新型β-内酰胺酶抑制剂及其制备方法
【专利摘要】目前可利用的β-内酰胺酶抑制剂，对于持续不断增加的β-内酰胺酶的效果不充分。需要一种可使用于治疗由产生KPC-2等的耐药性细菌所引起的细菌感染症的新型β-内酰胺酶抑制剂，该耐药性细菌甚至可分解如今阻碍治疗的C类型β-内酰胺酶或属于A类型和D型的超广谱β-内酰胺酶(ESBL)或属于A类型且为β-内酰胺系抗生素的最后屏障的碳青霉烯类。本发明提供式(I)表示的化合物及其制备方法、以及β-内酰胺酶抑制剂、细菌感染症治疗方法。
【专利说明】新型β-内酰胺酶抑制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及式（I)表示的新型的二氮杂二环辛烷衍生物、医学上容许的盐或其溶 剂化物。同时，本发明涉及它们的制备方法、以及作为β-内酰胺酶抑制剂的用于细菌感染 症治疗的用途。并且，本发明提供药物组合物及使用了本发明的化合物的细菌感染症的治 疗方法。
【背景技术】
[0002] 青霉素或头孢菌素是医疗现场最广泛且频繁使用的β -内酰胺酶系抗生素。但 是，在各种感染病原菌中对β -内酰胺酶系抗生素产生耐性，使得对细菌感染症的治疗效 果降低。最显著的耐药性机制是，在活性中心产生具有丝氨酸残基的A、c与D类型的β -内 酰胺酶。这些酶可使β -内酰胺系抗生素分解，致使抗菌力失活。A类型β -内酰胺酶具 有主要对青霉素系药物的底物特异性，C类型β-内酰胺酶具有主要对头孢菌素系药物的 底物特异性。作为可以通过市场上销售获得的β_内酰胺酶抑制剂，已知有克拉维酸、舒巴 坦和他唑巴坦，这些抑制剂主要对A类型β-内酰胺酶产生菌有效，与青霉素系抗菌药掺合 使用。但是，至今已报道有250种以上β-内酰胺酶，其中，除了 C类型β-内酰胺酶和属 于A和D类型的超广谱β-内酰胺酶（ESBL)的扩散以外，产生属于A类型、且甚至分解作 为β_内酰胺系抗菌药的最后屏障的碳青霉烯的KPC-2的耐药性菌也被视作问题。对于这 些β -内酰胺酶，上述市场上销售的抑制剂无效，因此，需求开发新型抑制剂。
[0003] 此外，近年来以上述耐药性细菌为病原菌的感染症，均为重症感染症甚至偶尔见 于社区感染症，强烈希望开发出可在社区与第一选择药剂（例如青霉素类或头孢菌素类 等）合并使用的新型抑制剂。但是，只有潜在的抑制剂的报道和以治疗重症感染症为目的 报道，继续开发的候补开发化合物却很少。
[0004] 近年来，在 US7112592 (专利文献 I)、US7612087 (专利文献 2)或 W02009091856 (专 利文献3)中，公开了某种的二氮杂二环辛烷衍生物为具有非β-内酰胺骨架的抑菌剂，或 作为β-内酰胺酶抑制剂有望治疗感染症的化合物。作为制备方法除了上述文献之外，还 公开了 W02010126820A2号（专利文献4)的方法。
[0005] 在先技术文献 [0006] 专利文献
[0007] 专利文献1 :美国专利第7112592号说明书
[0008] 专利文献2 :美国专利第7612087号说明书
[0009] 专利文献3 :国际公开第2009/091856Α2号
[0010] 专利文献4 :国际公开第2010/126820Α2号
【发明内容】
[0011]目前可利用的β -内酰胺酶抑制剂，对于持续不断增加的β -内酰胺酶的效果不 充分，因而需要一种可使用于治疗由产生KPC-2的耐药性细菌所引起的细菌感染症的新型 的β -内酰胺酶抑制剂，该耐药性细菌甚至可分解如今阻碍治疗的C类型β -内酰胺酶或 属于A类型和D类型的超广谱β -内酰胺酶（ESBL)或属于A类型且为β -内酰胺系抗生 素的最后屏障的碳青霉烯类。
[0012] 本发明的发明人对造成上述问题的β-内酰胺酶产生菌，特别是对A类型、C类型、 D类型β -内酰胺酶有效的新型β -内酰胺酶抑制剂进行探索研究，其结果发现了式（I)表 示的新型的二氮杂二环辛烷衍生物。此外，还发现通过将本申请的化合物与β-内酰胺系 抗生素合并使用，使得对那些上述抗生素耐药性的细菌的抗菌力强力地恢复。
