基）-4-(乙基氨基）嘧啶-5-基）-4-戊 炔-1-基）-1-(4-(二甲基氨基）-2- 丁烯酰基）吡咯烷-2-甲酰胺、（S， E)-N-(5-(2-((IH-吲唑-5-基）氨基）-4-((3-甲氧基丙基）氨基）嘧啶-5-基）-4-戊 炔-1-基）-1-(4-(二甲基氨基）-2-丁烯酰基）吡咯烷-2-甲酰胺、（E)-4-(二甲基氨 基）-N- ((S) -I- (((IS, 3R) -3- ((2- ((3-氟苯基）氨基）-4-(丙基氨基）啼陡-5-基）乙炔 基）环己基）氨基）-1_氧代丙烷-2-基）-N-甲基-2-丁烯酰胺、（E)-4-(二甲基氨 基）-N- ((S) -I- (((IS, 3R) -3- ((2- ((3-氟苯基）氨基）-4-(丙基氨基）啼陡-5-基）乙炔 基）环丁基）氨基）-1_氧代丙烷-2-基）-N-甲基-2-丁烯酰胺、（E)-N-((S)-1-(((1S， 3R)-3-((2-((4-氰基苯基）氨基）-4-(甲基氨基）嘧啶-5-基）乙炔基）环丁基）氨 基）-1_氧代丙烷-2-基）-4-(二甲基氨基）-N-甲基-2-丁烯酰胺、（E)-4-(二甲基氨 基）-N-((S)-I-(((IS, 3R)-3-((2-((3-氟苯基）氨基）-4-(甲基氨基）啼陡-5-基）乙炔 基）环丁基）氨基）-1_氧代丙烷-2-基）-N-甲基-2-丁烯酰胺、（E)-N-((S)-1-(((1S， 3R)-3-((2-((4-氰基苯基）氨基）-4-(甲基氨基）嘧啶-5-基）乙炔基）环丁基）氨 基）-1-氧代丙烷-2-基）-4-(二甲基氨基）-N-甲基-2- 丁烯酰胺、（E) -N- ((S) -I- (((1S， 3R)-3-((2-((3-氰基苯基）氨基）-4-(甲基氨基）啼陡-5-基）乙炔基）环丁基）氨 基）-1_氧代丙烷-2-基）-4-(二甲基氨基）-N-甲基-2-丁烯酰胺、（E)-4-(二甲基氨 基）-N-((S)-l-(((lS，3R)-3-((2-((3-氟-4-甲氧基苯基）氨基）-4-(甲基氨基）嘧 啶-5-基）乙炔基）环丁基）氨基）-1-氧代丙烷-2-基）-N-甲基-2- 丁烯酰胺、（E) -4-(二 甲基氨基）-N- ((S) -I- (((1S，3R) -3- ((2- ((4-氟苯基）氨基）-4-(甲基氨基）嘧啶-5-基） 乙炔基）环丁基）氨基）-1-氧代丙烷-2-基）-N-甲基-2-丁烯酰胺、（E)-N-((S)-I-(((1S， 3R)-3-((2-((3-氰基苯基）氨基）-4-(环丙基氨基）啼陡-5-基）乙炔基）环丁基）氨 基）-1_氧代丙烷-2-基）-4-(二甲基氨基）-N-甲基-2-丁烯酰胺、（E)-4-(二甲基氨 基）-N- ((S) -I- (((1S*，3R*) -3- ((2- ((2-氟批陡-4-基）氨基）-4-(丙基氨基）啼 啶-5-基）乙炔基）环丁基）氨基）-1-氧代丙烷-2-基）-N-甲基-2- 丁烯酰胺、（E) -4-(二 甲基氨基）-N- ((S) -I- (((1S，3R) -3- ((2- ((2-甲氧基吡啶-4-基）氨基）-4-(丙基氨基） 嘧啶-5-基）乙炔基）环丁基）氨基）-1_氧代丙烷-2-基）-N-甲基-2-丁烯酰胺、 (E)-N-((S)-I-(((1S，3R)-3-((2-((4-氰基苯基）氨基）-4-(甲基氨基）嘧啶-5-基）乙 炔基）环己基）氨基）-1_氧代丙烷-2-基）-4-(二甲基氨基）-N-甲基-2-丁烯酰胺、 (E) -N- ((S) -I- (((1S*，3R*) -3- ((2- ((4-氰基苯基）氨基）-4-(环丙基氨基）嘧啶-5-基） 乙炔基）环丁基）氨基）-1_氧代丙烷-2-基）-4-(二甲基氨基）-N-甲基-2-丁烯酰胺、 (E) -N- ((S) -I- (((1S*，3R*) -3- ((4-(环丙基氨基）-2- ((4-氟苯基）氨基）嘧啶-5-基） 乙炔基）环丁基）氨基）-1_氧代丙烷-2-基）-4-(二甲基氨基）-N-甲基-2-丁烯酰胺、 (E)-N-((S)-I-(((1S*，3R*)-3-((4-(环丙基氨基）-2-((3-氟-4-甲氧基苯基）氨基）嘧 啶-5-基）乙炔基）环丁基）氨基）-1-氧代丙烷-2-基）-4-(二甲基氨基）-N-甲基-2- 