抗疟疾剂的制作方法
【专利摘要】本发明提供一种具有通式(Ⅰ)(式(Ⅰ))的新型喹啉-4-甲酰胺Pf3D7抑制剂：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8如本文所限定；以及其在医药上的应用、尤其是在治疗疟疾上的应用、含有其的组合物、其制备工艺以及在该工艺中使用的中间体。
【专利说明】抗疟疾剂
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种新型的喹啉-4-甲酰胺化合物、其在医药方面的应用、含该化合 物的组合物、该化合物的制备工艺、以及在该工艺中使用的中间体。特别地，本发明提供一 种用于治疗疟疾的喹啉-4-甲酰胺。
【背景技术】
[0002] 在不发达世界，超过3亿五千万人民面临被忽视的热带病的风险，比如：疟疾、非 洲睡眠病、美洲锥虫病以及利什曼病。如今治疗这些被忽视的热带病的疗法效果越来越差， 因为使这些情况加重的寄生虫对疾病预防和治疗所用的药物产生抗药性。
[0003] 在世界各地，每年估计产生2亿至3亿例的疟疾感染。每年大约有一百万人死于 疟疾，该病为世界的最大杀手之一。疟疾由于血红细胞感染了被称为原生动物的微小生物 或寄生虫而引起。已知五种原生动物疟原虫可引起人类的感染：恶性疟原虫（Pf)、间日疟 原虫（Pv)、卵形疟原虫、三日疟原虫以及诺氏疟原虫。原生动物：恶性疟原虫、间日疟原虫、 卵形疟原虫或三日疟原虫注入血流由单一原因产生：雌性疟蚊叮咬。因此，需要对恶性疟原 虫、间日疟原虫、卵形疟原虫、三日疟原虫以及诺氏疟原虫感染有效的药剂。
[0004] 疟疾最具有生命威胁的形式是由于血细胞被恶性疟原虫寄生虫感染，能够引起肾 衰竭或肝衰竭、昏迷和死亡。大约2%的感染了恶性疟疾的人将死亡，并且估计每45秒就有 一名儿童因为恶性疟疾感染而死亡，因此需要有效的治疗。因此，需要这样一种药剂，其：对 于恶性疟原虫感染有效；对于恶性疟原虫和间日疟原虫感染有效、对恶性疟原虫、间日疟原 虫、三日疟原虫、卵形疟原虫、以及诺氏疟原虫感染有效。
[0005] 疟原虫物种需要两个宿主--人和蚊子--来完成其生命循环。在人体中，该感 染由被感染蚊子的唾液中的孢子体接种所引发。一旦在体内孢子体移往肝脏，感染肝细胞， 在那里通过血红细胞外期细胞内阶段，分化进入裂殖子阶段，在该阶段感染血红细胞，开启 在无性血内阶段的周期重复。生命循环由下列阶段完成：红血细胞中的若干裂殖子分化成 为有性繁殖阶段的配子母细胞，裂殖子被蚊子摄取，在中肠中通过一系列阶段，发展产生孢 子体，该孢子体转移至唾腺。
[0006] 许多国家经历过由恶性疟原虫引起的疟疾的死灰复燃，因为传播的寄生虫对于氯 喹的抗性在增强，而氯喹是针对预防和治疗应用最广泛也是最新型的药物，或者采用青蒿 琥酯进行治疗。参见 Wellems 等，JID 2001 ; 184 (9 月 15)和 Noedl 等，N Engl J Med 2008 ; 359:2619-2620(12月11)。鉴于寄生虫抗性的广泛传播，甚至在较新的基于青蒿素的治疗 中也是如此，研发新型抗疟疾疗法尤为重要。
[0007] 在与持续传播的疟疾感染和寄生虫对疟疾化合物的抗性的斗争中，非常需要一种 疟疾化合物，能够避免感染，并且还能影响寄生虫生长周期，尤其影响配子母细胞的发展， 由此影响后续的传播潜势。
[0008] 协助有效治疗疟疾感染的另一方面是需要能够在恶劣条件下有效给药的疗法。如 此，单次剂量、口服、直肠或注射治疗，尤其是缓释或控释治疗很重要。
[0009] 因此，需要新型有效的抗疟疾剂。特别地，需要这样的新型抗疟疾剂：对于抗药性 寄生虫有效；对于抗药性恶性疟原虫感染，例如抗氯喹的恶性疟原虫感染有效，对配子母细 胞有效；具有传播阻断能力；对肝阶段有效；可用于单剂量治疗；以及/或者可用于预防治 疗。
[0010] 本发明提供一种新型的喹啉-4-甲酰胺化合物恶性疟原虫3D7抑制剂，作为抗疟 疾剂。根据本发明的该新型的喹啉-4-甲酰胺化合物能够治疗恶性疟原虫、间日疟原虫、卵 形疟原虫、三日疟原虫以及诺氏疟原虫。特别地，根据本发明的该新型的喹啉-4-甲酰胺化 合物能够治疗恶性疟原虫感染；恶性疟原虫和间日疟原虫感染；恶性疟原虫、间日疟原虫、 卵形疟原虫、三日疟原虫和诺氏疟原虫感染。
[0011] 根据本发明的式（I)的化合物的优良性能包括：抗恶性疟原虫3D7的能力、在 MRC-5或H印G2细胞中的低毒性；同时具有优良的抗恶性疟原虫（Pf) 3D7的能力以及在 MRC-5或H印G2细胞中的低毒性；优良的抗恶性疟原虫和间日疟原虫（Pv)临床分离株的能 力；优良的传播阻断活性；配子母细胞抑制能力；抗休眠肝阶段形式的活性；良好的生物制 药学性能比如物理稳定性、良好的溶解性、合适的新陈代谢稳定性、优良的ADME性能（吸 收、分布、代谢、排泄）。
