透析组合物的制作方法

透析组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种酸浓缩物透析组合物，该酸浓缩物透析组合物包含柠檬酸和柠檬酸盐的混合物，具有小于3.0的pH，其中柠檬酸盐的总浓度在35mM至450mM之间，并且其中柠檬酸的量大于柠檬酸盐的总浓度的50％。酸浓缩物透析组合物将被组合，以形成柠檬酸盐的总浓度在1至6mM之间的透析溶液。
【专利说明】透析组合物

【技术领域】
[0001] 本发明涉及透析组合物，并且更具体地涉及包含柠檬酸和柠檬酸盐的透析组合 物。

【背景技术】
[0002] 透析是用于患有肾功能障碍的患者的业已确立的治疗技术。透析治疗人为地替换 肾脏的功能。有两种不同类型的透析：血液透析和腹膜透析。
[0003] 血液透析涉及从身体抽取血液并且在体外血液回路中清洁它，并随后使清洁后的 血液回到身体。体外血液回路包括透析器，其包含半渗透膜。半渗透膜具有血液侧和透析 液侧，并且废物和过量流体通过从经过半渗透膜的血液侧的血液跨过半渗透膜进入到半渗 透膜的透析液侧而移除。
[0004] 血液透析可以以三个不同治疗模式来进行：血液透析、血液滤过和血液透析滤过。 对于所有三个治疗模式共同的是，患者由血液线连接到透析机器，其从患者中连续抽取血 液。随后，以流动方式在透析器内使血液接触半渗透膜的血液侧。
[0005] 在血液透析中，以流动方式使被称为透析流体的水溶液接触相对的膜表面（透析 液侧）。主要通过扩散来移除/控制废物（毒素）和溶质。通过在半渗透膜上施加跨膜压 力来移除过量流体。溶质和营养物质可以以与透析流体相反的方向扩散，透过半渗透膜并 且进入血液。
[0006] 在血液滤过中，并没有透析流体接触半渗透膜的透析液侧。相反，在半渗透膜上仅 施加跨膜压力，从而从透过半渗透膜壁并且进入其透析液侧（对流）的血液中移除流体和 废物。流体和废物随后排出。为替换一些移除的流体，正确平衡的电解质/缓冲液透析流体 (也称为输注流体或替代流体）被输注到体外血液回路中。该输注可以在透析器上游（预 输注模式）或在透析器下游（后输注模式）进行或二者均有。
[0007] 血液透析滤过为血液透析和血液滤过的组合，是一种将通过扩散和对流二者将废 物和过量流体运输通过半渗透壁组合的治疗模式。因此，此处以连续流动方式使透析流体 接触半渗透膜的透析液侧，并且以预输注模式、后输注模式或这两种模式将透析流体（也 称为输注流体或替代流体）用于输注到体外血液回路中。
[0008] 对于许多患者，每周三次每次3-5小时进行血液透析。其通常在透析中心进行，但 家庭透析也可以。当进行家庭透析时，患者不需要更频繁地进行透析并且还用更长治疗时 间更温和地治疗，即每周5-7次治疗并且每次治疗4-8小时。由于患者的不同需求，可调整 剂量和治疗时间。
[0009] 就患有急性肾功能不足的患者而言，取决于患者的状态，连续治疗（在一整天的 绝大部分时间内多达若干周的连续性肾脏替代疗法（CRRT)、或间歇肾脏替代疗法（IRRT)) 是指定治疗。另外，废物和过量流体从患者中的移除在此通过血液透析、血液滤过和血液透 析滤过中的任何治疗模式或其组合来实现。
[0010] 在腹膜透析治疗中，高渗透析流体被输注到患者的腹膜腔体中。在此治疗中，溶质 和水在患者腹膜的毛细血管中与所述高渗透析流体交换。该方法的原理为根据浓度梯度转 移的溶质的扩散和由于跨过腹膜的渗透性差异所导致的水迁移。
[0011] 所有上述透析技术中所用的透析流体主要含有电解质，如钠、镁、钙、钾、酸碱缓冲 体系，以及任选的葡萄糖或葡萄糖类化合物。选择透析流体中的所有组分以控制血液内电 解质的水平和酸碱平衡并且从血液中移除废料。
[0012] 目前，透析流体由不同类型的浓缩物制备。这些可以为不同浓缩程度的液体浓缩 物，其中将酸/-电解质部分从缓冲液部分中分离。
[0013] 浓缩物还可以按袋中1-8L的高浓缩体积、或罐中5-20L的更稀释的浓缩体积来提 供。袋可以用于床边使用，用于在流体制备单元中混合成即用型透析流体。
[0014] 浓缩物还可以作为干浓缩物提供，用于稀释成液体浓缩物并且进一步在流体制备 单元内混合成透析流体。
[0015] 浓缩物还可以在中心槽中按通常300-1000L的体积制备。
[0016] 或者，本文所阐述的浓缩物可以作为在多隔室袋内在不同隔室之间分配的液体浓 缩物提供。然后，将这些液体浓缩物混合以制备即用型透析流体。该混合可以通过破坏不 同隔室之间的密封来进行，但其也可以通过将不同液体浓缩物从不同隔室引入到流体制备 单元以便在其中混合成透析流体来进行。例如，多隔室袋可以在一个隔室中包含含柠檬酸 盐的浓缩物，而电解质如钙和镁保持在单独隔室中。
[0017] 如上所述，透析流体含有用于酸碱缓冲体系的酸。历史上，透析流体内所用的酸为 乙酸。然而，近年来，柠檬酸已作为透析流体中乙酸的替代形式出现。虽然乙酸盐的增加的 血浆水平可能诱发诸如全身不适、透析中低血压和恶心的症状，但柠檬酸盐是身体中所有 细胞和酸碱调控的部分的能量的天然来源。另外，柠檬酸盐为具有抗炎性的抗凝剂和抗氧 化剂并且可以提商患者的治疗耐受:性。
[0018] 然而，临床试验已表明其不仅是用柠檬酸替换乙酸。柠檬酸具有需要纳入考虑的 特定效果，即，其在透析流体内与电解质形成络合物的能力。当决定透析流体内的所有组分 的浓度时，必须补偿此络合物形成。
[0019] 肝素被用作透析期间抗凝的药剂。最常见的施用方式是通过输注肝素，或者在透 析治疗开始之前作为单次剂量（bolus dose)施用。然而，对于一些患者，肝素输注存在缺 点，如肝素诱发的血小板减少症（HIT)和患者中全身性出血的风险增加。
[0020] 肝素常常用作上述血液透析方法中的抗凝剂，但由于其缺点，已引入柠檬酸盐并 将其发展为血液透析中的替代性抗凝剂。
[0021] 为了实现体外回路中期望的抗凝效果，应实现血液中约3mM的柠檬酸盐的浓度。 然而，目前商业提供包含仅约ImM的柠檬酸盐的浓度的透析流体。为了实现更完全的抗凝， 必须添加肝素，并且与柠檬酸盐组合起作用或者升高透析组合物中柠檬酸盐的浓度。如上 所述，在其用作透析溶液之前，透析流体作为两部分或多部分溶液提供。两部分溶液包含酸 溶液和碱溶液。然而，这些两部分溶液的酸溶液包含可形成络合物并在浓缩物溶液中沉淀 的组分。这两种溶液被混合以形成中性且用于患者依从性溶液。
[0022] 在W001/21233A1中公开了高柠檬酸盐透析液及其用途。该申请公开了一种透析 液组合物，其包含浓度范围为2. 4至20mEq/L的柠檬酸盐（等于0. 8-6. 67mM柠檬酸盐），浓 度范围为2. 5至5mEq/L的钙（等于I. 25-2. 5mM钙）和浓度范围为1至2mEq/L的镁（等 于 0.5-1. OmM 镁）。
[0023] 该文件未公开包含特定比率的柠檬酸和柠檬酸盐的酸浓缩物。
[0024] 在US 5252213中，描述了一种包含柠檬酸盐的干透析液组合物。干组合物可以呈 干混合物、小球或片剂的形式。干组合物包含酸、碳酸氢盐和盐。酸优选为柠檬酸。在溶解 干组合物之后，透析液包含约130至约150mEq的Na、0至约4. OmEq的K、约2. 0至3. 5mEq 的Ca、0至约I. 5mEq的Mg、约25至约45mEq的碳酸氢盐、0至约2g的葡萄糖和约90至约 120mEq的氯（chloride)离子。以约2至12mEq的浓度添加柠檬酸，并且可以获得透析液的 酸性pH。将组分逐步溶解，由此产生一种化学环境，其阻止不溶性沉淀如钙盐的形成。未公 开透析液中存在的柠檬酸和柠檬酸盐的特定比率。
[0025] 因此，为了替换肝素，需要提高透析流体中柠檬酸盐的含量。另外，需要提高未接 受肝素的患者的患者依从性。
[0026] 其可能看起来仅是通过添加相应量的柠檬酸盐来替换肝素的简单行为。然而，由 于由柠檬酸盐和常常存在于透析流体中的二价离子如钙离子和镁离子形成的络合物的沉 淀，此替换已表明比仅仅简单替换更复杂。
[0027] 通过本发明已显示，通过对参数的充分精心设计，已可能增加酸浓缩物透析溶液 中柠檬酸和柠檬酸盐的浓度并且避免不期望的络合物的沉淀。


【发明内容】

[0028] 本发明的一个目标为提供一种包含柠檬酸盐的酸浓缩物透析组合物，其减少或消 除柠檬酸盐和电解质之间络合物的形成。
[0029] 本发明的一个实施方案为一种酸浓缩物透析组合物，其包含pH小于3. 0的柠檬酸 和柠檬酸盐的混合物。更具体地讲，其为一种酸浓缩物透析组合物，包含柠檬酸和柠檬酸盐 的混合物；具有小于3. 0的pH ;其中柠檬酸盐的总浓度在35mM至450mM之间并且柠檬酸的 量大于柠檬酸盐的总浓度的50% (摩尔）。实例为一种酸浓缩物透析组合物，其包含柠檬 酸和柠檬酸盐的混合物；具有小于3. 0的pH ;其中柠檬酸盐的总浓度在35mM至270mM之间 并且柠檬酸的量大于柠檬酸盐的总浓度的50%。
[0030] 具有柠檬酸和柠檬酸盐的混合物并且pH小于3. 0的酸浓缩物已表明较不易于沉 淀。
[0031] 提供另一个实施方案，其中酸浓缩物透析组合物包含柠檬酸和柠檬酸盐的混合 物；具有小于3. 0的pH ;并且其中柠檬酸的量大于柠檬酸盐的总浓度的50% (摩尔）。
