抗菌含钙材料的制作方法
【专利摘要】本发明提供一种至少有用作为骨头植入物的制剂，其包括一包含锂化合物及钙化合物的固体组分。与一包含钙化合物但是无锂化合物的制剂比较，该制剂显示出一抗菌能力。
【专利说明】抗菌含钙材料
【技术领域】
[0001] 本发明是关于一种用以处理骨头的抗菌制剂。更特别的是，本发明是关于一种用 以处理骨头的抗菌制剂，其是一种以含锂的钙为基底的材料。
【背景技术】
[0002] 虽然有相当大量的研究及发展成果，但与生理医学装置及植入物相关的感染问题 持续存在。细菌明显可容易地移居至合成材料表面，诸如那些用来制造导尿管、髋关节及 膝关节植入物、牙科植入物及许多其它装置。与植入装置相连接的感染是一个严重的医院 问题且非常经常是植入失败的主要原因（Shi等人，IntJArtifOrgans. 2008S印；31(9): 777-85;Zhao等人，JBiomedMaterResBApplBiomater· 20090ct;91(l) :470-80; Vasilev等人，ExpertRevMedDevices. 2009Sep;6 (5) :553-67)。当生长的菌落以保护 性胞外细菌多醣层包住其自身时，该生物膜变得比循环性细菌更难以对付（Vasilev等人， ExpertRevMedDevices. 2009Sep;6 (5) :553-67)。根据Ratner(UWToday1999-12-14)， 一旦细菌到达装置上，它们极难以移除及非常耐处理，且当它们附着时，要花当它们是游离 态时杀死其所采用的浓度的100倍的抗生素浓度来杀死该细菌。此理由可是细菌在它们建 立后产生保护性生物膜。当此发生时，处理该感染经常的唯一方法是从患者中移除该装置。 然后，终止感染的关键在于在细菌形成附着前，杀死接近该装置的细菌。
[0003] 已经对修改植入物或植入物表面以抑制细菌附着及生长的发展有一些策略，包 括并入Na、K及Cl化合物（Mari'a等人，2012 ;Uwe等人，2005)、氧化氮（NabloBJ等 人，2005);抗生素，诸如庆大霉素（gentamicin)、头孢菌素（cephalothin)、羧节青霉 素（carbenicillin)、阿莫西林（amoxicillin)、头孢免德甲酯（cefamandol)、托普霉素 (tobramycin)及万古霉素（vancomycin)(StallmannHP等人，2006;StallmannHP等人， 2006;BohnerM等人，2000;ZhaoL等人，2009;ZhaoL等人，2009;Akif等人，2008;Helen 等人，2010 ;A.Dion等人，2005);银及壳聚糖纳米粒子（Huiliang等人，2010 ;Volker等 人，2003;EwaldA等人，2011;ShiZ等人，2006)、Ti02(Lingzhou等人，2011;Bogdan等 人，2009)、离子植入的铜及银（N.Matsumoto等人，2009 ;Jayesh等人，2008)等等；且一些 回顾论文已经公告（Vasilev等人，ExpertRevMedDevices. 2009Sep;6 (5) :553-67;Cao 及Liu,WileyInterdiscipRevNanomedNanobiotechnol.2010Nov_Dec;2 (6) :670-84; Chaloupka等人，TrendsBiotechnol.2010Nov;28(ll) :580-8.Epub2010Aug18)。