【发明内容】
[0012] 根据本发明的第一方面，提供式（I)的化合物：
[0013]
【权利要求】
1. 式I的化合物，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R 6、R7、R8彼此独立地选自：H、Cl、或F ;其中吡咯烷基、吗啉基或 硫代吗啉二氧化物杂环基团为独立地、可选择地被一个或多个Cl、F或-(Ci-Q)烷基基团取 代；并且其中X为-〇-或-so 2-;或药学上可接受的盐、氢氧化物、溶剂化物、同分异构体、多 晶型或其前体药物。
2. 根据权利要求1的化合物，其中所述X为-0-。
3. 根据权利要求1或2的化合物，其中所述R1和R2独立地选自Η或F。
4. 根据权利要求1或2的化合物，其中所述R1和R2独立地选自Η或C1。
5. 根据权利要求1或4中任一权利要求的化合物，其中所述R3和R4彼此独立地选自Η 或F。
6. 根据权利要求1至5中任一权利要求的化合物，其中所述喹啉环被F、C1或其混合 单取代或双取代。
7. 根据权利要求1至6中任一权利要求的化合物，其中所述苯环被F、C1或其混合单 取代、双取代或三取代。
8. 根据权利要求1至7中任一权利要求的化合物，其中所述苯环为单取代，其中R5和 /或R8相互独立地选自Η或F。
9. 根据权利要求1至5中任一权利要求的化合物，其中R3、R4、R5、R 6和R7独立地选自 Η或F。
10. 根据权利要求1的化合物独立地选自： 6_氟-2-[4-(吗啉甲基）苯基]-Ν-(2-吡咯烷基-1-乙基）喹啉-4-甲酰胺； 6_氟_2-[4-(吗啉甲基）苯基]-Ν-(2-吡咯烷基-1-乙基）喹啉-4-甲酰胺富马酸 盐； 6-氯-2-[4-(吗啉甲基）苯基]-Ν-(2-吡咯烷基-1-乙基）喹啉-4-甲酰胺； 2-[4-(吗啉甲基）苯基]-Ν-(2-吡咯烷基-1-乙基）喹啉-4-甲酰胺； 6-氟-2-(3-氟-4-(吗啉甲基）苯基）-Ν-(2-(吡咯烷基-1-基）乙基）喹啉-4-甲 酰胺； 2-[4-(吗啉甲基）苯基]-Ν-(2-吡咯烷基-1-基乙基）喹啉-4-甲酰胺富马酸盐； 6-氟-2-(2-氟-4-(吗啉甲基）苯基）-Ν-(2-(吡咯烷基-1-基）乙基）喹啉-4-甲 酰胺； 2_ (3, 5-二氟-4-(吗啉甲基）苯基）-6-氟-Ν-(2-(吡咯烷基-1-基）乙基）喹啉-4-甲 酰胺； 2-(4-((1，1-二氧硫代吗啉）甲基）苯基）-6-氟-N-(2-(吡咯烷基-1-基）乙基）喹 啉-4-甲酰胺； 2-(2, 6-双氟-4-(吗啉甲基）苯基-6-氟-N-(2-(吡咯烷基-1-基）乙基）喹啉-4-甲 酰胺； 2-(2, 3-双氟-4-(吗啉甲基）苯基-6-氟-N-(2-(吡咯烷基-1-基）乙基）喹啉-4-甲 酰胺； 2-(2-氟-4-(吗啉甲基）苯基）-6-氟-N-(2-(批咯烷基-1-基）乙基）喹啉-4-甲 酰胺； 2-(2-氯-4-(吗啉甲基）苯基）-6-氟-N-(2-(吡咯烷基-1-基）乙基）喹啉-4-甲 酰胺富马酸盐； 或其药学上可接受的盐、氢氧化物、溶剂化物、同分异构体、前体药物或其同质多晶型。
11. 根据任一前述权利要求的化合物，其Pf 3D7功能效力小于约0· 1微摩尔（μ M)，优 选小于约〇· 05微摩尔（μ Μ)。
12. 含有式（I )化合物的药物组合物或其药学上可接受的盐、氢氧化物、溶剂化物、同 分异构体、前体药物或其同质多晶型，还具有一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋 形剂。
13. 根据权利要求11所述的药物组合物，包括一种或多种另外的治疗剂。
14. 根据权利要求1至10中任一权利要求的式（I )的化合物或其药学上可接受的 盐、氢氧化物、溶剂化物、同分异构体、前体药物或其同质多晶型，用作药剂。
15. 根据权利要求1至10中任一权利要求的式（I )的化合物或其药学上可接受的 盐、氢氧化物、溶剂化物、同分异构体、前体药物或其同质多晶型，用于治疗疟疾。
【文档编号】A61P33/06GK104302624SQ201380025617
【公开日】2015年1月21日 申请日期:2013年3月14日 优先权日:2012年4月10日
【发明者】伊恩·休·尔伯特, 尼尔·诺克罗斯, 比阿特丽兹·巴瑞加纳·瑞巴尔, 阿希姆·波泽勒 申请人:邓迪大学