[0032] 此外，组合物包含柠檬酸和柠檬酸盐的混合物，其中柠檬酸的量等于或大于柠檬 酸盐的总浓度的60% ;优选大于总浓度的70%，更优选大于总浓度的75%，例如柠檬酸盐 的总浓度的80%。其它实例为包含柠檬酸和柠檬酸盐的混合物的组合物，其中柠檬酸的 量在柠檬酸盐的总浓度的约70%至约85%之间，例如在柠檬酸盐的总浓度的约75%至约 85%之间。
[0033] 提供另一个实施方案，其中柠檬酸盐的总浓度在35mM至270mM之间。
[0034] 在另一个实施方案中提供一种酸浓缩物透析组合物，其中用含碳酸氢盐的溶液将 所述酸浓缩物透析组合物稀释和混合成一种透析溶液，该透析溶液的柠檬酸盐的总浓度在 1至6mM之间；优选在1至5mM之间；更优选在I. 0至4mM之间，例如在1. 5至4mM之间。
[0035] 本发明的另一个实施方案为本文所述的酸浓缩物透析组合物，其中柠檬酸与柠檬 酸盐的比率大于1:1。例如，其中柠檬酸与柠檬酸盐的比率在约1:1至约10:1之间，优选地 在约2:1至6:1之间，更优选在约3:1至约6:1之间。
[0036] 本发明的另一个实施方案为一种酸浓缩物透析组合物，其包含柠檬酸和柠檬酸 盐，其中柠檬酸盐的总浓度在35mM至450mM之间；柠檬酸的浓度大于柠檬酸盐的总浓度的 50%;朽1檬酸与朽1檬酸盐的比率大于1:1 ;且pH小于3. 0。更具体地讲，本发明的一个实施方 案为一种酸浓缩物透析组合物，其包含柠檬酸和柠檬酸盐，其中柠檬酸盐的总浓度在35mM 至270mM之间；柠檬酸的浓度大于柠檬酸盐的总浓度的50% ;柠檬酸与柠檬酸盐的比率大 于1:1 ;且pH小于3. 0。
[0037] 本发明的另一个实施方案为酸浓缩物透析组合物，其包含柠檬酸和柠檬酸盐，其 中柠檬酸盐的总浓度在35mM至450mM之间；柠檬酸的浓度等于或大于柠檬酸盐的总浓度的 60% ;柠檬酸与柠檬酸盐的比率大于1:1 ;并且pH等于或小于2. 8。更具体地讲，本发明的 一个实施方案为酸浓缩物透析组合物，其包含柠檬酸和柠檬酸盐，其中柠檬酸盐的总浓度 在35mM至270mM之间；柠檬酸的浓度等于或大于柠檬酸盐的总浓度的60%;柠檬酸与柠檬 酸盐的比率大于1:1 ;并且pH等于或小于2. 8。
[0038] 更具体地讲，酸浓缩物透析组合物包含柠檬酸三钠形式的柠檬酸盐；柠檬酸盐的 总浓度在35至450mM之间；柠檬酸的浓度等于或大于总柠檬酸盐浓度的60%;且pH在0. 5 至2. 8之间。一个实例为酸浓缩物透析组合物，其包含柠檬酸三钠形式的柠檬酸盐；柠檬酸 盐的总浓度在35至270mM之间；柠檬酸的浓度等于或大于总柠檬酸盐浓度的60% ;且pH 在0.5至2. 8之间。
[0039] 酸浓缩物透析溶液还可以包含组分和电解质，如氯化钠（NaCl)、氯化钾（KCl)、氯 化镁（MgCl2)、葡萄糖和氯化钙（CaCl2)。
[0040] 本发明的另一个实施方案为酸浓缩物透析组合物，其具有在35mM至270mM之间的 柠檬酸盐的总浓度。因此，酸浓缩物透析组合物包含柠檬酸和柠檬酸盐的混合物；具有小于 3. 0的pH ;且柠檬酸盐的总浓度在35mM至270mM之间。
[0041] 本发明的另一个实施方案为如上所述的组合物，其中柠檬酸在组合物中的量等于 或大于柠檬酸盐的总浓度的60%。
[0042] 本发明的另一个实施方案为含柠檬酸盐的溶液，其包含优选地与生理上可接受的 电解质组合的本文所述的酸浓缩物透析组合物。
[0043] 本文所阐述的另一个实施方案为透析溶液，其包含本文所定义的酸浓缩物透析组 合物。尤其是可含有至多6mM的柠檬酸盐、优选1.5-6. OmM的柠檬酸盐的透析溶液。例如， 透析溶液可以包含 I. 〇、l. 25、1. 5、1. 75、2、2. 25、2. 5、2. 75、3、3. 5、4、5、或 6mM 的柠檬酸盐。
[0044] 在一个实施方案中，透析溶液包含至多6mM的朽1檬酸盐、优选I. 5-6. OmM的朽1檬 酸盐；约130-150mM钠、优选135-145mM钠、或更优选140mM钠；20-40mM碳酸氢盐、优选 25_35mM碳酸氢盐、或更优选34mM碳酸氢盐；0_4mM钾；0-1. 5mM镁、0_3mM興；0_2g/L葡萄 糖；和其量由电中性确定的氯（chloride)。
[0045] 另一个实施方案为一种用于制造本文所定义的酸浓缩物透析组合物的方法。
[0046] 此外，在另一个实施方案中，提供一种酸浓缩物透析组合物用于制备透析溶液的 用途。
[0047] 在本发明的一个实施方案中，提供含有本文多定义的酸浓缩物透析组合物的包装 产品。
[0048] 本发明的其它实施方案从下文描述中显而易见。所有公开的实施方案可以并不满 足所公开的目的。
[0049] 定义
[0050] 术语"透析组合物"是指用于血液透析、血液透析滤过、血液滤过和腹膜透析的透 析流体、用于肾脏重症监护内透析的流体、通常含有缓冲物质的用于取代或输注的流体的 组合物。
[0051] 术语"透析组合物的酸浓缩物"在本文中是指透析流体的酸性部分，其旨在与碱性 组合物混合以形成最终的透析组合物（即用型透析流体）。
[0052] 术语"柠檬酸盐"是指呈柠檬酸的盐的形式的组分，例如其钠、镁、钙、或钾盐，即柠 檬酸盐。在本文中，还包括铁、硒和锌的柠檬酸盐形式。柠檬酸（表示为C6H8O7)被逐步去 质子化，因此朽1檬酸盐包括所有不同的形式，朽1檬酸盐（表不为C6H 5O广)、朽1檬酸氢盐（表不 为C6H6O72O和梓檬酸二氢盐（表不为C 6H7O7O。
[0053] 术语"柠檬酸盐的总浓度"是指透析流体的酸浓缩物或该透析流体中存在的柠檬 酸及其任何盐如其钠、镁、钙或钾盐的总量。然而，在其与包括缓冲液在内的其余组分混合 之后，柠檬酸通常在流体内转变为柠檬酸盐。
[0054] 术语"电解质"在本文中是指在溶液中离解成离子并且获得导电的能力的物质。 钠、钾、钙、镁、氯为电解质的例子。
[0055] 术语"比率"在本文中是指所提及的组分之间的摩尔比。
[0056] 除非另外指明，术语"百分比"或" ％ "在本文中是指摩尔百分比。
[0057] 本发明的详细说明
[0058] 对于患有慢性肾功能障碍的患者，需要改进的疗法。对于应避免肝素的透析患者， 治疗的可能操作的选择有限。可能的替代形式可以是用肝素治疗和用柠檬酸盐治疗的组 合。然而，能够完全用柠檬酸盐替代肝素会改善患者的依从性。如上所述，当在透析组合物 内使用柠檬酸盐时，必须考虑一种特定的效果，即，其与特别是二价电解质如钙和镁形成络 合物并且在流体中沉淀的能力。提供以大于ImM柠檬酸盐的浓度包含柠檬酸盐的透析溶液 是一个挑战。最理想的是具有至少3mM的浓度的溶液，从而可能用柠檬酸盐替换肝素。
[0059] 在一个实施方案中，本发明的酸浓缩物透析组合物包含pH小于3. 0的柠檬酸和柠 檬酸盐的混合物。
[0060] 已意外地发现，包含柠檬酸溶液的酸浓缩物透析组合物还应以特定浓度和/或比 率包含柠檬酸盐，并且为酸性，pH小于3. 0。存在获得酸浓缩物透析组合物的期望的pH的 其它可用选择，例如，通过添加一定量的碱以提供具有特定PH的流体。合适的碱的实例为 氢氧化钠（NaOH)和碳酸氢盐，例如碳酸氢钠。
[0061] 已经发现，当酸浓缩物包括柠檬酸和柠檬酸盐，并且溶液保持在pH小于3. 0时，溶 液更不易于沉淀且盐络合物（例如，钙和镁的络合物）的形成减少。沉淀可以显著减少，或 完全避免。
[0062] 包含柠檬酸和柠檬酸盐的酸浓缩物透析组合物可以包含以下量的组分，其中组合 物中柠檬酸的量大于柠檬酸盐的总浓度的50%。例如，柠檬酸的量等于或大于柠檬酸盐的 总浓度的60% ;还例如大于总浓度的70%，或大于总浓度的75%，例如柠檬酸盐的总浓度 的80%。包含柠檬酸和柠檬酸盐的酸浓缩物透析组合物可以包含以下量的组分，其中组合 物中柠檬酸在70至85 %之间，例如在75至85 %之间。酸浓缩物可以包含含量为70、75、 80、或85 %的柠檬酸。
[0063] 本发明的一个实施方案为一种酸浓缩物透析组合物，其包含柠檬酸和柠檬酸盐的 混合物；其中组合物中柠檬酸的量等于或大于柠檬酸盐的总浓度的60% ;具有小于2. 8的 pH〇
[0064] 此外，本文已描述的酸浓缩物透析溶液包含特定比率的柠檬酸和柠檬酸盐。酸浓 缩物透析组合物包含平衡形式的柠檬酸和柠檬酸盐，其中柠檬酸与柠檬酸盐的比率大于 1:1，因此两种特定组分的量相同。在另一个实例中，柠檬酸与柠檬酸盐的比率大于2:1。 [0065] 在另一个实例中，柠檬酸与柠檬酸盐的比率在约1:1至约10:1之间，例如约1:1 至约 6:1。合适比率的例子为 1:1、1. 5:1、2:1、2. 5:1、3:1、3. 5:1、4:1、4. 5:1、5:1、5. 5:1、 6:1、7:1、8:1、9:1和 10:1。
[0066] 已表明，有利的是选择柠檬酸和柠檬酸盐的含量的特定比率，以避免钙与柠檬酸 盐的络合物的沉淀。
[0067] 本发明的另一个实施方案为一种酸浓缩物透析组合物，其包含柠檬酸和柠檬酸盐 的混合物；其中柠檬酸与柠檬酸盐的比率大于1:1 ;具有小于3. 0的pH。
[0068] 酸浓缩物透析组合物的进一步稳定性可以在以下组合物中实现，所述组合物包含 特定浓度的柠檬酸盐和柠檬酸的混合物，具有柠檬酸和柠檬酸盐之间的特定比率，以及柠 檬酸盐的确定总浓度。