所 建议的抗菌性植入物包括聚合物系统（Alt等人，BiomaterialsVolume25, 2004年8月 18 日发布，第 4383-4391 页；Shi等人，BiomaterialsVolume27, 2006 年 4 月 11 日发 布，第 2440-2449 页；Marks等人，TheJournalofBoneandJointSurgery.American Volume1976,58(3) :358-64)、金属系统（Visai等人，IntJArtifOrgans. 201ISep; 34(9) :929-46 ;Heidenau等人，JMaterSciMaterMed. 20050ct;16(10) :883-8;Fiedler 等人，IntJArtifOrgans. 201ISep;34(9) :882-8;Cao等人，Biomaterials· 201IJan; 32(3) :693-705) ;Kazemzadeh-NarbatM等人，2010;YoshinariM等人，2001;Yoshinari M等人，2010)、及陶瓷系统（Gbureck等人，Biomaterials· 2005Dec;26 (34) :6880-6 ;Kim等人，2007，KeyEngineeringMaterials，330-332,791;Bohner等人，Journalof PharmaceuticalSciencesVolume86,Issue5,第 565-572 页，1997 年 5 月）。
【发明内容】
[0004] 本发明的主要目的是提供一种用以处理骨头的抗菌制剂。
[0005] 再者，本发明亦旨在提供一种用以制备抗菌制剂的方法；及一种将该抗菌制剂使 用在处理骨头上的方法。
[0006] 根据本发明所提供的抗菌制剂包括一包含锂化合物及钙化合物的固体组分，其中 与包含钙化合物但是无锂化合物的制剂比较，该抗菌制剂显示出改良的抗菌能力。
[0007] 具有本发明的抗菌制剂沉浸在其中的汉克斯（Hanks)溶液具有溶液：抗菌制剂比 率=10立方厘米/克（cc/g)且pH值不小于10。
[0008] 较佳的是，该抗菌制剂包含约为5?80%，更佳约为10?70 %的锂化合物，以该 固体组分的重量为基准。
[0009]较佳的是，该锂化合物是锂盐、氧化锂、氨化锂（LiNH2)、氢氧化锂或齒化锂；及更 佳的是，碳酸锂、硫酸锂、磷酸锂、氧化锂、氟化锂、醋酸锂、溴化锂、氢氧化锂、硝酸锂、亚硝 酸锂、碘化锂、钥酸锂（Li2MoO4)、四硼酸锂（Li2B4O7)、柠檬酸锂四水合物（Li3C6H5O7 ·4Η20)或 硬脂酸锂（LiC18H35O2);及最佳的是碳酸锂或磷酸锂。
[0010] 较佳的是，该固体组分是一包含锂化合物及钙化合物的粉末组分，其中该钙化合 物是选自于由下列所组成的群：磷酸钙、硫酸钙、氧化钙、碳酸钙、氢氧化钙、磷酸钙镁、硝酸 钙、柠檬酸钙、氯化钙及其混合物；及更佳的是，该钙化合物是硫酸钙、磷酸钙来源或其混合 物。较佳的是，该磷酸钙是磷酸四钙（TTCP)、磷酸氢钙、磷酸三钙、磷酸单钙或其混合物。较 佳的是，该硫酸钙是硫酸钙半水合物（CSH)、硫酸钙二水合物（CSD)、无水硫酸钙或其混合 物。
[0011] 较佳的是，该抗菌制剂进一步包含一具有液体对粉末比率是〇. 20毫升/克至0. 80 毫升/克的固化液体组分，当该固体组分是该粉末组分时。
[0012] 本发明亦提供一种用以治疗患者的方法，包括由混合本发明的抗菌制剂的粉末组 分及固化液体组分以形成一骨水泥糊；及以该骨水泥糊填入一在骨头中的孔洞或空腔，其 中该糊在需要该治疗的孔洞或空腔中定型硬化。
[0013] 较佳的是，该固体组分是一大块、或由打破该大块所获得的颗粒或片。该大块包含 该锂化合物及该钙化合物，其中该钙化合物是选自于由下列所组成的群：磷酸钙、硫酸钙、 氧化I丐、碳酸I丐、氢氧化I丐、磷酸I丐镁、轻磷灰石（hydroxyapitite)或其混合物；及较佳的 是，其是选自于由下列所组成的群：磷酸四钙、磷酸氢钙、羟磷灰石、硫酸钙二水合物、硫酸 钙半水合物或其混合物。