[0013] 此外，确立了本发明的式（I)所包含的式（II)表示的化合物的制备方法，
[0014] [化学式1]
[0015]
【权利要求】
1. 一种下述式（I)表示的二氮杂二环辛烷衍生物、其医学上容许的盐或其溶剂化物， [化学式134]
上述式⑴中，A为Ra(Rb)N-或Rc〇-，B为NH或NCh烷基，C为苯甲基、H或SO3M,M为 H、无机阳离子或有机阳离子；Ra和Rb各自独立地为HXp6烷基或酰基，Rc为CV6烷基或杂 环基；A可被0至4个取代基Fnl修饰，取代基Fnl也可以连续地取代；在此，Fnl为Cp6烷 基、0 =或 Rg-(CH2)Q_3-，Rg 为杂环基、苯基、杂芳基、酰基、Rd02S-、Re (Rf) N-、Re (Rf) NC0-、 Re〇-、ReOCO-或保护基，Rd为CV6烷基或M0-，Re和Rf各自独立地为H或CV6烷基；并且， Ra-Rb之间、Rc-B之间、Re-Rf之间可通过键合闭环而形成至少具有1个以上氮原子的杂环 基。
2. -种下述式（II)表示的二氮杂二环辛烷衍生物、其医学上容许的盐或其溶剂化物， [化学式135]
上述式（II)中，Rc为Cp6烷基或杂环基，B为NH或NCV6烷基，C为苯甲基、H或SO 3M,M 为H、无机阳离子或有机阳离子；Rc可被0至4个取代基Fnl修饰，取代基Fnl也可以连续地 取代，在此，Fn 1为Cp6烷基、0 =或Rg- (CH2) ，Rg为杂环基、苯基、杂芳基、酰基、RdO2S-、 Re (Rf) N-、Re (Rf) NC0-、Re〇-、ReOCO-或保护基，Rd 为 C^6 烷基或 M0-，Re 和 Rf 各自独立地 为H或Cp6烷基；并且，Rc-B之间、Re-Rf之间可通过键合闭环而形成至少具有1个以上氮 原子的杂环基。
3. -种下述式（IIa)表示的二氮杂二环辛烷衍生物、其医学上容许的盐或其溶剂化 物， [化学式136]
上述式（IIa)中，OBn表示苄氧基，Re和B与权利要求2所述的化合物相同。
4. 一种下述式（IIb)表示的二氮杂二环辛烷衍生物、其医学上容许的盐或其溶剂化 物， [化学式137]
上述式（IIb)中，Re和B与权利要求2所述的化合物相同。
5. -种下述式（III)表示的二氮杂二环辛烷衍生物、其医学上容许的盐或其溶剂化 物， [化学式138]
上述式（III)中，Rc、B、M与权利要求2所述的化合物相同。
6. 根据权利要求1-5项中任意一项所述的二氮杂二环辛烷衍生物、其医学上容许的盐 或其溶剂化物，其中，该二氮杂二环辛烷衍生物由下述式表示： [化学式139]
上述式中，P2表示叔丁氧基羰基（Boc)、苄氧基羰基（Cbz)或H，P3表示苯甲基（Bn)、H 或SO3M, M表示H、钠、吡啶鎗或四丁基铵。
7. 根据权利要求1-3项中任意一项所述的二氮杂二环辛烷衍生物、其医学上容许的 盐或其溶剂化物，其中，该二氮杂二环辛烷衍生物为：(2S，5R)-N-(2-氨基乙氧基）-7-氧 代-6_(磺氧基）_1，6-二氮杂二环[3.2. 1]辛烷-2-甲酰胺、（2S，5R)-N-[2-(甲基氨基） 乙氧基]_7_氧代_6_ (横氧基）-1，6-二氮杂二环[3. 2. 1]半烧-2-甲醜胺、（2S, 5R) _7_氧 代-N-[2-(丙烧-2-基氨基）乙氧基]-6-(磺氧基）-1, 6-二氮杂二环[3. 2. 1]辛 烷-2-甲酰胺、（2S，5R)-N-[2-(二甲基氨基）乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基）-1,6-二 氮杂二环[3. 2. 1]辛烧-2-甲酰胺、（2S, 5R) -N-{[ (2S) -2-氨基丙基]氧基) -7-氧 代 _6_(磺氧基）_1, 6-二氮杂二环[3. 