[0069] 本发明的一个实施方案为一种酸浓缩物透析组合物，其包含柠檬酸和柠檬酸盐的 混合物；其中组合物中柠檬酸的量大于柠檬酸盐的总浓度的50% ;其中柠檬酸与柠檬酸盐 的比率大于1:1 ;具有小于3.0的pH。
[0070] 酸浓缩物透析组合物的pH应小于3. 0,以避免形成钙络合物，并且获得更稳定的 浓缩物组合物。本文所述的酸浓缩物透析组合物应具有小于2. 8的pH，例如，浓缩组合物的 pH小于2. 6,例如小于2. 5。例如，酸浓缩物透析组合物的pH在0. 5至2. 8之间；优选pH在 1.0至2. 6之间；更优选pH在1.5至2. 5之间。
[0071] 例如，pH大于pH 1.5,并且小于pH 2.6;优选pH在1.5至2.5之间；更优选pH在 2至2. 4之间，例如在2至2. 2之间。
[0072] 此外，在本发明的一个实施方案中，提供一种酸浓缩物透析组合物，其中柠檬酸盐 的总浓度为至多450mM ;柠檬酸与柠檬酸盐的比率为大于1:1 ;并且pH小于3. 0,柠檬酸盐 的优选总浓度为至多270mM。
[0073] 此外，在本发明的一个实施方案中，提供一种酸浓缩物透析组合物，其中柠檬酸盐 的总浓度为至多450mM ;柠檬酸与柠檬酸盐的比率在1:1至约10:1之间；并且pH在1. 5至 2. 5之间，柠檬酸盐的优选总浓度为至多270mM。
[0074] 提供的酸浓缩物透析组合物可以具有35_270mM的柠檬酸盐的总浓度；柠檬酸与 柠檬酸盐的比率在2:1至约6:1之间；并且pH在1. 5至2. 5之间。
[0075] 在本文所述的酸浓缩物透析组合物中，柠檬酸和柠檬酸盐的总浓度可以选定在 35mM 至 270mM 之间。
[0076] 柠檬酸盐可以以柠檬酸的钠、钾、钙、或镁盐的形式存在。铁、硒和锌的盐也适用于 本文所阐述的酸浓缩物透析组合物。存在用于本文所定义的酸浓缩物透析组合物的可用的 不同的盐。例如，这些盐选自柠檬酸二氢钠、柠檬酸氢二钠、柠檬酸三钠、柠檬酸三钠脱水 物、柠檬酸二氢钾、柠檬酸氢二钾、柠檬酸钙和柠檬酸镁。更具体地讲，酸浓缩物透析组合物 选自朽1檬酸三钠、朽1檬酸氢二钠和朽1檬酸二氢钠。
[0077] 在一个实施方案中，提供一种包含柠檬酸三钠的酸浓缩物透析组合物。
[0078] 本发明的另一个实施方案提供一种酸浓缩物透析组合物，其中柠檬酸盐为柠檬酸 三钠；柠檬酸盐的总浓度小于270mM ;柠檬酸的存在量为柠檬酸盐的总浓度的60% ;pH在 0.5至2. 8之间。
[0079] 本发明的另一个实施方案提供一种酸浓缩物透析组合物，其中柠檬酸盐为柠檬酸 三钠；梓檬酸盐的总浓度在35mM至270mM之间；梓檬酸的浓度等于或大于35mM;并且pH在 0.5至2. 8之间，优选pH在1.0至2. 6之间；更优选pH在1.5至2. 5之间。
[0080] 酸浓缩物透析组合物中所用的柠檬酸的盐可以通过形成钠、钾、钙、或镁盐（柠檬 酸盐）来形成。当柠檬酸盐为三价时，对于柠檬酸的盐存在可用的不同形式。所有这些不 同形式旨在被包括在本文所示的发明中。柠檬酸盐的不同形式为柠檬酸二氢钠、柠檬酸氢 二钠、柠檬酸三钠、柠檬酸三钠二水合物、柠檬酸二氢钾、柠檬酸氢二钾、柠檬酸钙和柠檬酸 镁。
[0081] 优选地，本文所述的组合物中包括的柠檬酸盐选自柠檬酸三钠、柠檬酸氢二钠和 柠檬酸二氢钠。
[0082] 酸浓缩物透析组合物也可以包含一种或多种电解质一种形成合适的透析溶液。 与柠檬酸和柠檬酸盐一起包括的组分为生理上可接受的阳离子，例如钠（Na+)、钾（K+)、钙 (Ca2+)、镁（Mg2+)，以及氯（CD。
[0083] 透析溶液也可以含有诸如葡萄糖的组分。因此，本酸浓缩物透析组合物可以含有 一定量的葡萄糖，例如，浓度为
[0084] 酸浓缩物透析组合物也可以包含诸如生理上可接受的缓冲阴离子的组分。这种合 适的组分的例子为乙酸盐和乳酸盐、或其盐。这些组分可以以〇. 01至150mM的量存在于 酸浓缩物透析组合物中。由酸浓缩物透析组合物制备的透析流体可以包含浓度为〇. 2至 0. 5mM的生理上可接受的缓冲阴离子。
[0085] 因此，除了柠檬酸盐和柠檬酸之外，酸浓缩物组合物可以包含其它组分，如：钠、 钾、镁、氯、葡萄糖、钙，以形成旨在与碱（例如，包含碳酸氢盐的碱性溶液）组合和混合的酸 浓缩物组合物，以形成最终透析组合物。所提供的溶液随后适用于本文所述的透析治疗。 [0086] 酸浓缩物透析组合物的例子为酸浓缩物，其包含：
[0087] 本发明的组合物为旨在在透析治疗中使用之前稀释的酸浓缩物透析溶液。浓缩的 组合物应在其使用之前稀释大于30倍（因此，1份浓缩物将与29份水混合）。例如，将酸 浓缩物透析组合物稀释35倍（1: 35)，因此根据1+34稀释。另一个选择是将酸浓缩物透析 组合物稀释45倍（1:45)，因此根据1+44稀释。又一选择为用于稀释200倍（1:200)的酸 浓缩物。该酸浓缩物不含有任何氯化钠。当制备即用型透析溶液时，由单独来源提供氯化 钠。这些稀释应视为例子，而非任何限制。
[0088] 酸浓缩物透析组合物可以具有以下一般组成：
[0089] 分别用于稀释1:35和1:45的一般组成（量以mM计）：
[0090] 稀释的溶液屮浓缩物屮 浓缩物0中 (1:35) (1:45) 钠(Na.) 95-115 3320-4030 4270-5180 钾(IT) 0-4 0-140 0-180 钙(Ca2') 0-3 0-105 0-135 镁(Mg2;) 0-1.5 0-53 0-68 柠様酸盐 1 - 6 35-210 45-270 葡.糖 0-丨丨 0-390 0-500
[0091] 以获得电中性的量存在的氯。
[0092] 一种酸浓缩物透析组合物可以具有由组合物I、II、III、IV、V和VI示出的以下组 成。所示浓缩物分别适用于1.35和1:45稀释。组合物I (量以mM计）：
[0093] 稀释的溶液中浓缩物屮 浓缩物屮 (1:35) (1:45) 钠 (Na -) 103 3600 4640 t:j|j(K ) 3.0 105 135 (Ca2 ) 1.4 49 63 镁(Mg2 ) 0.5 18 23 柠 It酸盐 1.0 35 45 +ij 莉糖 5.5 190 250
[0094] 以获得电中性的量存在的氯。
[0095] 组合物II (量以mM计）：
[0096] 稀释溶液屮 浓缩物屮 浓缩物屮 (1:35) (1:45) 钠 (Na) 103 3600 4640 钾(K ) 3.0 105 135 钙(Ca2.) 1.4 SO 65 镁(Mg2 -) 0.5 18 23 柠檬酸盐 1.25 44 56 葡萄糖 5.5 190 250
[0097] 以获得电中性的量存在的氯。
[0098] 组合物III (量以mM计）：
[0099] 稀释溶灌中 浓缩物中 浓缩物屮 (1:35) (1:45) 钠 (Na ) 103 3600 4640 钾(IC) 3.0 105 135 钙(Ca2') 1.5 52 67 镁(Mg2.-.) 0.5 18 23
[0100] 柠檬酸盐 1.5 53 68 葡萄糖 5.5 190 250
[0101] 以获得电中性的量存在的氯。
[0102] 组合物IV (量以mM计）：
[0103] 稀释溶液中 浓缩物屮 浓缩物屮 (1:35) (1:45) 钠(Na-:-) 103 3600 4640 钾(IC) 3,0 105 135 钙(Ca2<) 1.5 53 68 镁(Mg2<) 0.5 18 23 柠樣酸ft 1.75 61 79 葡甸糖 5.5 190 250
[0104] 以获得电中性的量存在的氯。
[0105] 组合物V(量以mM计）：
[0106] 稀释溶液屮 浓缩物+ 浓缩物屮 (1:35) (1:45) 钠 (Na + ) 103 3600 4640 钾(K') 3.0 105 135 钙(Ca2---) 1.6 54 70 镁(Mg2--+-) 0.5 18 23 柠緣酸盈 2.0 70 90 葡仰糖 5.5 190 250
[0107] 以获得电中性的量存在的氯。
[0108] 组合物VI (量以mM计）：
[0109] 稀释瀋液中 浓缩物屮 浓缩物屮 (1:35) (1:45) 钠(Na') 103 3600 4640
[0110] 钾(IC) 3,0 105 135 钙(Ca2:) 1.6 52 72 镁(Mg2:) 0,5 18 23 柠檬酸盐 2,25 79 IOl 葡萄糖 5,5 190 250
[0111] 以获得电中性的量存在的氯。
[0112] 旨在将酸浓缩物透析溶液在血液透析中使用，例如在诸如血液滤过或血液透析滤 过的透析方法中使用。
[0113] 在作为透析溶液的即用型溶液中低于6mM的柠檬酸盐和柠檬酸的含量被认为是 合适的，并且旨在用于提供完全的抗凝效果。优选地，用含柠檬酸盐的产品替代通常在血液 透析治疗中所用的肝素。
[0114] 本文所述的酸浓缩物透析组合物旨在与生理上可接受的稀释剂混合。
[0115] 本发明的另一个实施方案为含有柠檬酸盐的透析溶液，其包含酸浓缩物透析组合 物和生理上可接受的稀释剂。
[0116] 例如，生理上可接受的稀释剂为含有碳酸氢盐的溶液。
[0117] 酸浓缩物透析组合物将被稀释成透析溶液，所述透析溶液的柠檬酸盐的总浓度 (即柠檬酸盐和柠檬酸的总浓度）在ImM至6mM之间，例如总浓度在1至5mM之间；优选在 I. 5至4mM之间，例如在I. 5至3mM之间。例如，透析溶液可以包含I. 5、2、2. 25、2. 5、2. 75、 3、3. 5、4、5、或 6mM。