[0014] 本发明亦提供一种用以治疗患者的方法，其包括在需要该治疗的患者中植入本发 明的抗菌制剂的大块、颗粒或片。
[0015] 较佳的是，该抗菌制剂更包含一锂延缓剂，其减慢该锂化合物从该抗菌制剂中释 放出。更佳的是，该锂延缓剂是聚（丙烯酸）。较佳的是，以该抗菌制剂的总重量为基准， 该抗菌制剂包含0.01?5%具有重复单元-(CH2-C(COOH)H)n-的聚（丙烯酸），其中η= 50?50000,较佳为1000?5000及更佳为1500?2500。
[0016] 本发明的主要优点：
[0017] (a)本发明的抗菌剂（锂化合物）是非抗生素，因此无全部种类的抗生素相关的副 作用。
[0018] (b)本发明的抗菌剂锂化合物在其植入后可从植入物中逐渐溶解出，保持细菌无 法接近该植入物。再者，该抗菌剂锂化合物的溶解速率可经调整以避免其浓度太高而造成 周围组织的负反应，或太低使得抗菌效应不足。
[0019] (C)该有效的抗菌周期可经调整以避免太长或太短。不像并入永久性抗菌剂诸如 金属抗菌剂的那些植入装置，本发明的抗菌制剂的周期可如此设计，使得在想要的抗菌剂 周期结束（多数抗菌剂已经释放）时，植入物的生物共存性将容易地增加至正常、可接受的 程度。
[0020] ⑷在本发明的抗菌剂锂化合物溶解后，形成经设计的尺寸的孔洞，其由允许周围 骨头细胞生长进入孔洞中而提高植入物的生物吸收速率。
【专利附图】
【附图说明】
[0021] 图1显示出根据本发明所制备的TTCP/DCPA/CSH/Li样品及TTCP/DCPA/CSH/碱金 属盐样品的抗菌区域。
[0022] 图2至图5显示出根据本发明所制备、各别沉浸在汉克斯溶液中一、二、三及五天 的TTCP/DCPA/CSH/Li/PAA大块的抗菌区域。
[0023] 图6显示出根据本发明所制备没有沉浸的CaC03/Ca2P207/Li大块的抗菌区域。
【具体实施方式】
[0024] 本发明的较佳具体实例包括但不限于下列项目：
[0025] 1. 一用以处理骨位置的抗菌配方，其包含一钙（Ca)来源及一锂（Li)来源。
[0026] 2.第1项的抗菌配方包含约为5?80%，更佳约为10?70%的锂来源，以该钙来 源及锂来源的重量为基准。
[0027] 3.在第1项中的锂来源是选自于由下列所组成的群：碳酸锂、硫酸锂、磷酸锂、 氧化锂、氟化锂、醋酸锂、溴化锂、氢氧化锂、硝酸锂、亚硝酸锂、碘化锂、钥酸锂（Li2MoO4)、 氨化锂（LiNH2)、四硼酸锂（Li2B4O7)、柠檬酸锂四水合物（Li3C6H5O7 · 4H20)、硬脂酸锂 (LiC18H35O2)。
[0028] 4.在第2项中的锂来源是碳酸锂及/或磷酸锂。
[0029] 5.在第1项中的钙来源是磷酸钙、硫酸钙、氧化钙、碳酸钙、氢氧化钙、磷酸钙镁， 硝酸钙、柠檬酸钙、氯化钙或其混合物。
[0030] 6.在第5项中的磷酸钙是磷酸四钙（TTCP)、磷酸氢钙、磷酸三钙（TCP)、羟磷石灰 (HA)或其混合物。
[0031] 7.在第6项中的磷酸氢钙是无水磷酸氢钙（DCPA)。
[0032] 8.在第5项中的硫酸钙是硫酸钙半水合物（CSH)、硫酸钙二水合物（CSD)、无水硫 酸钙或其混合物。
[0033] 9.在第5项中的钙来源包含磷酸钙及硫酸钙。
[0034] 10.在第9项中的磷酸钙包含磷酸四钙（TTCP)。
[0035] 11.在第10项中的磷酸钙更包含磷酸氢钙。
[0036] 12.在第11项中的磷酸氢钙是无水磷酸氢钙（DCPA)。
[0037] 13.在第9项中的硫酸钙包含硫酸钙半水合物（CSH)。
[0038] 14.在第1项中的抗菌配方进一步包含一锂延缓剂，其可减慢从该抗菌配方中释 放出锂。