2. 1]辛烧-2-甲酰胺、（2S, 5R)-N-{[(2R)_2-氨 基丙基]氧基) _7_氧代_6_ (磺氧基）-1, 6-二氮杂二环[3. 2. 1]辛烧-2-甲酰胺、 (2S, 5R) -N- (3-氨基丙氧基）-7-氧代-6-(磺氧基）-1, 6-二氮杂二环[3. 2. 1]辛烧-2-甲 酰胺、（2S，5R) -N- [ (2S)-氮杂环丁烷-2-基甲氧基]-7-氧代-6-(磺氧基）-1，6-二氮杂 二环[3. 2. 1]辛烷-2-甲酰胺、（2S，5R)-7-氧代-N-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]-6-(磺 氧基）-1，6_二氮杂二环[3. 2. 1]辛烷-2-甲酰胺、（2S，5R)-7-氧代-N-[(2S)_哌 P定-2-基甲氧基]_6_(磺氧基）-1，6-二氮杂二环[3. 2. 1]辛烧-2-甲酰胺、（2S, 5R) -7-氧 代-N- [ (3S)-吡咯烷-3-基氧基]-6-(磺氧基）-1，6-二氮杂二环[3. 2. 1]辛烷-2-甲酰胺、 (2S, 5R) -N-(氣杂环丁烧_3_基甲氧基]_7_氧代_6_ (横氧基）_1，6_二氣杂二环[3. 2. 1] 辛烧-2-甲酰胺。
8. -种药物组合物，其特征在于，该药物组合物含有权利要求1所述的式（I)表示的二 氮杂二环辛烷衍生物、其医学上容许的盐或其溶剂化物，以及根据需要的医学上容许的载 体。
9. 根据权利要求8所述的药物组合物，其中，该药物组合物用于与￠-内酰胺系抗生素 合并给药。
10. 根据权利要求8或9项所述的药物组合物，其中，该药物组合物为用于治疗细菌感 染症的组合物。
11. 一种P -内酰胺酶抑制剂，其特征在于，该P -内酰胺酶抑制剂含有权利要求1所 述的式（I)表示的二氮杂二环辛烷衍生物、其医学上容许的盐或其溶剂化物。
12. -种药物组合物，其特征在于，该药物组合物含有权利要求11所述的￠-内酰胺酶 抑制剂、￠-内酰胺系抗生素以及根据需要的医学上容许的载体。
13. -种药物组合物，其特征在于，该药物组合物含有权利要求11所述的￠-内酰胺酶 抑制剂，以及选自由氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林、替卡西林、氟氧头孢、头孢噻肟、头孢曲 松钠、头孢他啶、头孢吡肟、头孢洛林、头孢露唑、亚胺培南、美罗培南、比阿培南、多尼培南、 厄他培南、氨曲南所构成的组中的P -内酰胺抗生素物质，以及根据需要的医学上容许的 载体。
14. 一种细菌感染症的治疗方法，其特征在于，将权利要求11所述的￠-内酰胺酶抑制 剂与￠-内酰胺系抗生素合并给药。
15. -种细菌感染症的治疗方法，其特征在于，将权利要求11所述的￠-内酰胺酶抑制 剂与选自由氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林、替卡西林、氟氧头孢、头孢噻肟、头孢曲松钠、头 孢他啶、头孢吡肟、头孢洛林、头孢露唑、亚胺培南、美罗培南、比阿培南、多尼培南、厄他培 南、氨曲南所构成的组中的￠-内酰胺抗生素物质合并给药。
16. -种包含在权利要求2中的权利要求5所述的下述式（III)表示的化合物的制备 方法，其特征在于，通过使用了活性酯、活性酰胺或脱水缩合剂的方法，使下述式（IV-a)表 示的化合物与化合物RcOBH进行偶联，形成下述式（IV-b)的化合物后，将保护基P1脱保 护，形成下述式（IV-C)表示的化合物后，在反应体系内硅烷化后进行分子内脲化，形成下 述式（IIa)表示的化合物后，在氢气氛围下，使用氢化分解催化剂将6位苄氧基的苯甲基去 除，形成下述式（IIb)表示的化合物后，在碱存在下将6位羟基硫酸化，并根据需要将侧链 RcOB-中的保护基脱保护， [化学式145]