[0118] 本发明的另一个实施方案为包含1至6mM柠檬酸盐的含柠檬酸盐的透析溶液。
[0119] 提供酸浓缩物透析组合物，其中酸浓缩物透析组合物将用含碳酸氢盐的溶液稀释 和混合成透析溶液，所述透析溶液的柠檬酸盐的总浓度在1至6mM之间；优选在1至5mM之 间；更优选在1. 5至4mM之间，并且具有生理上可接受的6. 5-8之间的pH，更优选6. 8-7. 5 之间的pH，例如，7. 0-7. 4之间的pH。
[0120] 酸浓缩物透析组合物旨在与碱溶液混合成最终的透析流体，所述最终的透析流体 可以含有
[0121] 至多6mM的柠檬酸盐，
[0122] 约 130-150mM 钠、优选 135-145mM 钠、或更优选 140mM 钠；
[0123] 和20-40mM碳酸氢盐，优选25-35mM碳酸氢盐、或更优选34mM碳酸氢盐；
[0124] 0-4mM 钾；
[0125] 0-1.5mM 镁；
[0126] 0-3mM 钙；
[0127] 0-2g/L 葡萄糖；和
[0128] 由电中性确定的氯，且
[0129] 具有生理上可接受的6. 5-8之间的pH，更优选6. 8-7. 5的pH，例如7. 0-7. 4的pH。
[0130] 透析流体可以包含浓度为0_4mM的钾离子。例如，透析流体包含0、1、2、3、或4mM 的钾。钾离子可以作为氯化钾添加，或以任何其它生理上可接受的形式添加。
[0131] 透析流体可以包含镁离子，镁离子浓度为0-1. 5mM，例如浓度为0、0. 5、0. 75、1. 0、 1. 25、或I. 5mM。镁离子可以作为氯化镁添加，或以任何其它生理上可接受的形式添加。
[0132] 透析流体可以包含钙离子，钙离子浓度为0_3mM，例如，浓度为0、0. 5、0. 75、1、 I. 25、1. 5、1. 75、2、2. 25、2. 5、2. 75和3mM。钙离子可以作为氯化钙添加，或以任何其它生理 上可接受的形式添加。
[0133] 当增加透析流体内的总柠檬酸盐的量时，碳酸氢盐的量必须朝上文给定范围的下 端调整。当向组合物添加柠檬酸盐时尤其如此。
[0134] 包含本文所述的酸浓缩物透析组合物的含柠檬酸盐的透析溶液是本发明的实施 方案之一。该透析溶液可以具有1至6mM的柠檬酸盐的总浓度。
[0135] 在一个实施方案中，阐述了包含柠檬酸和柠檬酸盐的酸浓缩物透析组合物，其中 柠檬酸盐的总浓度在35mM至270mM之间；柠檬酸的浓度大于柠檬酸盐的总浓度的50%;柠 檬酸与柠檬酸盐的总浓度的比率大于1:1 ;并且pH小于3.0。
[0136] 在另一个实施方案中，阐述了酸浓缩物透析组合物，其包含柠檬酸和柠檬酸盐，其 中柠檬酸盐的总浓度在35mM至270mM之间；柠檬酸的浓度等于或大于柠檬酸盐的总浓度的 60% ;柠檬酸与柠檬酸盐的总浓度的比率大于1:1 ;并且pH等于或小于2. 8。
[0137] 酸浓缩物透析组合物可以通过包含以下步骤的方法来制造：
[0138] a)在水中溶解氯化钠
[0139] b)通过与a)的混合物混合来溶解电解质（S卩，钾、钙、镁）
[0140] c)溶解柠檬酸；
[0141] d)混合a)、b)和c)中的溶解的离子；
[0142] e)溶解柠檬酸盐并且将溶解的柠檬酸盐添加至d)中获得的产品。
[0143] 并且其中步骤a)、b)、c)和d)顺序地、以任何次序、或两个或更多个步骤同时地进 行。
[0144] 酸浓缩物透析组合物可以在包装产品中提供。该包装产品可以为例如袋、或罐。该 包装产品还可以呈多隔室袋的形式，或呈含有上文所定义的组分的单独袋的形式。在一个 实施方案中，本文示出多隔室袋，其中包含柠檬酸和柠檬酸盐的酸浓缩物透析组合物被保 持在一个隔室中；并且钙和镁被保持在包装产品的单独隔室中。更具体地讲，第一隔室包含 氯化钠、氯化钾、葡萄糖、柠檬酸和柠檬酸盐；并且第二隔室包含氯化钙，和氯化镁。 实施例
[0145] 以举例的方式，而非对范围进行任何限制，以下实例依据本发明的实施方案辨识 多种透析组合物。
[0146] 除了柠檬酸和柠檬酸盐之外，透析流体的酸浓缩物含有其它组分。这些附加组分 可以为钠、钾、镁、氯、葡萄糖。更具体地讲，该组分可以作为氯化钠（NaCl);氯化钾（KCl); 氯化镁（MgCl2)、葡萄糖；氯化钙、柠檬酸和柠檬酸盐的形式存在，优选以柠檬酸三钠的形式 存在。
[0147] 对于氯化镁和氯化钙，存在可用的不同水合形式，例如MgCl2X 6H20, MgCl2X 4.51120，和无水1%(^12;〇3(]12121120，和〇3(]1 2。葡萄糖可以作为无水葡萄糖或含水葡萄糖存 在。
[0148] 在以下实例中，已制备了上述组合物。组合物中包括的各组分的量在以下实施例 中明确给出。
[0149] 根据以下方案制造本文所述的组合物：
[0150] _在水中溶解氯化钠；
[0151] -添加柠檬酸、氯化钙和氯化镁；和
[0152] -向混合物添加柠檬酸盐。
[0153] 柠檬酸、柠檬酸盐和钙的添加量已改变，而氯化钠、氯化钾、氯化镁和葡萄糖保持 恒定。
[0154] 随后进行组合物的pH的测试。用Orion, 420A型pH计进行pH测量。
[0155] 实施例1
[0156] 成分： 稀释的溶液浓缩物 (1:35) 氣化钠(NaCl) IOO mM 3500 inM 氣化钾(KCI) 3.00 mM 105 mM 氣化镁六水+ft物(MgCI2*6H20) 0.50 mM 17.5 mM 葡甸糖('尤水） i.O g/1 35.0 g/1 統化钙-：水介物(CaCI+2*2H+2〇) 1.40 mM 49.0 mM 柠橡酸(.+A：水） 1 0 mM 35.0 mM 柠檬酸.故(柠橡酸…:钠） OmM OmM 透析绀合物的pH 1.6 总柠檬酸盐 LOmM 35.0 mM 柠檬酸的含柠檬酸盐的总浓度IF分比）100
[0157] 实施例2 ：
[0158] 成分= 稀释的溶液浓缩物 (1:35) 氣化钠(NaCl) IOOmM 3500 mM 氣化钾(KCi) 3.0 mM IOSmM 氣化镁六水合物(Mga2*6H20) 0.50 mM 17.5 mM 葡萄 11(无水） i.〇 gn 35.0 g/1 氣化钙二水合物(Caa2SH2O) 1.44mM 50.3 mM 柠嫁酸(无水） 1.25 mM 43.8 mM
[0159] 柠探酸盐(柠探酸…:_) OmM OmM 透析组介物的pH 1.5 总柠橡酸.it 1.25 mM 43 J mM 柠探酸的含朵(柠様酸.it的总浓度IT分比）100
[0160] 实施例3 ：
[0161] 成分： 稀释的溶液浓缩物 (1:35) 氣化钠(NaCl) IOO mM 3500 inM 氣化钾(KCI) 3.0 mM 105 mM Il化錢六水介物(MgCI+2*6H+20> 0.50 mM 17.5 mM 葡甸糖('尤水） i.O g/1 35.0 g/1 氣化钙-：水介物(Caa+2*2H+20) 1.44 mM 50.3 mM 柠橡酸(.+A：水） 1 ?00 mM 35.0 mM 柠檬酸.故(柠橡酸…:钠） 0.25 mM 8.75 mM 透析组合物的pH 2.3 总柠檬酸盐 05 mM 43.8 mM 柠檬酸的含最(柠橡酸盐的总浓度百分比）80
[0162] 实施例4 ：
[0163] 成分： 稀释的溶液浓缩物 (1：35) 氯化钠(NaCl) IOOmM 3500 mM 氯化钾(KCl) 3.0 mM 105 mM 氣化镁六水合物(MgCl2*6H20) 0.50 mM 17.5mM 葡萄糖(无水） 1.0 g/1 35.0 g/1 氯化钙-：水合物(CaCl2*2H20) 1.48 mM 51.7 mM 柠檬酸(无水） 1.25 mM 43.8 mM 柠稼酸盐(柠稼酸三钠） 0.25 mM 8.75 mM 透析组介物的pH 2.2
[0164] 总柠檬酸ft IJOmM 52,5 mM 柠橡酸的含象酸*的总浓度TI分比）83
[0165] 实施例5 ：
[0166] 成分： 稀释的溶液浓缩物 (1:35) 氣化钠(NaCl) IOOmM 3500 mM 氣化钾(KCl) 3.0 mM 105 mM 氣化镁六水 ft物(MgCI2=i^H2O) 0.50 mM 17.5 mM 葡萄糖(尤水） L〇g/l 35.0 g/l 氣化钙-：水介物(CaCi2UH2O) 1.51 mM 53.0 mM 柠橡酸(:尤水） L50mM 52.5 mM 柠 Il酸&(柠樣酸…:钠） 0.25 mM 8.75 mM 透析组合物的pH 2.1 总柠檬酸盐 1.75 mM 61.3 mM 柠檬酸的含最(柠檬酸盐的总浓度百分比）86
[0167] 实施例6 ：
[0168] 成分： 稀释的溶液浓缩物 (1:35) 氯化钠(NaCl) IOOmM 3500 mM 氯化钾(KCi) 3.0 mM 105 mM 氯化镁六水合物(MgCi2*6H20) 0.50 mM 17.5 mM 葡萄糖(无水） 1.0 g/l 35,0 g/l 氯化钙-：水合物(CaCl2SH2O) 1.55 mM 54.3 mM 柠檬酸(无水） IJOmM 52.5 mM 柠檬酸盐(柠檬酸三钠） 0.50 mM 17,5 mM 透析组合物的pH 2.5 总柠檬酸盐 2.00 mM 70,0 mM 柠橡酸的含ft (?:様酸盐的总浓度百分比）75