丁 烯酰胺、（E)-4_(二甲基氨基）-N-((S)-l-(((lS，3R)-3-((2_((3-氟苯基）氨 基）-4- ((3-氟丙基）氨基）啼陡-5-基）乙炔基）环丁基）氨基）-1-氧代丙 烷-2-基）-N-甲基-2-丁烯酰胺、（E)-N-((S)-1-( ((1S，3R)-3-((2-((4-氰基苯基）氨 基）-4- ((3-氟丙基）氨基）啼陡-5-基）乙炔基）环丁基）氨基）-1-氧代丙 烷-2-基）-4-(二甲基氨基）-N-甲基-2- 丁烯酰胺、（E)-4-(二甲基氨 基）-N-((S)-1-(((1S，3R)-3-((2-((3-氟苯基）氨基）-4-((3-甲氧基丙基）氨基）啼 啶-5-基）乙炔基）环丁基）氨基）-1-氧代丙烷-2-基）-N-甲基-2-丁烯酰胺、 (E)-N-((S)-1-( ((1S，3R)-3-((2-((4-氰基苯基）氨基）-4-((3-甲氧基丙基）氨基）嘧 啶-5-基）乙炔基）环丁基）氨基）-1-氧代丙烷-2-基）-4-(二甲基氨基）-N-甲基-2- 丁 烯酰胺、（E)-4-(二甲基氨基）-N-((S)-I-(((1S，3R)-3-((2-((3-氟-4-甲氧基苯基）氨 基）-4-(甲基氨基）嘧啶-5-基）乙炔基）环己基）氨基）-1-氧代丙烷-2-基）-N-甲 基-2-丁烯酰胺、（S，E)-4-(二甲基氨基）-N-甲基-N-(1-((5-(2-((2-甲基吡啶-4-基） 氨基）-4-(丙基氨基）嘧啶-5-基）-4-戊炔-1-基）氨基）-1-氧代丙烷-2-基）-2- 丁 烯酰胺、（S，E)-N-(l-((5-(2-(苯并[d]噻唑-6-基氨基）-4-(丙基氨基）嘧 啶-5-基）-4-戊炔-1-基）氨基）-1-氧代丙烷-2-基）-4-(二甲基氨基）-N-甲基-2- 丁 烯酰胺、（S，E) -1- (4-(二甲基氨基）-2- 丁烯酰基）-N- (5- (2- ((1-甲基-IH-吲唑-5-基） 氨基）-4-(丙基氨基）嘧啶-5-基）-4-戊炔-1-基）吡咯烷-2-甲酰胺、（S，E)-1-(4-(二 甲基氨基）-2-丁烯酰基）-N-(5-(2-((l-甲基-IH-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基）氨 基）-4-(丙基氨基）嘧啶-5-基）-4-戊炔-1-基）吡咯烷-2-甲酰胺、（S，E)-1-(4-(二 甲基氨基）-2_ 丁烯酰基）-N-(5-(2-((l-(2-甲氧基乙基）-1Η-吡唑并[3,4-b]批 啶-5-基）氨基）-4-(丙基氨基）嘧啶-5-基）-4-戊炔-1-基）吡咯烷-2-甲酰胺、（S， E)-4-(二甲基氨基）-N-甲基-N-(1-((5-(2-((3-甲基-IH-吡唑并[3,4-b]批啶-5-基） 氨基）-4-(丙基氨基）嘧啶-5-基）-4-戊炔-1-基）氨基）-1-氧代丙烷-2-基）-2- 丁 烯酰胺、（S，E)-1-(4-(二甲基氨基）-2-丁烯酰基）-N-(5-(2-((3-甲基-IH-吡唑并[3， 4_b]吡啶-5-基）氨基）-4-(丙基氨基）嘧啶-5-基）-4-戊炔-1-基）吡咯烷-2-甲酰 胺及（S，E)-l-(4-(二甲基氨基）-2-丁烯酰基）-N-(5-(2-((3-甲氧基-IH-吡唑并[3， 4_b]批啶-5-基）氨基）-4-(丙基氨基）嘧啶-5-基）-4-戊炔-1-基）吡咯烷-2-甲酰 胺中的化合物。
28. -种医药组合物，其含有权利要求1?27中任一项所述的化合物或其盐。
29. 根据权利要求28所述的医药组合物，其用于与FLT3相关的疾病或状态的处置。
30. 根据权利要求28所述的医药组合物，其用于急性骨髓性白血病的处置。
31. -种FLT3抑制剂，其含有权利要求1?27中任一项所述的化合物或其盐。
【文档编号】A61K31/505GK104245671SQ201380020639
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2013年4月16日 优先权日:2012年4月17日
【发明者】高崎优, 辻野俊明, 田名部真太郎, 大洼恵, 佐藤公彦, 平井敦, 寺田大介, 井贯晋辅, 水本真介 申请人:富士胶片株式会社