[0039] 15.在第14项中的锂延缓剂是聚（丙烯酸）（PAA)。
[0040] 16.在第15项中的抗菌配方，其包含0.01?5%以该抗菌制剂的总重量为基准具 有重复单元-(CH2-C(COOH)H)n-的聚（丙烯酸），其中η= 50?50000,较佳为1000?5000 及更佳为1500?2500。
[0041] 17.在第1项中的抗菌配方进一步包含一成孔剂，因此在该成孔剂溶解后在体内 形成孔洞。
[0042] 18.在第17项中的成孔剂是选自于由下列所组成的群：LiCl、KC1、NaCl、MgCl2、 CaCl2、NaI03、KI、Na3P04、K3P04、Na2C03、氨基酸钠盐（aminoacid-sodiumsalt)、氨基酸钾 盐（aminoacid-potassiumsalt)、葡萄糖、多醣、脂肪酸钠盐、脂肪酸钾盐、酒石酸氢钾 (KHC4H4O6)、碳酸钾、葡萄糖酸钾（KC6H11O7)、酒石酸钾钠（KNaC4H4O6 ·4Η20)、硫酸钾（K2SO4)、 硫酸钠、乳酸钠及甘露醇。
[0043] 19.在第18项中的成孔剂是约为10?80%以体积计，较佳约为20?60%以体积 计，以该钙来源及锂来源的体积为基准。
[0044] 20.在第1项中的抗菌配方是呈粉末形式、水泥形式、致密大块（预铸）形式、致密 颗粒形式、多孔大块（预铸）形式、多孔颗粒形式或其混合物。
[0045]21.在第20项中的水泥形式的抗菌配方进一步包含一固化液体试剂，因此混合该 钙来源、该锂来源及该固化液体试剂可形成一水泥糊。
[0046] 22.在第21项中的固化液体试剂包含铵离子（NH4+)，其浓度约0· OlM至约2Μ。
[0047] 23.在第 22 项中的固化液体试剂是NH4H2P04、（NH4) 2HP04、（NH4) 3Ρ04 ·3Η20、（NH4) 3Ρ04 或其混合物的溶液。
[0048] 24.在第23项中的固化液体试剂是（NH4) 2ΗΡ04的溶液。
[0049] 25.在第24项中的液体对粉末比率是约为0.1立方厘米/克（0.lcc/g)至约为 I. 0立方厘米/克（I. 〇cc/g)，较佳约为0. 2立方厘米/克（0.2cc/g)至约为0. 8立方厘米 / 克（0·8cc/g)。
[0050]26.在第20项中呈致密大块（预铸）形式的抗菌配方是由一方法制备，其包括由 混合一水泥粉末与在第21项中的固化液体试剂来制备一水泥糊；在一模具中塑形该糊；及 移除该模具以形成一致密大块。
[0051] 27.在第26项中的方法，进一步包括在该糊变固化前，加压在该模具中的该糊，以 从该糊移除部分液体，以便该糊的液体对粉末比率减少，其中施加至在该模具中的该糊的 压力是约为IMPa至500MPa，较佳为IOOMPa至500MPa。
[0052] 28.在第26项中的方法，进一步包括以一浸渍液体来浸渍该致密大块一段时间时 期，以便从该浸渍液体移出的所产生的浸渍大块的抗压强度增加，与没有该浸渍处理的大 块比较。
[0053] 29.在第28项中的浸渍液体是一具有磷酸盐浓度约为0. IM至约为3M的含磷酸盐 溶液。
[0054] 30.在第20项中呈致密颗粒形式的抗菌配方是由一方法制备，其包括由混合一水 泥粉末与一在第21项中的固化液体试剂来制备一水泥糊；在一模具中塑形该糊；移除该模 具以形成一致密大块；及将该致密大块压碎成致密颗粒。
[0055] 31.在第30项中的方法，进一步包括在该糊变固化前，加压在该模具中的该糊，以 从该糊移除部分液体，以便该糊的液体对粉末比率减少，其中施加至在该模具中的该糊的 压力是约为IMPa至500MPa，较佳为IOOMPa至500MPa。