[0169] 实施例7 ：
[0170] 成分： 稀释的溶液浓缩物 (1:35) 氣化钠(NaCl) IOOmM 3500 mM 氣化钾(KCi) 3.0 mM 105 mM 氣化镁六水lVtl(MgCI2*6H20) 0.50 mM 17.5 mM 葡御糖(无水） ！.OgM 35,0 g/l 氣化钙'：水介物(Caa2*2H20) 1.55 mM 54.3 mM 柠檬酸(无水） 1.60 mM 56.0 mM 柠檬酸盐(柠檬酸--铺） 0.40 mM 14,0 mM 透析组介物的pH 2.3 总柠檬酸盐 2.00 mM 70.0 mM 柠檬酸的含S(柠檬酸盐的总浓度H分比）80
[0171] 实施例8 ：
[0172] 成分： 稀释的溶液浓缩物 (1:35) H化钠(NaCI) IOOmM 3500 mM i[化钾(KCl) 3.0 mM 105 mM 氣化镁六水介物(Mga2*6H20) 0.50 mM 17.5 mM 葡询糖(ii水） 1.0 g/l 35.0 g/l 氣化钙：水介物(CaCl2*2H20) 1.59 mM 55.6 mM 柠様酸(无水） 1.50 mM 52.5 mM 柠様酸盐(貯嫌酸…:钠） 0.75 mM 26.3 mM 透析组IV物的pH 2.8 总柠橡酸盐 2.25 mM 78.8 mM 柠様酸的含S (朽:様酸盐的总浓度IT分比）67 [0173] 一周之后发生沉淀
[0174] 实施例9 ：
[0175] 成分： 稀释的溶液浓缩物 (1:35) 氣化钠(NaO) 100 mM 3500 mM Slifcff(KCl) 3.0 mM 105 mM 氣化钱六水介物(MgCI2=i^H2O) 0.50 mM 17.5 mM 葡萄糖(尤水） L〇g/l 35.0 g/l 氣化钙-JKtVfJ(CaCi2UH2O) 1.59mM 55.6 mM 柠稼酸(尤水） 丨,75mM 613 mM 柠稼酸盐(柠稼酸:.....:M) 0.50 mM 17.0 mM 透析组合物的pH 2.5 总柠檬酸盐 2,25 mM 78.8 mM 柠檬酸的含最(柠檬酸盐的总浓度百分比）78
[0176] 实施例10 ：
[0177] 成分： 稀释的溶液浓缩物 (1:35) 氣化钠(Nad) IOOmM 3500 mM 氯化钾(KCl) 3.0 mM 105 mM 氯化镁六水合物(MgCl2*6H20) 0,50 mM 17.5 mM 葡萄糖(无水） 1.0 g/l 35,0 g/l 氣化钙二水合物(CaCl2UH2O) IMmM 51.7 mM 杆檬酸(无水） LOOmM 35.0 mM 柠檬酸盐(柠檬酸…:钠） 0.50 mM 17.5 mM 透析组合物的pH 2.8 总柠檬酸盐 1.50 mM 52.5 mM 柠樣酸的含R(柠稼酸盐的总浓度百分比）67
[0178] 实施例11 ：
[0179] 成分： 稀释的溶液浓缩物 (1:35) 氣化钠(NaCI) IOOmM 3500 mM 氣化钾(KCl) 3.0 mM 105 mM 氣化镁六水介物(MgCI2*6H20) 0.50 mM 17.5 mM 葡萄糖(:七水） 1.0 g/丨 35.0 g/l 氯化钙乂水合物(Caa2*2H20) 1.51 mM 53.0 mM 柠檬酸(?水） 1.25 mM 43.8 mM 柠檬酸ft(柠樣酸：--〔钠） 0.50 mM 17.5 mM 透析f4t合物的pH 2.6 总柠檬酸盐 1.75 mM 61.3 mM 柠檬酸的含最《柠檬酸盐的总浓度Tf分比）71
[0180] 实施例12 ：
[0181] 成分： 稀释的溶液浓缩物 (1:35) E化钠(NaCI) IOOmM 3500 mM 氣化钾(KCl) 3.00 mM 105 mM 氣化镁六水介物(MgCl2*6H20) 0.50 mM 17.5 mM 恼甸糖(尤水） 1.00 g/l 35.0 g/l 氣化钙:水介物(CaCl2*2H20) 1.48 mM 51.7 mM 柠 If 酸(尤水） 1.25 mM 43.8 mM 柠 If酸盐(柠橡酸…:钠） 0.25 mM 8.75 mM 透析组介物的pH 2.2 总柠稼酸盐 1.50 mM 52.5 mM 柠稼酸的含S (柠様酸盐的总浓度TI分比）83
[0182] 实施例13 ：
[0183] 成分： 稀释的溶液浓缩物 (1:45) 氣化钠(NaO) 100 mM 4500 mM Slifcff(KCl) 3.0 mM 135 mM 氣化钱六水介物(MgCI2=i^H2O) 0.50 mM 22.5 mM 葡萄糖(尤水） L〇g/l 45.0 g/l 氣化钙-：水介物(CaCi2UH2O) 丨.44 mM 64.7 mM 柠稼酸(尤水） LOOmM 45.0 mM 柠稼酸盐(W稼酸:.....:M) 0.25 mM IIJ mM 透析组合物的pH 2.2 总柠檬酸盐 i,25 mM 56.3 mM 柠檬酸的含最(柠檬酸盐的总浓度百分比）80
[0184] 实施例14 ：
[0185] 成分： 稀释的溶液浓缩物 (1：45) ；iU. IhiIjJ(NaCI) IOOmM 4500 mM 氯化钾(KCl) 3.0 mM 135 mM 氯化镁六水合物(MgCl2*6H20) 0,50 mM 22.5 mM 葡萄糖(无水） 1.0 g/l 45,0 g/l 氣化钙二水合物(CaCl2UH2O) 1.48mM 66.4 mM fr'檬酸(无水） 1.25 mM 56.3 mM 杆檬酸-盐(杆檬酸…:钠） 0.25 mM IOmM 透析组合物的pH 2.1 总柠檬酸盐 1.50 mM 67.5 mM 柠樣酸的含R(柠稼酸盐的总浓度百分比）83
[0186] 实施例15 ：
[0187] 成分： 稀释的溶液浓缩物 (1:45) 氣化钠(NaCI) IOOmM 4500 niM 氣化钾(KCI) 3.0 niM 135 mM 氣化镁六水介物(MgCb*6H20) 0.50 mM 22.5 mM 葡 1?糖(+尤水） 1.0 g/1 45.0 g/1 氣化钙 + 'JRlVtI(Caa2UH2O) 1.51 mM 68.1 mM 柠橡酸(尤水） 1.5 mM 67.5 mM 柠檬酸盐(柠橡酸:-丨钠） 0.25 mM 11.3 mM 透析组合物的pH 2.0 总柠樣酸盐 1,75 mM 78.8 mM 柠檬讀的含最(柠檬酸盐的总浓度百分比）86
[0188] 实施例16 ：
[0189] 成分： 稀释的溶液浓缩物 (1：45) -AfLil1-J(NaCM) 100 mIVI 4500 mM 氯化钾(KCl) 3.0 mM 135 mM 氯化镁六水合物(MgCl2MH2O) 0.50 mM 22.5 mM 葡萄糖(无水） 1.0 g/1 45.0 g/1 氣化钙二水合物(CaCl2*2H20) 1.55 mM 69.8 mM 柠檬酸(无水） 1.50 mM 67.5 mM 柠檬酸盐(柠檬酸…:钠） 0.50 mM 22,5 mM 透析组合物的pH 2.4 总柠橡酸盐 2.00 mM 90.0 mM 柠檬酸的含茕(柠橡酸盐的总浓度TT分比）75
[0190] 实施例17 ：
[0191] 成分： 稀释的溶液浓缩物 (1:45) 氣化钠(NaCT) IOOmM 4500 mM 氣化钾(KCl) 3.0 mM 135 mM 氣化镁六水合物(MgCl2*6H20) 0.50 mM 22.5 mM 葡萄糖(无水） 1.0 g/1 45.0 g/1 氯化钙.：水合物(CaCi2*2H20) 1.25 mM 64.7 mM 柠檬酸(无水） 1.00 mM 45.0 mM 柠檬酸盐(柠檬酸三铺） 0.75 mM 33.8 mM 透析组合物的pH 3.0 总柠檬酸盐 1,75 mM 78.8 mM 柠檬酸的含S (朽:檬酸盐的总浓度IF分比） 57
[0192] 该溶液在室温下储存。1天之后观察到沉淀。
[0193] 实施例18
[0194] 成分： 稀释的溶液浓缩物 (i：45) 氣化钠 (NaCF) IOOmM 4500 mM 氣化钾(KCl) 3.0 mM 135 mM 氣化镁六水合物(Mga2*6H20) 0.50 mM 22.5 mM 葡萄糖(无水） LO g/1 45.0 g/1 氣化钙二水合物(Caa2*2H20) 1.25 mM 56.3 mM 柠様酸(无水） i,25 mM 56.3 mM 柠様酸盐(柠様酸三钠 ） 0.75 mM 33.8 mM 透析组合物的pH 2.8 总柠檬酸盐 2,00 mM 90.0 mM 柠様酸的含S (柠檬酸盐的总浓度H分比）63
[0195] 该溶液在室温下储存。4天之后观察到沉淀。
[0196] 实施例19 ：
[0197] 成分： 稀释的溶液浓缩物 (1:45) 氣化钠(NaO) 100 mM 4500 mM Slifcff(KCl) 3.0 mM 135 mM 氣化钱六水介物(MgCI2=i^H2O) 0.50 mM 22.5 mM 葡萄糖(尤水） L〇g/l 45.0 g/l 氣化钙-：水介物(CaCi2UH2O) 1.25 mM 563 mM 柠稼酸(尤水） LOOmM 45.0 mM 柠稼酸盐(W稼酸:.....:M) 0.50 mM 22.5 mM 透析组合物的pH 2.7 总柠檬酸盐 i,50 mM 67.5 mM 柠檬酸的含最(柠檬酸盐的总浓度百分比）67