上述式（III)中，Rc和B与权利要求2所述的化合物相同， [化学式140]
上述式（IIb)中，Re和B与权利要求2所述的化合物相同。
17. -种包含在权利要求2中的权利要求3所述的下述式（IIa)表示的化合物的制备 方法，其特征在于，通过使用了活性酯、活性酰胺或脱水缩合剂的方法，使下述式（IV-a)表 示的化合物与化合物RcOBH进行偶联，形成下述式（IV-b)表示的化合物后，将保护基P1脱 保护，形成下述式（IV-C)表示的化合物后，在反应体系内硅烷化后进行分子内脲化，
上述式（IV-b)中，P1为可由酸、碱或亲核试剂去除的保护基，Re和B与权利要求2所 述的化合物相同，OBn表不节氧基， [化学式148]
上述式（IV-C)中，Re和B与权利要求2所述的化合物相同，OBn表示苄氧基。
18. -种包含在权利要求2中的权利要求3所述的下述式（IIa)表示的化合物的制 备方法，其特征在于，使下述式（IV-C)表示的化合物在反应体系内硅烷化后进行分子内脲 化， [化学式151]
上述式（IIa)中，Re和B与权利要求2所述的化合物相同，OBn为表示苄氧基） [化学式150]
上述式（IV-C)中，Re和B与权利要求2所述的化合物相同，OBn为表示苄氧基。
19. 一种包含在权利要求2中的下述式（III)表示的化合物的制备方法，其特征在于， 使下述式（IIa)表示的化合物在氢气氛围下使用氢化分解催化剂将6位苄氧基的苯甲基去 除，形成下述式（IIb)表示的化合物后，在碱存在下将6位羟基硫酸化，并根据需要而将侧 链RcOB-中的保护基脱保护， [化学式154]
上述式（IIb)中，Re和B与权利要求2所述的化合物相同。 20?-种下述式（III-059)表示的（2S，5R)-N-(2-氨基乙氧基）-7-氧代-6-(磺 氧基）-1，6-二氮杂二环[3.2. 1]辛烷-2-甲酰胺的制备方法，其特征在于，在下述式 (IV-a2)、（IV_a3)或（IV_a4)中， 通过使用了活性酯、活性酰胺或脱水缩合剂的方法使式（IV_a2)和式（IV_a4)表示的 化合物与2-(氨基氧基）_乙基氨基甲酸叔丁酯进行偶联， 通过使用了活性酯、活性酰胺或脱水缩合剂的方法使式（IV_a3)表示的化合物与 2-(氨基氧基）-乙基氨基甲酸苯甲酯进行偶联， 形成下述式（IV-b2-Boc-059)、（IV-b3-Cbz-059)或（IV-b4-Boc-059)表示的化合物 后， 式（IV-b2-Boc-059)表示的化合物通过碱处理去除三氟乙酰基，形成下述式 (IV-c-Boc-059)表示的化合物后， 式（IV-b3-Cbz-059)表示的化合物通过酸处理去除叔丁氧基羰基，形成下述式 (IV-c-Cbz-059)表示的化合物后， 式（IV-b4-Boc-059)表示的化合物通过氟化物去除2-三甲基硅基乙氧基羰基，形成下 述式（IV-c-Boc-059)表示的化合物后， 使所述（IV-c-Boc-059)或（IV-c-Cbz-059)表示的化合物在反应体系内硅烷化后进行 分子内脲化，形成下述式（IIa-Boc-059)或（IIa-Cbz-059)表示的化合物后， 式（IIa-Boc-059)表示的化合物在氢气氛围下使用氢化分解催化剂将6位苄氧基的苯 甲基去除， 式（IIa-Cbz-059)表示的化合物在二碳酸二叔丁酯存在下、在氢气氛围下，使用氢化 分解催化剂将6位苄氧基的苯甲基去除，同时进行叔丁氧基羰基化， 形成下述式（IIb-Boc-059)表示的化合物后，将6位羟基硫酸化，形成下述式 (III-Boc-059)表示的化合物后，通过酸处理使叔丁氧基羰基脱保护，
上述式（IV-a2)、（IV-a3)或（IV-a4)中，TFA表示三氟乙酰基、Boc表示叔丁氧基羰基、 Teoc表示2-三甲基硅基乙氧基羰基、OBn表示苄氧基， [化学式156]