[0056] 32.在第30项中的方法，进一步包括以一浸渍液体来浸渍该致密颗粒一段时间时 期，以便从该浸渍液体移出的所产生的浸渍致密颗粒的抗压强度增加，与没有该浸渍处理 的颗粒比较。
[0057] 33.在第32项中的浸渍液体是一具有磷酸盐浓度约为0. IM至约为3M的含磷酸盐 溶液。
[0058] 34.在第20项中呈多孔大块形式的抗菌配方是由一方法制备，其包括由混合一水 泥粉末与在第（21)项中的固化液体试剂来制备一水泥糊，其中将一成孔剂加入该水泥中； 在一模具中塑形该糊；移除该模具以形成一大块对象；及将该大块物件沉浸在一沉浸液体 中，以让该成孔剂的至少一部分溶解在该沉浸液体中，于其中产生孔洞，以便形成一多孔大 块，及较佳为该多孔大块具有50?90体积％的孔隙度。
[0059] 35.在第34项中的方法，进一步包括在该糊变固化前，加压在该模具中的该糊，以 从该糊移除部分液体，以便该糊的液体对粉末比率减少，其中施加至在该模具中的该糊的 压力约为IMPa至500MPa，较佳为IOOMPa至500MPa。
[0060] 36.在第34项中的方法，进一步包括以一浸渍液体浸渍该多孔大块一段时间时 期，以便从该浸渍液体移出的所产生的浸渍多孔大块的抗压强度增加，与没有该浸渍处理 的多孔大块比较。
[0061] 37.在第36项中的浸渍液体是一具有磷酸盐浓度约为0.IM至约为3M的含磷酸盐 溶液。
[0062] 38.在第20项中呈多孔颗粒形式的抗菌配方是由一方法制备，其包括由混合一水 泥粉末与在第21项中的固化液体试剂来制备一水泥糊，其中将一成孔剂加入该水泥中；在 一模具中塑形该糊；移除该模具以形成一大块对象；将该大块物件沉浸在一沉浸液体中， 以在该沉浸液体中溶解至少部分的成孔剂，于其中产生孔洞，以便形成一多孔大块，及较佳 为该多孔大块具有50?90体积％的孔隙度；及将该多孔大块压碎成多孔颗粒。
[0063] 39.在第20项中呈多孔颗粒形式的抗菌配方是由一方法制备，包括由混合一水 泥粉末与在第21项中的固化液体试剂来制备一水泥糊，其中将一成孔剂加入该水泥中；在 一模具中塑形该糊；移除该模具以形成一致密大块物件；将该致密大块物件压碎成致密颗 粒；及将该致密颗粒沉浸在一沉浸液体中，以在该沉浸液体中溶解至少部分的成孔剂，于其 中产生孔洞，以便形成多孔颗粒，及较佳为具有孔隙度50?90体积％的多孔颗粒。
[0064] 40.在第38或39项中的方法，进一步包括在该糊变固化前，加压于该模具中的该 糊，以从该糊移除部分液体，以便该糊的液体对粉末比率减少，其中施加至在该模具中的该 糊的压力约为IMPa至500MPa，较佳为IOOMPa至500MPa。
[0065] 41.在第38或39项中的方法，进一步包括以一浸渍液体来浸渍该多孔大块一段时 间时期，以便从该浸渍液体移出的所产生的浸渍多孔颗粒的抗压强度增加，与没有该浸渍 处理的该多孔颗粒比较。
[0066] 42.在第41项中的浸渍液体是一具有磷酸盐浓度约为0.IM至约为3M的含磷酸盐 溶液。
[0067] 43.在第34或38项中的成孔剂是选自于由下列所组成的群：LiCl、KC1、NaCl、 MgCl2、CaCl2、NaI03、KI、Na3P04、K3P04、Na2CO3、氨基酸钠盐、氨基酸钾盐、葡萄糖、多醣、脂肪 酸钠盐、脂肪酸钾盐、酒石酸氢钾（KHC4H4O6)、碳酸钾、葡萄糖酸钾（KC6H11O7)、酒石酸钾钠 (KNaC4H4O6 · 4Η20)、硫酸钾（K2SO4)、硫酸钠、乳酸钠及甘露醇。
[0068] 44.在第1项中的抗菌配方进一步包括生长因子、BMP、活细胞或药物。
[0069] 45.在第1项中的骨位置是一整形外科位置或一牙科位置。
[0070] 46.在第45项中的整形外科位置或牙科位置是一骨折位置、一生病位置或一感染 位置。