[0198] 溶液在40°C下储存。4天之后观察到沉淀。
[0199] 实施例20 ：
[0200] 成分： 稀释浓缩物 (1：45) 氣化钠(NaCI) 100 mM 4500 mM 氣化钾(KCl) 3.0 mM 135 mM 氣化镁六水介物(MgCI2*6H20) 0.50 mM 22.5 mM 仙'莉糖(:尤水） i.O g/l 45.0 g/l 氣化钙 + :水介物(CaCl2SH2O) 1.25 mM 56.3 mM 柠稼酸(无水） LOOmM 45.0 mM 柠稼酸盐(校稼酸： ':钠） 0.75 mM 33.8 mM 透析组介物的pH 3.0 总柠橡酸盐 L75 mM 78.8 mM 柠樣酸的含ft(柠樣酸盐的总浓度TI分比）57
[0201 ] 制备之后直接观察到沉淀。
[0202] 实施例21 ：
[0203] 成分： 稀释的溶液浓缩物 (1:45) 氣化钠(NaCI) IOOmM 4500 mM 氣化钾(KCl) 3.0 mM 135 mM 氣化镁六水介物(Mga2MH2O) 0.50 mM 22.5 mM 葡菊糖(无水） 1.0 g/1 45.0 g/1 氣化钙-：水介物(CaCl2*2H20) 1.25 mM 56.3 mM 柠檬酸(无水） 1.25 mM 56.3 mM 柠檬酸盐(柠檬酸…:钠） 0.50 mM 22.5 mM 透析组IV物的pH 2,5 总柠檬酸盐 1.75 mM 67.5 mM 柠檬酸的含.5:(柠檬酸盐的总鐵度百分比）71
[0204] 溶液在40°C下储存。
[0205] 4天之后观察到沉淀。
[0206] 实施例22 ：
[0207] 成分： 稀释浓缩物 (1：45) 氣化钠(NaCl) 100 mM 4500 mM 氣化钾(KCl) 3.0 mM 135 mM 氣化镁六水介物(MgCI2*6H20) 0.50 mM 22.5 mM 仙'莉糖(:尤水） i.O g/1 45.0 g/1 氣化钙 + :水介物(CaCl2*2H20) 1.25 mM 56.3 mM 柠稼酸(无水） L25mM 56.3 mM 柠稼酸盐(校樣酸： ':钠） 0.75 mM 33.8 mM 透析组介物的pH 2.8 总柠橡酸盐 2.00 mM 90.0 mM 柠樣酸的含ft(柠様酸盐的总浓度TI分比）63
[0208] 溶液制备之后直接观察到沉淀。
[0209] 实施例23
[0210] 成分： 稀释的溶液浓缩物 (1：45) Sl化钠(NaCl) IOO mM 4500 Mm Slfttf(KCl) 3.0 mM 135 mM 氣化镁.A水 fH勿(MgC〗2*6H20) 0.50 mM 22.5 mM 侦甸糖(:尤水） l.0g/l 45.0 g/1 氣化钙：水lV物(Caa2*2H20) 1.25 mM 56.3 mM 柠橡酸(+il水） 丨.50 mM 67.5 mM 柠檬讀盐(朽:檬讀-.:钠） 0.50 mM 22.5 mM 透析组介物的pH 2.2 总柠稼I?盐 2,00 mM 90.0 mM t宁橡酸的含_.5(朽:檬酸.盐的总浓度n分比）75
[0211] 溶液在40°C下储存。4. 5个月之后观察到
[0212] 沉淀。未包括样品的杂质。
[0213] 实施例24
[0214] 成分： 稀释的溶液浓缩物 (1：45) 氣化钠(NaCI) KU) mM 4500 mM 氣化钾(KCl) 3.0 mM 135 mM 氣化镁六水合物(MgCl2*6H20) 0.50 mM 22.5 mM 葡萄糖(无水） 1.0 g/l 45.0 g/i 氯化钙 + :水合物(CaCl2UH2O) 1.4 mM 63 mM 柠檬酸(无水） 1.0 mM 45 mM 柠檬酸盐(柠檬酸三钠） OmM OmM 透析组合物的pH 1.29 总柠檬酸盐 LOmM 45.0 mM 柠檬酸的含a(柠檬酸盐的总浓度百分比）too
[0215] 实施例25
[0216] 成分： 稀释的溶液浓缩物 (1:45) ITl化钠(NaCI) IOO mM 4500 mM 氣化钾(KCl) 3,0 mM 135 mM 氣化镁六水介物(MgCI2*6H20) 0.50 mM 22.5 mM 傭铺糖(无水） i.〇 g/丨 45.0 g/1 氣化钙 + :水介物(CaCI2*2H20) 1.44 mM 64.7 mM 柠橡酸(无水） ImM 45.0 mM 柠橡酸盐(杜橡酸：钠） 0,25 mM 113 mM 透析组合物的pH 2,21 总柠橡酸.1.25 mM 66.3 mM 柠檬酸的含竜:(柠橡酸盐的总浓度百分比）80
[0217] 实施例26
[0218] 成分： 稀释的溶液浓缩物 (1：45) 氣化钠(NaC〗） IOOmM 4500 mM 氣化钾(KCi) 3.0 mM 135 mM IC化镁六水合物(MgC12*6H20) 0.50 mM 22.5 mM 葡萄if(无水） 1.0 g/1 45.0 g/1 氣化钙二水合物(CaCI2SH2O) 1.48 mM 66.4 mM 柠檬酸(无水） 1.25 mM 56.3 mM 柠橡Slft(柠稼酸三钠） （05 mM 11.2 mM 透析组合物的pH 2.07 总柠樣酸盐 1.50 mM 67.5 mM 柠樣St的含S (柠?酸盐的总浓度百分比）83
[0219] 实施例27
[0220] 成分： 稀释的溶液浓缩物 (1:45) 氣化钠(NaCI) IOOmM 4500 mM It化钾(KCl) 3.0 mM 135 mM It化镁六水合物(MgCl2MH2O) 0,50 mM 22.5 mM 葡萄糖(尤水） 1.0 g/l 45.0 g/1 S[化钙：：水合物(CaCl2*2H20) 1,51 mM 68.1 mM 柠橡酸(尤水） 1.50 mM 67.5 mM 柠橡酸盐(柠橡酸i' ?:钠） 0.25 mM IOmM 透析组合物的pH 1.96 总柠檬酸盐 1.75 mM 78.7 mM 柠檬酸的含.5:(柠檬酸盐的总浓度百分比）86
[0221] 实施例28
[0222] 成分： 稀释的?1? 浓缩物 (1:45) 氣化钠(NaCI) 100 mM 4500 mM 氣化钾(KCI) 3.0 mM 135 mM 氣化镁六水lVtl(Mga2*6H20) 0.50 mM 22.5 mM 葡甸糖(尤水) i.〇 g/丨 45 J g/l 氣化钓二水介物(CaCI2SH2O) 1.55 mM 69.8 mM 柠檬酸(无水） 1.50 mM 67.5 mM 柠檬酸盐(柠檬酸…:钠） 0.50 mM 22.5 mM 透祈组合物的pH 2.24 总柠稼BI盐 2.00 mM 90.0 mM 柠檬酸的贪3:(村:樣酸盐的总浓度百分比）75
[0223] 实施例29
[0224] 成分： 稀释的溶液浓缩物 (1:45) M 化钠 (N aC I) 丨 02 inM 4604 mM 氣化钾(KCl) 4.0 mM ISOmM 氣化镁六水合物(MgCI2MH2O) 0.50 mM 22,5 mM 葡萄糖(:A：水） 1.0 g/i 45.0 g/i 氯化钙-：水合物(CaCi2IH2O) 1.75 mM 78.8 mM 柠稼酸(尤水） 0.75 mM 33.8 mM 柠稼酸盐(柠橡酸三钠） 0.25 mM 11.2 mM 透析组合物的pH 2,37 总柠檬酸盐 1.0 mM 45,0 mM 柠檬酸的含最(柠檬酸盐的总浓度百分比）75
[0225] 实施例30
[0226] 成分： mmm繼浓缩物 (1：45) 氣化钠(NaCI) 102 mM 4608 mM UitW(KCl) 4.0 mM ISOmM 氣化镤六水介物(MgCI25^H2O) 0.50 mM 22.5 mM 葡爾糖(+Ja水） i.Og/l 45.0 g/1 氣化钙-：水介物(CaCl2*2H20》 1.75 mM 78,8 mM 柠檬酸(?水） 0.80 mM 36.0 mM 柠檬酸盐(柠檬酸二钠） 0,20 mM 9.0 mM 透析组合物的pH 2.18 总柠稼BI盐 LOmM 45,0 mM 柠檬酸的含柠樣酸盐的总浓度百分比）80
[0227] 实施例31
[0228] 成分： 稀释的溶液浓缩物 (1:45) E 化钠(Na(:T) 103 mM 4615 mM S〔化训(KCl) 4.0 mM 180 mM 氣化镁六水介物(MgCI2MH2O) 0.50 mM 22,5 mM 個甸糖('尤水） LO g/l 45.0 g/i 氣化钙 + :水介物(CaCl2*2H20) 1.75 mM 78.8 mM 柠緣酸(无水） 0.85 mM 38,2 mM 柠樣酸盐(朽酸一:钠） 0.15 mM 6.8 mM 透析组合物的pH 2.06 总柠檬酸盐 1.0 mM 45.0 mM 柠檬酸的含最(柠檬酸盐的总浓度百分比）85
[0229] 实施例32
[0230] 成分: 稀释的溶液浓缩物 U：45) 氯化钠 (NaCT) KBmM 4622 mM 氯化钾(Ka) 4.0 mM 180 mM 氯化镁六水合物(MgCl2MH2O) 0.50 mM 22.5 mM 葡萄糖(无水） 1.0 g/1 45.0 g/1 氣化钙二水合物(CaCl2*2H20) 1,75 mM 78.8 mM 柠檬酸(无水） 0.90 mM 40.5 mM 柠檬酸盐(柠檬酸-E铺） 0.10 mM 4,5 mM 透析组合物的pH 1.77 总朽:檬酸盐 1 ?0 mM 45.0 mM 柠様酸的含S(柠檬酸盐的总浓度TI分比）雜