上述式（IV-b2_Boc-〇59)、（IV-b3_Cbz-〇 59)或（IV-b4-Boc-〇59)中，TFA 表示三氟乙 醜基、Boc表不叔丁氧基撰基、Cbz表不节氧基撰基、Teoc表不2-二甲基娃基乙氧基撰基、 OBn表不节氧基， [化学式157]
上述式（IV_c-Boc-〇59)或（IV-c-Cbz-〇59)中，Boc表不叔丁氧基撰基、Cbz表不节氧 基撰基、OBn表不节氧基， [化学式158]
上述式（IIa-Boc-059)或（IIa-Cbz-059)中，Boc表示叔丁氧基羰基、Cbz表示苄氧基 羰基、OBn表节氧基， [化学式159]
上述式（IIb-Boc-059)中，Boc表示叔丁氧基羰基， [化学式160]
上述式（III-Boc-059)中，Boc表示叔丁氧基羰基、M表示H、吡啶鎗、钠或四丁基铵。 21?-种下述式（IIa-Boc-059)或（IIa-Cbz-059)表示的{2-[({[(2S，5R)-6-苄氧 基_7_氧代-1，6-二氮杂二环[3. 2. 1]辛-2-基]羰基}氨基）氧基]乙基}氨基甲酸叔丁 酯或{2- [ ({[ (2S, 5R) _6_节氧基_7_氧代-1，6-二氮杂二环[3. 2. 1]半_2_基]撰基}氨 基）氧基]乙基]氨基甲酸苯甲酯的制备方法，其特征在于，在下述式（IV_a2)、式（IV_a3) 或式（IV_a4)中， 使式（IV_a2)和式（IV_a4)表示的化合物与2_(氨基氧基）_乙基氨基甲酸叔丁酯、 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基）碳化二亚胺盐酸盐一起合并使用1-羟基苯并三唑?一水 合物进行偶联， 使式（IV_a3)表示的化合物与2-(氨基氧基）-乙基氨基甲酸苯甲酯和1-乙 基-3-(3-二甲基氨基丙基）碳化二亚胺盐酸盐一起合并使用1-羟基苯并三唑?一水合物 进行偶联， 形成下述式（IV-b2-Boc-059)、（IV-b3-Cbz-059)或（IV-b4-Boc-059)表示的化合物 后， 式（IV-b2-Boc-059)表示的化合物通过选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾的碱去除 三氟乙酰基，形成下述式（IV-c-Boc-059)表示的化合物后， 式（IV-b3-Cbz-059)表示的化合物通过选自盐酸、硫酸、甲磺酸或三氟乙酸的酸去除 叔丁氧基羰基，形成下述式（IV-c-Cbz-059)表示的化合物后， 式（IV-b4-Boc-059)表示的化合物通过氟化四丁基铵将2-三甲基硅基乙氧基羰基去 除，形成下述式（IV-c-Boc-059)表示的化合物后， 使下述的（IV-c-Boc-059)或（IV-c-Cbz-059)表示的化合物在反应体系内通过三烷基 氯硅烷进行硅烷化后，接着通过光气或双光气进行分子内脲化， [化学式165]
上述式（IIa-Boc-059)或（IIa-Cbz-059)中，Boc表示叔丁氧基羰基、Cbz表示苄氧基 羰基、OBn表节氧基， [化学式162]
上述式（IV-a2)、（IV-a3)或（IV-a4)中，TFA表示三氟乙酰基、Boc表示叔丁氧基羰基、 Teoc表示2-三甲基硅基乙氧基羰基、OBn表示苄氧基， [化学式163]
上述式（IV-b2_Boc-〇59)、（IV-b3_Cbz-〇 59)或（IV-b4-Boc-〇59)中，TFA 表示三氟乙 醜基、Boc表不叔丁氧基撰基、Cbz表不节氧基撰基、Teoc表不2-二甲基娃基乙氧基撰基、 OBn表不节氧基， [化学式164]