[0071] 47.在第46项中的生病位置是一齿龈疾病的位置。
[0072] 48.在（1)中的骨位置，其中当该抗菌配方的至少一部分是在该位置处溶解时，pH 值增加至至少10。
[0073] 实验程序
[0074] 缩写
[0075]TTCP:磷酸四钙
[0076] DCPA :无水磷酸氢钙
[0077]CSH:硫酸钙半水合物
[0078]PAA:聚（丙烯酸）
[0079]L/P比率：液体/粉末比率
[0080] 表1。使用于研究的化学物质
[0081]
【权利要求】
1. 一种抗菌制剂，其包含一包含锂化合物及钙化合物的固体组分。
2. 如权利要求1所述的抗菌制剂，其与包含该钙化合物但是无该锂化合物的制剂比 较，显不出一改良的抗菌能力。
3. 如权利要求1所述的抗菌制剂，其中具有该抗菌制剂沉浸在其中的汉克斯溶液具有 pH值不小于10,其中溶液：抗菌制剂的比率=10立方厘米/克。
4. 如权利要求1所述的抗菌制剂，其中该抗菌制剂包含5?80%的锂化合物，以该固 体组分的重量为基准。
5. 如权利要求1所述的抗菌制剂，其中该锂化合物是锂盐、氧化锂、氨化锂（LiNH2)、氢 氧化锂或齒化锂。
6. 如权利要求1所述的抗菌制剂，其中该锂化合物是碳酸锂、硫酸锂、磷酸锂、氧化锂、 氟化锂、醋酸锂、溴化锂、氢氧化锂、硝酸锂、亚硝酸锂、碘化锂、钥酸锂（Li 2M〇04)、四硼酸锂 (Li2B40 7)、柠檬酸锂四水合物（Li3C6H507.4H 20)或硬脂酸锂（LiC18H3502)，及较佳的锂化合物 是碳酸锂或磷酸锂。
7. 如权利要求1所述的抗菌制剂，其中该固体组分是一包含该锂化合物及该钙化合 物的粉末组分，其中该钙化合物是选自于由下列所组成的群：磷酸钙、硫酸钙、氧化钙、碳酸 钙、氢氧化钙、磷酸钙镁、硝酸钙、柠檬酸钙、氯化钙及其混合物；较佳的钙化合物是硫酸钙、 磷酸钙来源或其混合物；及更佳的是，该磷酸钙是磷酸四钙（TTCP)、磷酸氢钙、磷酸三钙、 磷酸单钙或混合物；及该硫酸钙系硫酸钙半水合物（CSH)、硫酸钙二水合物（CSD)、无水硫 酸钙、或其混合物。
8. 如权利要求7所述的抗菌制剂，其中该抗菌制剂更包含一具有液体对粉末比率0. 20 毫升/克至〇. 80毫升/克的固化液体组分。
9. 一种如权利要求8所述的抗菌制剂的用途，其使用作为一骨头植入物，包括由混合 该粉末组分及该固化液体组分形成一骨水泥糊；及以该骨水泥糊填入在骨头中的孔洞或空 腔，其中该糊在该孔洞或空腔中定型硬化。
10. 如权利要求1所述的抗菌制剂，其中该固体组分是大块、或由打破该大块所获得的 颗粒或片，其中该大块包含该锂化合物及该钙化合物。
11. 如权利要求10所述的抗菌制剂，其中该钙化合物是选自于由下列所组成的群：磷 酸钙、硫酸钙、氧化钙、碳酸钙、氢氧化钙、磷酸钙镁、羟磷灰石或其混合物；及较佳的钙化合 物是选自于由下列所组成的群：磷酸四钙、磷酸氢钙、羟磷灰石、硫酸钙二水合物、硫酸钙半 水合物或其混合物。
12. -种如权利要求10所述的抗菌制剂的用途，其使用作为骨头植入物，包括在患者 中植入该大块、该颗粒或该片。
13. 如权利要求1所述的抗菌制剂，更包含一锂延缓剂，其减慢该锂化合物从该抗菌制 剂中释放出，较佳的锂延缓剂是聚（丙烯酸），及更佳的抗菌制剂包含0.01?5%以该抗 菌制剂的总重量为基准具有重复单元_(CH 2-C(COOH)H)n-的聚（丙烯酸），其中η = 50? 50000,及较佳为 η = 1000 ?5000。
【文档编号】A61P31/00GK104302300SQ201380023551
【公开日】2015年1月21日 申请日期:2013年5月6日 优先权日:2012年5月7日
【发明者】陈瑾惠, 朱建平, 陈长庚, 杨秉宸 申请人:陈瑾惠, 朱建平, 陈长庚, 杨秉宸