包含(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并-[3 ...的制作方法
【专利摘要】本发明涉及包含第一药理活性成分和第二药理活性成分的药物组合物，其中第一药理活性成分选自(1r,4r)-6'-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氢-3'H-螺[环己烷-1,1'-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺及其生理学可接受的盐，且第二药理活性成分是选自布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、芬布芬、舒洛芬、吡洛芬、吲哚洛芬、噻洛芬酸、奥沙普秦、异丁普生、氟诺洛芬、阿明洛芬、萘普西诺及其生理学可接受的盐的丙酸衍生物。
【专利说明】包含（1r,4r)-6' -氟-N, N-二甲基-4-苯基-4'，9' -二 氢-3'H-螺[环己烷-1,1'-吡喃并-[3,4, b]吲哚]-4-胺 和丙酸衍生物的药物组合物
[0001] 本发明涉及包含第一药理活性成分和第二药理活性成分的药物组合物，其中第一 药理活性成分选自（Ir, 4r)-6' -氟-N，N-二甲基-4-苯基-4'，9' -二氢-3' H-螺[环己 烷_1，1'_吡喃并[3, 4, b]吲哚]-4-胺及其生理学可接受的盐，且第二药理活性成分是选 自布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、芬布芬、舒洛芬、吡洛芬、吲哚洛芬、噻洛芬 酸、奥沙普秦、异丁普生、氟诺洛芬、阿明洛芬、萘普西诺及其生理学可接受的盐的丙酸衍生 物。
[0002] (Ir, 4r)-6' -氟-N，N-二甲基-4-苯基-4'，9' -二氢-3' H-螺[环己烷-1，Γ 批 喃并[3, 4，b]吲哚]-4-胺及其相应的生理学可接受的盐以及它们的制备方法是公知的，例 如从W02004/043967和W02008/040481中获知。这些化合物表现出止痛性质并特别适用于 治疗急性痛、内脏痛、神经性疼痛或慢性(伤害性）疼痛。
[0003] 所述丙酸衍生物优选被视为NSAIDs，即非甾体抗炎和抗风湿药，具有丙酸的共有 结构特征并用于治疗各种疼痛病症，特别是炎性痛。
[0004] 尽管上述两个物质类别都可用于预防和治疗疼痛并因此是治疗有效的，但可能发 生副作用，尤其是在长期使用时或在高剂量给药时。
[0005] 进一步已知的是，药理活性化合物的特定组合在给药时发挥超相加（协同）疗效。 这些特殊情况的一个优点在于可以降低总剂量并相应降低不想要的副作用的风险。
[0006] 另一方面，发挥协同效应的两种药理活性化合物可结合在单个药物剂型，例如片 剂中，由此增强患者依从性。
[0007] 本发明的一个目的是提供与现有技术的药物组合物相比具有优势的药物组合物。 特别地，该药物组合物应提供快速疗效，还应具有高耐受性、良好的依从性和安全性。
[0008] 通过本专利权利要求的主题实现这一目的。
[0009] 已经令人惊讶地发现，包含（Ir, 4r)-6' -氟-N，N-二甲基-4-苯基-4'，9' -二 氢-3'H-螺[环己烷-1，Γ-吡喃并[3, 4, b]吲哚]-4-胺和丙酸衍生物的药物组合物可用 于治疗疼痛，尤其是慢性炎性痛或急性或非慢性术后疼痛。
[0010] 还已经令人惊讶地发现，所述组合物在给药时表现出协同疗效。因此，可以降低总 给药剂量，以致发生更少的不想要的副作用。
[0011] 本发明的第一方面涉及一种药物组合物，其包含： a) 第一药理活性成分，其选自（Ir, 4r)-6'_氟-N，N-二甲基-4-苯基-4'，9'-二 氢-3' H-螺[环己烷-1，Γ -吡喃并[3, 4, b]吲哚]-4-胺及其生理学可接受的盐，和 b) 第二药理活性成分，其是选自布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、芬布 芬、舒洛芬、吡洛芬、吲哚洛芬、噻洛芬酸、奥沙普秦、异丁普生、氟诺洛芬、阿明洛芬、萘普西 诺及其生理学可接受的盐的丙酸衍生物。
