制造地加瑞克的制作方法
【专利摘要】本发明提供生产冻干的地加瑞克(degarelix)产品的方法，所述产品在以20mg/ml的量用注射用水重构后,显示至多15mPas的粘度。本发明还提供冻干的地加瑞克药物物质，其在以20mg/ml的量溶解于水后显示至多3.2mPas的粘度,并且本发明还提供制备该冻干的地加瑞克药物物质的方法。
【专利说明】制造地加瑞克
【技术领域】
[0001] 本发明涉及制备地加瑞克（degarelix)的制造方法。
[0002] 发明背景
[0003] 前列腺癌是工业化世界中男性发病和死亡的主要原因。地加瑞克，也称 为FE200486,是第三代促性腺激素释放激素（GnRH)受体拮抗剂（GnRH阻断剂）， 其被开发和批准用于需要雄激素消融治疗的前列腺癌患者（Doehn等人，Drugs 2006, vol. 9, No. 8, pp. 565-571 ;W0 09846634)。地加瑞克通过直接且竞争性阻滞脑垂体中 的GnRH受体而起作用，并且与其他GnRH拮抗剂一样,不会引起经由下丘脑-脑垂体-性 腺轴的促黄体激素产生的初始刺激，并且因此不会引起睾酮激增或临床爆发（Van Poppel， Cancer Management and Research, 2010 :239-52 ;Van Poppel 等，Urology,2008,71(6), 1001-1006) ; James, E.F.等，Drugs, 2009,69 (14) ,1967-1976)。
[0004] 地加瑞克是一种合成的直链十肽，其含有七个非天然氨基酸，其中五个是D-氨基 酸。在该十肽的主链中具有十个手性中心。在该序列的位置5处的氨基酸残基在侧链取代 中具有额外的手性中心，产生总共i^一个手性中心。其CAS登记号是214766-78-6(游离碱 的），并且其以商标Firmagon?可商购获得。该药物物质在化学上被命名为D-丙氨酰胺， N-乙酰基-3- (2-萘基）-D-丙氨酰-4-氯-D-苯丙氨酰-3- (3-吡啶基）-D-丙氨酰-L-丝 氨酰-4- [[[ (4S)-六氢-2, 6-二氧代-4-嘧啶基]羰基]氨基]-L-苯丙氨酰-4-[(氨基 羰基）氨基]-D-苯丙氨酰-L-亮氨酰-N6- (1-甲基乙基）-L-赖氨酰-L-脯氨酰-并且由 以下化学结构（下文也称为式I)表示：
[0005]
【权利要求】
1. 冻干的地加瑞克药物物质，所述药物物质基本上由地加瑞克、乙酸、和残余量的水组 成，所述药物物质在以20mg地加瑞克游离碱/ml含有2. 5重量％甘露醇的水的量溶解于水 后，显示至多3. 2mPas的粘度。
2. 根据权利要求1所述的冻干的地加瑞克药物物质，所述药物物质在以20mg地加瑞 克游离碱/ml含有2. 5重量％甘露醇的水的量溶解于水后，显示1. 15至2. OmPas的粘度。
3. 根据权利要求1和2中一个或多个所述的冻干的地加瑞克药物物质，所述药物物质 具有4. 5至10. 0% (w/w)的乙酸含量。
4. 根据权利要求1至3中一个或多个所述的冻干的地加瑞克药物物质，所述药物物质 具有10 %或更小（w/w)的含水量。
5. -种生产根据权利要求1至4中一个或多个所述的地加瑞克药物物质的方法，所述 方法包括以下步骤： a. 纯化通过液相或固相肽合成所获得的地加瑞克，以获得具有至少95%的纯度的地 加瑞克溶液； b. 蒸发溶剂以浓缩所述地加瑞克溶液，以获得聚集的地加瑞克； c. 用乙酸将聚集的地加瑞克解聚；和 d. 冻干解聚的地加瑞克以提供所述地加瑞克药物物质。
6. 根据权利要求5所述的方法，其中步骤c结束时的乙酸浓度在15至35% (v/v)的 范围内。
7. 根据权利要求5或6所述的方法，其中步骤c中的温度在-5至30°C的范围内。
8. 根据权利要求5至7中一个或多个所述的方法，其中地加瑞克的浓度（游离碱）在 10至35g/l的范围内。
9. 一种生产根据权利要求1至4中一个或多个所述的地加瑞克药物物质的方法，所述 方法包括以下步骤： a. 纯化通过液相或固相肽合成所获得的地加瑞克，以获得具有至少95%的纯度的地 加瑞克溶液； b. 将所述地加瑞克溶液加样于色谱柱； c. 用乙酸从所述柱上洗脱地加瑞克以提供洗脱的地加瑞克； d. 冻干所述洗脱的地加瑞克以提供所述地加瑞克药物物质。