[0231] 实施例33
[0232] 成分： 稀释的溶液浓缩物 (1:35) 氣化钠(NaCI) 102 mM 3584 mM 氣化钾(KCI) 3.0 mM 105 mM 氣化镁六水ft物(MgCI25i^H2O) 0.50 mM 17.5 mM 前匈糖(-?水介物） 1」g/l 38.5 g/I 氣化钙：水合物(CaCI2*2H20) 1.40 mM 49,0 mM 柠 Ii酸(-_水介物） OJOmM 35,0 mM 柠探酸盐(柠探酸--?:钠） 0.20 mM OmM 透析组合物的pH 2.4 总柠樣酸盐 1,00 mM 35,0 mM 柠檬酸的含最(柠橡酸盐的总浓度百分比）80
[0233] 实施例34
[0234] 成分： 稀释的溶液浓缩物 (1:35) 氣化钠 (NaCl) 102 mM 3580 mM 氯化钾(KCl) 3,0 mM 105 mM 氯化镁六水合物(MgCl2MH2O) 0.50 mM 17.5 mM 葡萄糖(--水合物） U g/1 38.5 g/1 SC化钙二水合物(CaCl2SH2O) 1.44 mM 50.3 mM 柠檬酸(_ ?水合物） 1.00 mM 35 mM 柠檬酸盐(柠檬酸…:钠） 0.25 mM 8,8 mM 透析组合物的pH 2.4 总柠橡酸盐 1.25 mM 43.8 mM 柠稼酸的含.3:(柠樣酸盐的总浓度TI分比）80
[0235] 实施例35
[0236] 成分： 稀释的溶液浓缩物 (1:35) 氣化钠(NaCI) 102 mM 3570 niM 氣化钾(KCl) 3,0 mM 105 mM 氣化镁六水介物(MgCb*6H20) 0.50 mM 17.5 mM 葡1?糖（?水介物） Ug/1 38.5 g/1 氣化钙 + 'JRlVtI(Caa2UH2O) 1.48 mM 51.6 mM 柠橡+ 酸(.?水介物） 1.20 mM 42 mM 柠檬酸盐(柠橡酸:-丨钠） 0,30 mM 10.5 mM 透析组合物的pH 2.3 总柠樣酸盐 IJOmM 52.5 mM 柠檬讀的含最(柠檬酸盐的总浓度百分比）80
[0237] 实施例36
[0238] 成分： 稀释的溶液浓缩物 (1:35) 氯化钠 (NaCl) 102 mM 3570 mM 氯化钾(KCl) 3.0 mM 105 mM 氯化镁六水合物(MgCl2*6H20) 0.50 mM 17.5 mM 葡萄糖(_一水合物） Ug/1 38.5 g/1 氣化钙二水合物(CaCl2*2H20) 1.51 mM 52.9 mM 柠檬酸(-一水合物） 1.40 mM 49 mM 柠檬酸盐(柠檬酸…:钠） 0.35 mM 12.3 mM 透析组合物的pH 2.3 总朽:檬酸+盐 1,75 mM 61.3 mM 柠檬酸的含S(柠檬酸盐的总浓度百分比）80
[0239] 实施例37
[0240] 成分： 稀释的溶液浓缩物 (1:35) 氣化钠(NaCI) 102 mM 3560 mM 氣化钾(KCl) 3.0 mM 105 mM 氣化镁六水介物(MgCI2*6H20) 0.50 mM 17.5 mM 葡萄糖(-?水合物） l.i g/1 38.5 g/l 氯化钙 水合物(Caa2*2H20) 1.55 mM 54.3 mM 柠樣酸(…水合物） 1.60 mM 56.0 mM 朽:檬酸盐(枚檬酸:-:钠） 0.40 mM 14.0 mM 透析f4t合物的pH 2.5 总柠様酸盐 2.00 mM 70.0 mM 柠檬酸的含最(柠檬酸盐的总浓度Tf分比）80
[0241] 实施例38
[0242] 成分： 稀释的溶液浓缩物 (1:35) H化钠(NliCI) 102 mM 3550 mM 氣化钾(KCl) 3.0 mM 105 mM 氣化镁六水介物(MgCl2*6H20) 0.50 mM 17.5 mM 葡尙糖(-_水介物） l.lg/1 38.5 g/l 氣化钙-：水介物(CaCl2SH2O) 1.59 mM 55.6 mM 柠檬酸(-?水介物） 1.75 mM 61.3 mM 柠檬酸盐(柠檬酸…:钠） 0.50 mM 17.5 mM 透析组合物的pH 2.4 总柠橡酸盐 2.25 mM 78.8 mM 柠檬酸的含5:(柠檬酸盐的总浓度百分比）78
[0243] 实施例39
[0244] 成分： 稀释的溶液浓缩物 (1：45) 氣化钠(NaCI) 102 mM 4610 mM 氣化钾(KCl) 3.0 mM 135 mM 氣化镁六水介物(MgCI2*6H20) 0.50 mM 22.5 mM 葡萄糖(:七水） 1.0 g/1 45.0 g/l 氯化钙乂水合物(Caa2*2H20) 1.40 mM 63.0 mM 柠檬酸(?水） 0.80 mM 36.0 mM 柠檬酸ft(柠樣酸:-'〔钠） 0.20 mM 9 mM 透析f4t合物的pH 2.23 总柠檬酸盐 1.00 mM 45.0 mM 柠檬酸的含最《柠檬酸盐的总浓度Tf分比）80
[0245] 实施例40
[0246] 成分： 稀释的溶液浓缩物 (1:45) H化钠(NaCl) 102 mM 4600 mM 氣化钾(KCl) 3.0 mM 135 mM 氣化镁六水介物(MgCl2MH2O) 0.50 mM 22.5 mM 葡尙糖(无水） 1.0 g/l 45.0 g/l 氣化钙-：水介物(CaCl2*2H20> 1.44 mM 64.8 mM 柠檬酸(无水） 1.00 mM 45 mM 柠檬酸盐(柠檬酸三铺） 0.25 mM I1.2mM 透析组合物的pH 2.22 总柠橡酸盐 1.25 mM 56.2 mM 柠檬酸的含a(柠檬酸盐的总浓度IF分比）80
[0247] 实施例41
[0248] 成分： 稀释的溶液浓缩物 (1：45) 氣化钠(NaCI) 102 mM 4590 mM 氣化钾(KCl) 3.0 mM 135 mM 氣化镁六水介物(MgCI2*6H20) 0.50 mM 22.5 mM 葡萄糖(:七水） 1.0 g/丨 45 g/1 氯化钙乂水合物(Caa2*2H20) 1.48 mM 66.6 mM 柠檬酸(?水） OOmM 54 mM 柠檬酸ft(柠樣酸:--〔钠） 0.30 mM 13.5 mM 透析f4t合物的pH 2.23 总柠檬酸盐 1.50 mM 67.5 mM 柠檬酸的含最《柠檬酸盐的总浓度Tf分比）80
[0249] 实施例42
[0250] 成分： 稱m飄浓缩物 (1：45) 氣化钠(NaCI+) 102 mM 4590 mM 氣化钾(KCl) 3.0 mM 135 mM 氣化镁六水fH勿(MgCI2*6H20) 0.50 mM 22,5 mM 葡匈糖(尤水） 1.0 g/1 45,0 g/1 氣化朽…-水lVfj(CaCI2*2H20) 1.51 mM 67.95 mM 柠檬酸(无水） 1.40 mM 63.0 mM 柠檬酸(柠檬酸：钠） 0.35 mM 15.8 mM 透析组合物的pH 2.22 总柠檬酸盐 1.75 mM 78,8 mM 柠檬酸的含.S(柠檬酸盐的总浓度百分比）BO
[0251] 实施例43
[0252] 成分： 稀释的溶液浓缩物 (1：45) 氣化钠(NaCI) 102 mM 4580 mM 氣化钾(KCl) 3.0 mM 135 mM 氣化镁六水介物(MgCI2*6H20) 0.50 mM 22.5 mM 葡萄糖(:七水） 1.0 g/1 45.0 g/l 氯化钙乂水合物(Caa2*2H20) 1.55 mM 69.8 mM 柠檬酸(?水） 1.60 mM 72.0 mM 柠檬酸ft(柠樣酸:-1〔钠） 0.40 mM 18.0 mM 透析f4t合物的pH 2.21 总柠檬酸盐 2.00 mM 90.0 mM 柠檬酸的含最《柠檬酸盐的总浓度Tf分比）80
[0253] 实施例44
[0254] 成分： 稀释的溶液浓缩物 (1:45) H化钠(NaCl) 10! mM 4570 mM 氣化钾(KCl) 3.0 mM 135 mM 氣化镁六水介物(MgCl2MH2O) 0.50 mM 22.5 mM 葡尙糖(无水） 1.0 g/l 45.0 g/l 氣化钙-：水介物(CaCl2*2H20> 1.70 mM 76.5 mM 柠檬酸(无水） 2.4 mM IOSmM 柠檬酸盐(柠檬酸三铺） 0.6 mM 27mM 透析组合物的pH 2.2 总柠橡酸盐 3.0 mM 135 mM 柠檬酸的含a(柠檬酸盐的总浓度IF分比）80
[0255] 实施例45
[0256] 成分： 稀释的溶液浓缩物 (1：45) 氣化钠(NaCl) IOlmM 4550 mM 氣化钾(KCl) 3.0 mM 135 mM 氣化镁六水介物(MgCI2*6H20) 0.50 mM 22.5 mM 葡萄糖(:七水） 1.0 g/1 45.0 g/l 氯化钙乂水合物(Caa2*2H20) 1.70 mM 76.5 mM 柠檬酸(?水） 2.4 mM 108 mM 柠檬酸ft(柠樣酸：--〔钠） 0.60 mM 27 mM 透析f4t合物的pH 2.2 总柠檬酸盐 3.0 mM 135 mM 柠檬酸的含最《柠檬酸盐的总浓度Tf分比）80