[0012] 本发明的药物组合物包含选自（Ir, 4r)-6'-氟-N，N-二甲基-4-苯基-4'，9'-二 氢-3'H-螺[环己烷-1，Γ-吡喃并[3, 4, b]吲哚]-4-胺及其生理学可接受的盐的第一药 理活性成分。
[0013] 对说明书而言，（Ir, 4r)-6'-氟-N，N-二甲基-4-苯基-4'，9'-二氢-3'H-螺[环 己烷-1，1'-吡喃并[3, 4, b]吲哚]-4-胺是根据式（I)的化合物，其也可被称为1，1-(3-二 甲基氨基-3-苯基五亚甲基）-6-氟-1，3, 4, 9-四氢吡喃并[3, 4-b]吲哚(反式）
【权利要求】
1. 药物组合物，其包含： 3)第一药理活性成分，其选自（11'，41〇-6'-氟4，^二甲基-4-苯基-4'，9'-二 氢-3' H-螺[环己烷-1，Γ -吡喃并[3, 4, b]吲哚]-4-胺及其生理学可接受的盐，和 b)第二药理活性成分，其是选自布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、芬布 芬、舒洛芬、吡洛芬、吲哚洛芬、噻洛芬酸、奥沙普秦、异丁普生、氟诺洛芬、阿明洛芬、萘普西 诺及其生理学可接受的盐的丙酸衍生物。
2. 根据权利要求1的药物组合物，其中所述第一药理活性成分是 (lr，4r)-6' -氟-N，N-二甲基-4-苯基-4'，9' -二氢-3' H-螺[环己烷-1，1' -吡喃并 [3, 4, b] Π 引哚]-4-胺。
3. 根据权利要求1或2的药物组合物，其中所述第二药理活性成分是选自布洛芬、萘普 生、酮洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、舒洛芬、吡洛芬、吲哚洛芬、异丁普生、氟诺洛芬、阿明洛芬 和萘普西诺及其生理学可接受的盐的芳基丙酸衍生物。
4. 根据前述权利要求任一项的药物组合物，其以使所述第一和第二药理活性成分在给 药于患者时发挥协同疗效的重量比含有所述第一和第二药理活性成分。
5. 根据前述权利要求任一项的药物组合物，其中所述第一药理活性成分与所述第二药 理活性成分的相对重量比在1 : 30至1 : 1，000, 000的范围内。
6. 根据前述权利要求任一项的药物组合物，其用于预防或治疗疼痛。
7. 根据权利要求6的药物组合物，其中所述疼痛是： -外周、中央或肌肉骨骼痛；和/或 -急性、亚急性或慢性痛；和/或 -中度至重度痛；和/或 -神经性或精神性或伤害性或混合性疼痛；和/或 -下背痛、内脏痛或头痛；和/或 -术后疼痛、癌性疼痛或炎性痛。
8. 包含根据前述权利要求任一项的药物组合物的药物剂型。
9. 根据权利要求8的药物剂型，其以10至1，200微克的剂量含有所述第一药理活性成 分。
10. 根据权利要求8或9的药物剂型，其以0. 05至5克的剂量含有所述第二药理活性 成分。
11. 根据权利要求8至10中任一项的药物剂型，其中所述第一药理活性成分的剂量在 与所述第二药理活性成分的剂量等效的量的1:20至20:1的范围内。
12. 根据权利要求8至11中任一项的药物剂型，其用于口服、静脉内、腹腔内、透皮、鞘 内、肌肉内、鼻内、透粘膜、皮下或直肠给药。
13. 根据权利要求8至12中任一项的药物剂型，其在体外条件下提供所述第一药理活 性成分和/或所述第二药理活性成分的速释或控释。
14. 药盒，其含有包含如权利要求1或2中所述的第一药理活性成分的第一药物剂型和 包含如权利要求1或3中所述的第二药理活性成分的第二药物剂型。
15. 根据权利要求14的药盒，其中所述第一和第二药物剂型适合通过相同或不同给药 途径同时或相继给药。
【文档编号】A61K31/407GK104284659SQ201380025641
【公开日】2015年1月14日 申请日期:2013年5月16日 优先权日:2012年5月18日
【发明者】S.弗罗施, K.林茨, K.席内 申请人:格吕伦塔尔有限公司