10. 根据权利要求9所述的方法，其中步骤c中的乙酸浓度在27至37重量％范围内。
11. 根据权利要求9至10中一个或多个所述的方法，其中在冻干前将所述洗脱的地加 瑞克过滤。
12. -种生产根据权利要求1至4中一个或多个所述的地加瑞克药物物质的方法，所 述方法包括以下步骤： a. 纯化通过液相或固相肽合成所获得的地加瑞克，以获得具有至少95%的纯度的地 加瑞克溶液； b. 如果需要，将纯化的地加瑞克溶液的乙酸浓度调整至6至40% (w/w); c. 喷雾干燥所述地加瑞克溶液以提供所述地加瑞克药物物质。
13. -种生产地加瑞克药品的方法，所述药品包含地加瑞克药物物质和甘露醇，其在以 20mg地加瑞克游离碱/ml的量用注射用水重构后，显示至多15mPas、优选在2至12mPas 范围内的粘度，所述方法包括以下步骤： a. 提供根据权利要求1至4中一个或多个所述的冻干的地加瑞克药物物质； b. 将所述冻干的地加瑞克药物物质溶解于含甘露醇的水中，提供含水地加瑞克-甘露 醇混合物； c. 冻干所述含水地加瑞克-甘露醇混合物以提供所述地加瑞克药品。
14. 根据权利要求13所述的方法，其中所述溶解步骤这样进行，以致于所述含水地加 瑞克甘露醇混合物的粘度被保持在3. 2mPas或更小。
15. -种控制冻干的地加瑞克产品的粘度不大于15mPas、优选在2至12mPas范围内的 方法，所述粘度是在以20mg地加瑞克游离碱/ml的量用注射用水重构后确定的，所述方法 包括以下步骤： a. 提供根据权利要求中1至4中一个或多个所述的冻干的地加瑞克药物物质； b. 将所述冻干的地加瑞克药物物质溶解于含甘露醇的水，以提供含水地加瑞克-甘露 醇混合物；和 c. 冻干所述含水地加瑞克-甘露醇混合物以提供所述地加瑞克药品。
16. -种生产地加瑞克药品的方法，所述地加瑞克药品包含冻干的地加瑞克药品和用 于重构的液体，所述冻干的地加瑞克药品包含地加瑞克药物物质和甘露醇，所述地加瑞克 药品在用所述液体以20mg地加瑞克游离碱/ml的量重构后显示至多15mPas、优选在2至 12mPas范围内的粘度，所述方法包括以下步骤： a. 将冻干的地加瑞克药物物质溶解于含甘露醇的水溶液，以提供地加瑞克-甘露醇混 合物； b. 冻干所述地加瑞克-甘露醇混合物以提供所述地加瑞克药品， 其中在冻干之前将非离子型表面活性剂添加至所述地加瑞克-甘露醇混合物。
17. 根据权利要求16所述的方法，其中降粘度剂是聚山梨酯20或生育酚-聚乙二 醇-1000-琥珀酸酯。
18. 根据权利要求16或17所述的方法，其中以这样的量使用所述非离子型表面活性 齐[J，以致于其在重构的药品中的浓度在〇. 1至5mg/ml范围内。
19. 根据权利要求16至18中一个或多个所述的方法，其中所述冻干的地加瑞克药物 物质在以20mg地加瑞克游离碱/ml的量溶解于含甘露醇（2. 5重量％ )的水后显示大于 3. 2mPas的粘度。
20. 根据在前权利要求13至19中一个或多个所述的方法，其中在冻干之前，所述溶解 步骤接着过滤步骤和装填步骤。
21. 根据在前权利要求13至20中一个或多个所述的方法，其中所述冻干步骤包括低 于塌陷温度的升华步骤。
22. -种地加瑞克药品，所述地加瑞克药品包含冻干的地加瑞克药品和用于重构的液 体，其在用所述液体以20mg地加瑞克游离碱/ml的量重构后显示至多15mPas、优选在2至 12mPas范围内的粘度，并且以0. 001至5mg/ml的量含有非离子型表面活性剂。
【文档编号】A61K47/12GK104334182SQ201380028448
【公开日】2015年2月4日 申请日期:2013年5月31日 优先权日:2012年6月1日
【发明者】格雷戈里·施瓦希, 安德斯·尼尔森, 蒂内·伊丽莎白·戈特沙尔克伯文, 约恩·霍尔贝克·拉斯穆斯, 比吉塔·默恩斯塔姆, 安德斯·齐尔克, 乌尔夫·安比, 延斯·福斯加德 申请人:辉凌公司