[0257] 实施例46
[0258] 成分： 稀释的溶液浓缩物 (1:45) H化钠(NaCl) 10! mM 4530 mM 氣化钾(KCl) 3.0 mM 135 mM 氣化镁六水介物(MgCl2MH2O) 0.50 mM 22.5 mM 葡尙糖(无水） 1.0 g/l 45.0 g/l 氣化钙-：水介物(CaCl2*2H20> 1.85 mM 83.2 mM 柠檬酸(无水） 3.2 mM 144 mM 柠檬酸盐(柠檬酸三铺） 0.80 mM 36 mM 透析组合物的pH 2.1 总柠橡酸盐 4.0 mM 108 mM 柠檬酸的含a(柠檬酸盐的总浓度IF分比）80
[0259] 实施例47
[0260] 成分： 稀释的溶液浓缩物 (1：45) 氣化钠(NaCI) IOOmM 4500 mM 氣化钾(KCl) 3.0 mM 135 mM 氣化镁六水介物(MgCI2*6H20) 0.50 mM 22.5 mM 葡萄糖(:七水） 1.0 g/1 45.0 g/l 氯化钙：水合物(Caa2*2H20) 2.00 mM 90.0 mM 柠樣酸(:七水） 4.0 mM 180 mM 柠檬酸盐(柠檬酸:^丨钠） 1.0 mM 45 mM 透析f4t合物的pH 2.2 总柠様酸盐 5.0 mM 225 mM 柠檬酸的含最(柠檬酸盐的总浓度Tf分比）80
[0261] 实施例48
[0262] 成分： ft样的溶液浓缩物 (1：45) S[化钠(NaCl) 99.4 mM 4470 mM 氣化钾(KCl) 3.0 mM 135 mM 氣化镁六水 fH勿(MgCI2*6H20) 0.50 mM 22,5 mM 葡匈糖(尤水） 1.0 g/l 45,0 g/l 氣化例…-水lVfj(Caa2*2H20) 2.15 mM 96.75 mM 柠檬酸(无水） 4.8 mM 216 mM 柠檬酸(柠檬酸：钠） 1.2 mM 54 mM 透析组合物的pH 2.1 总柠檬酸盐 6.0 mM 270 mM 柠檬酸的含.S(柠檬酸盐的总浓度百分比）BO
[0263] 实施例49
[0264] 成分： 稀释的溶液浓缩物 (1:200) 氣化钾(KCI) 3.0 mM 600 mM 氣化镁六水介物(MgO2MH2O) 0.50 mM IOOmM 葡萄糖(无水） 1.0 g/i 200 g/1 氯化钟―：水合物(CaCl2SH2O) 1.51 mM 303 mM 柠橡酸(无水） 1.5 mM 300 mM 柠椽酸盐(校檬酸三钠） 0.25 mM SOmM 透析组合物的pH 2.1 总柠檬酸盐 1.75 mM 350 mM 柠檬酸的含.5:(柠檬酸盐的总浓度H分比）86
[0265] 实施例50
[0266] 成分： 稀释的溶液浓缩物 (1:200) 氣化钾(KCI) 3.0 mM 600 mM 氣化镁六水+IV物(MgCI2MH2O) 0.50 mM IOOmM 葡韻糖《il水） LO g/1 200 g/1 氣化钙-：水介物(Caa2*2H20) 1.55 mM 3IOmM 柠樣酸(i：水） i ? 6 mM 320 mM 柠樣酸Ifc(柠橡酸…:钠） 0.4 mM SOmM 透析纰介物的pH (计:ft:) 2.2 总柠.樣酸.it 2.0 mM 400 mM It橡酸的含酸盐的总浓度TI分比）80
[0267] 根据实施例1至12制备的溶液预期用于稀释1x35。它们分别储存在40±2°C和 30±2°C下。在实施例8中观察到沉淀。
[0268] 根据实施例13至16制备的溶液预期用于根据1x45稀释。浓缩的溶液在1个月 期间内分别储存在40±2°C和30±2°C下。未观察到沉淀。
[0269] 制备实施例17至23用于根据1x45稀释。浓缩的溶液分别储存在室温和40±2°C 下。这些实施例中观察到沉淀。
[0270] 根据实施例24至28的溶液预期用于根据1x45稀释。浓缩的溶液在2个月期间 内分别储存在30±2°C和40±2°C下。未观察到沉淀。
[0271] 根据实施例29至32的浓缩物也预期用于稀释1x45。
[0272] 根据实施例33至38制备用于稀释1x35的酸浓缩物。在那些当中，根据实施例33、 36和38的酸浓缩物在40±2°C下具有75±5% RH的气氛中的加速老化条件下储存。未发 现沉淀。
[0273] 根据实施例39至48制备用于稀释1x45的酸浓缩物。
[0274] 根据实例49制备用于稀释1x200的酸浓缩物。酸浓缩物49在30天期间内在 30 ±2 °C下储存。未发现沉淀。
[0275] 如果未另外指明，在30°C下储存的上述酸浓缩物保持在具有65±5% RH的气氛 下，而储存在40°C下的酸浓缩物保持在具有40±5% RH的气氛下。
[0276] DH稳定件的测试
[0277] 对实施例1-6和8-9的浓缩溶液进行pH测量。结果示于表1中。将实施例1-6 和8-9的溶液储存在40°C温度的玻璃瓶中。在四周时间内测量溶液的pH值。
[0278] 表 1 :

【权利要求】
1. 一种酸浓缩物透析组合物，包含柠檬酸和柠檬酸盐的混合物；具有小于3. 0的pH ; 其中柠檬酸盐的总浓度在35mM至450mM之间并且柠檬酸的量大于柠檬酸盐的总浓度的 50%。
2. 根据权利要求1所述的酸浓缩物透析组合物，其中柠檬酸盐的总浓度在35mM至 270mM之间。
3. 根据权利要求1所述的酸浓缩物透析组合物，其中所述组合物包含柠檬酸和柠檬酸 盐的混合物，其中柠檬酸的所述量等于或大于柠檬酸盐的总浓度的60% ;优选大于总浓度 的70%，更优选大于朽1檬酸盐的总浓度的75%。
4. 根据权利要求1所述的酸浓缩物透析组合物，其中所述组合物包含柠檬酸和柠檬酸 盐的混合物，其中柠檬酸的量在柠檬酸盐的总浓度的约70%至约85%之间，优选在柠檬酸 盐的总浓度的约75%至约85%之间。
5. 根据权利要求1至4中任一项所述的酸浓缩物透析组合物，其中柠檬酸与柠檬酸盐 的比率大于1:1 ;优选地柠檬酸与柠檬酸盐的比率大于2:1。
6. 根据前述权利要求中任一项所述的酸浓缩物透析组合物，其中柠檬酸与柠檬酸盐的 比率在约1:1至约10:1之间，优选地在约2:1至6:1之间，更优选在约3:1至约6:1之间。
7. 根据权利要求1至6中任一项所述的酸浓缩物透析组合物，其中所述透析组合物的 pH小于2. 8 ;优选pH小于2. 6 ;优选pH小于2. 5 ;优选pH在0. 5至2. 8之间；优选pH在 1. 0至2. 6之间；优选pH在1. 5至2. 5之间。
8. 根据权利要求1至7中任一项所述的酸浓缩物透析组合物，其中所述柠檬酸盐选自 柠檬酸的钠、钾、钙、或镁盐。
9. 根据权利要求1至8中任一项所述的酸浓缩物透析组合物，其中所述柠檬酸盐选自 柠檬酸二氢钠、柠檬酸氢二钠、柠檬酸三钠、柠檬酸三钠二水合物、柠檬酸二氢钾、柠檬酸氢 二钾、朽1檬酸興和朽1檬酸镁；优选地，所述朽1檬酸盐选自朽1檬酸三钠、朽 1檬酸氢二钠和朽1檬 酸二氢钠。
10. 根据权利要求1至9中任一项所述的酸浓缩物透析组合物，其中用含碳酸氢盐的溶 液将所述酸浓缩物透析组合物稀释和混合，使得所述透析溶液的柠檬酸盐的总浓度在1至 6mM之间；优选在1至5mM之间；更优选在1. 5至4mM之间。
11. 根据权利要求1至10中任一项所述的酸浓缩物透析组合物，其包含柠檬酸和柠檬 酸盐，其中 柠檬酸盐的总浓度在35mM至450mM之间； 柠檬酸的量大于柠檬酸盐的总浓度的50% ; 柠檬酸与柠檬酸盐的比率大于1:1 ;且pH小于3.0。
12. -种含柠檬酸盐的透析溶液，其包含权利要求1至11中任一项所定义的酸浓缩物 透析组合物和生理上可接受的电解质。
13. 根据权利要求12所述的含柠檬酸盐的透析溶液，其中所述透析溶液中柠檬酸盐的 总浓度在1至6mM之间。
14. 根据权利要求13所述的含柠檬酸盐的透析溶液，其中所述透析流体包含权利要求 1至11中任一项所定义的酸浓缩物透析组合物，并且 其可以含有至多6mM朽1檬酸盐、优选1. 5至6. OmM朽1檬酸盐； 约130-150mM钠、优选135-145mM钠、或更优选140mM钠；和 20_40mM碳酸氢盐、优选25_35mM碳酸氢盐； 0-4mM 钾； 0-1. 5mM 镁， 0_3mM隹丐， 0-2g/L葡萄糖；和由电中性确定的氯。
15. -种用于制造权利要求1至11中任一项所定义的酸浓缩物透析组合物的方法，其 中所述方法包含以下步骤： a) 在水中溶解氯化钠； b) 通过与a)的混合物混合来溶解电解质； c) 溶解柠檬酸； d) 混合a)、b)和c)中的所述氯化钠、电解质和柠檬酸； 向d)中获得的产物添加柠檬酸盐；并且其中步骤a)、b)、c)和d)顺序地、以任何次序、 或两个或更多个步骤同时地进行。
16. 权利要求1至11中任一项所定义的酸浓缩物用于制备透析流体的用途。
17. -种包装产品，其包含权利要求1至11中任一项所定义的酸浓缩物透析组合物。
【文档编号】A61K31/191GK104349770SQ201380028249
【公开日】2015年2月11日 申请日期:2013年12月18日 优先权日:2012年12月18日
【发明者】G·福斯巴克, V·汉考克, A·维斯兰德, T·林登 申请人:甘布罗伦迪亚股份公司