上述式（IV_c-Boc-〇59)或（IV-c-Cbz-〇59)中，Boc表不叔丁氧基撰基、Cbz表不节氧 基撰基、OBn表不节氧基。 22?-种下述式（IIa-Boc-059)或（IIa-Cbz-059)表示的{2-[({[(2S，5R)-6-苄氧 基_7_氧代-1，6-二氮杂二环[3. 2. 1]辛-2-基]羰基}氨基）氧基]乙基}氨基甲酸叔 丁酯或{2- [ ({[ (2S, 5R) _6_节氧基_7_氧代-1，6-二氮杂二环[3. 2. 1]半_2_基]撰基} 氨基）氧基]乙基}氨基甲酸苯甲酯的制备方法，其特征在于，使下述式（IV-c-Boc-059) 或（IV-c-Cbz-059)表示的化合物，在反应体系内通过三甲基氯硅烷进行硅烷化后，接着通 过光气或双光气进行分子内脲化， [化学式167]
上述式（IIa-Boc-059)或（IIa-Cbz-059)中，Boc表示叔丁氧基羰基、Cbz表示苄氧基 羰基、OBn表节氧基， [化学式166]
上述式（IV_c-Boc-〇59)或（IV-c-Cbz-〇59)中，Boc表不叔丁氧基撰基、Cbz表不节氧 基撰基、OBn表不节氧基。 23?-种下述式（III-059)表示的（2S，5R)-N-(2-氨基乙氧基）-7-氧代-6-(磺 氧基）-1，6-二氮杂二环[3.2. 1]辛烷-2-甲酰胺的制备方法，其特征在于，在下述式 (IIa-Boc-059)或（IIa-Cbz-059)所示的化合物中， 使式（IIa-Boc-059)表不的化合物在氢气氛围下使用钮碳将6位节氧基的苯甲基去 除， 使式（IIa-Cbz-059)表示的化合物在二碳酸二叔丁酯存在下、在氢气氛围下使用钯碳 将6位苄氧基的苯甲基去除，同时进行叔丁氧基羰基化， 形成下述式（1113-8〇(3-059)表示的化合物后，在吡啶、2-甲基吡啶或2,6-二甲基吡啶 的存在下，通过三氧化硫-吡啶络合物使6位羟基硫酸化，形成下述式（III-Boc-059)表示 的化合物后，通过选自盐酸、硫酸、甲磺酸、三氟乙酸或四氟硼酸的酸将叔丁氧基羰基脱保 护， [化学式171]
征在于，使下述式（IV-c-Boc-059)表示的化合物在反应体系内通过三乙基胺和三甲基氯 硅烷进行硅烷化，接着通过光气或双光气、催化剂量的4-二甲氨基吡啶进行分子内脲化， [化学式173]
上述式（IIa-Boc-059)中，Boc表示叔丁氧基羰基、OBn表示苄氧基， [化学式172]
上述式（IV-c-Boc-059)中，Boc表示叔丁氧基羰基、OBn表示苄氧基。 25?-种下述式（III-059)表示的（2S，5R)-N-(2-氨基乙氧基）-7-氧代-6-(磺 氧基）-1，6-二氮杂二环[3.2. 1]辛烷-2-甲酰胺的制备方法，其特征在于，使下述式 (IIa-Boc-059)表示的化合物在氢气氛围下使用钯碳将6位苄氧基的苯甲基去除，形成下 述式（IIb-Boc-059)表示的化合物后，在吡陡、2-甲基吡啶或2, 6-二甲基吡啶的存在下，通 过三氧化硫-吡啶络合物将6位羟基硫酸化，形成下述式（III-Boc-059)表示的化合物后， 通过选自盐酸、硫酸、甲磺酸、三氟乙酸或四氟硼酸的酸将叔丁氧基羰基脱保护， [化学式177]
[化学式174]
上述式（III-Boc-059)中，Boc表示叔丁氧基羰基、M表示H、吡啶鎗、钠或四丁基铵。
26. -种（2S，5R)-5-(苄氧基氨基）哌啶-2-羧酸甲酯或其盐酸盐的制备方法，其特征 在于，将（2S，5S)-5-羟基哌啶-2-羧酸或其盐酸盐甲酯化、三氟乙酰化、使5位羟基进行苄 氧基氨基化，并去除三氟乙酰基而得到。
27. -种化合物，该化合物如下所示， [化学式178]
上述式中，TFA表示三氟乙酰基、OMe表示甲氧基、Boc表示叔丁氧基羰基、Teoc表示 2-二甲基娃基乙氧基撰基、OBn表不节氧基。
【文档编号】A61K31/444GK104334559SQ201380028457
【公开日】2015年2月4日 申请日期:2013年5月30日 优先权日:2012年5月30日
【发明者】阿部隆夫, 古内刚, 坂卷仪晃, 稻村诚一, 盛中明裕 申请人:明治制果药业株式会社