用于增强避孕杀微生物剂有效性的组合物和方法
【专利摘要】本发明涉及用于避孕的组合物和方法，其也增强杀微生物剂的有效性。此类组合物服务于双重目的：预防怀孕并和减少性传播疾病的扩散风险。更具体地，所述组合物和方法涉及协同作用的避孕杀微生物剂和抗病毒组合物，其包含避孕杀微生物剂和抗病毒剂在酸性载体中的组合，所述酸性载体增强避孕杀微生物剂和抗病毒剂的有效性。
【专利说明】用于増强避孕杀微生物剂有效性的组合物和方法 发明领域
[0001] 本
【发明内容】
涉及用于避孕的组合物和方法，其还增强杀微生物剂的有效性。此类 组合物服务于双重目的：预防怀孕和减少性传播疾病的扩散风险。
[0002] 发明背景
[0003] 人类免疫缺陷病毒（HIV)(获得性免疫缺陷综合征（AIDS)的病原体），是增长最快 的育龄期妇女死亡原因。在世界范围内，AIDS的异性传播是AIDS最普遍的传播方式，占女 性所有HIV感染的约90%。因此，已将极大的注意力投向研宄阻断HIV感染的性扩散的措 施。由于尚无有效的抗AIDS治疗或疫苗，预防措施是目前能够减少HIV传播的主要手段。 例如，持续和正确使用避孕套代表一种有效预防HIV传播的屏障。然而，只有避孕套在HIV 流行的社区中用于几乎所有性交过程才能显著降低获得性感染的风险；尽管增强了预防计 划以增加避孕套使用，然而并未达到上述结果。
[0004] 已经显著地着重于发展阴道内杀微生物剂，其能够预防和/或减少除单纯疱瘆病 毒（HSV)和HIV之外多种性传播疾病（STD)的扩散。开发供局部使用的杀微生物剂是使用 避孕套的重要替代选择。杀微生物剂是杀灭或灭活致病微生物（包括病毒）的任何试剂。 按照AIDS护理国际医师协会（IAPAC)中的定义，杀微生物剂还包括可阻断或预防感染，以 及增强机体的自然防御以预防由性行为引起的感染的干预。
[0005] 理想地，杀微生物剂应当在有效杀微生物浓度下有很小的或没有副作用。因此，用 作杀微生物剂的药物应当在有效杀微生物浓度下有很小的或没有免疫抑制活性。此外，理 想的杀微生物剂应当足以耐受温度的变化，并在变化的PH范围（在阴道的酸碱水平范围） 内具有可接收的功能。而且，它不应消除定居在阴道中并有利于阴道健康的天然有益的乳 杆菌。
[0006] 如果局部杀微生物剂还具有避孕作用，则其将更加有益。避孕对于患有STD的女 性而言也是重要的，从而预防将疾病传播给后代，特别是很多患有STD的女性处于育龄期。 目前，大多数市售的双重目的的杀精杀微生物剂具有破坏细胞膜的洗涤成分。已显示最广 泛使用的阴道杀精剂壬苯聚醇-9 (N-9)(由于其细胞膜破坏性质）能破坏宫颈阴道上皮，弓丨 起急性炎性组织反映，改变阴道微生物群，并增加生殖泌尿道机会性感染的风险。N-9对于 阴道和宫颈细胞也是有毒的，其增加阴道组织的渗透性。其也可杀灭广泛存在于阴道并且 通常被视为有益的乳杆菌。乳杆菌生成乳酸和过氧化氢，者有助于维持阴道的酸性PH(? pH3. 5至5.0)和健康阴道群落。在此pH，多种引起STD的生物体如HIV是灭活的。
[0007] 目前，其它呈阴道乳膏剂和软膏剂形式的杀精杀微生物剂可从柜台或通过处 方获得。而其它的仍处于研发的各种阶段。实例包括辛苯聚醇-9和苯扎氯铵。经设 计用于控制阴道pH的凝胶剂也可获得，如AciJel?(Orth〇-McNeilPharmaceutical Corp.，Raritan，N.J.)，其为具有pH3. 9-4. 1的水分散性缓冲凝胶。其用于恢复并维持正 常阴道酸性。此类凝胶被设计用于控制阴道PH而并不明确地设计用于预防STD和/或避 孕，因此不总是具有有效的杀微生物活性。
[0008] 如上文所讨论，目前市售的阴道避孕组合物，通常含有N-9作为活性成分，一般是 本领域已知的。尽管目前市售的阴道避孕制剂有助于预防怀孕，但它们有效预防STD(尤其 是HIV/AIDS)的能力是非常有限的。而且，近期的分析显示当高危妇女频繁使用N-9时， 实际上可能增加了HIV感染的风险（WHO2002,WHO/CONRADtechnicalconsultationon nonoxynol-9,Geneva)〇
[0009] 此外，数种正在研发的杀微生物剂含有抗逆转录病毒剂，其最初研发用于治疗患 有HIV感染的患者。然而，在经任何真正的抗逆转录病毒剂或其组合治疗的HIV感染的患 者中仅观测到暂时的且有限的益处。这些试剂降低病毒负荷（viralburden)的有限能力、 大多数药物的快速耐药性形成和毒副作用限制了其长期有效性。一个伴随向患者给予抗病 毒剂的主要问题是其较差的穿透和靶向被感染细胞的能力。快速药物清楚和母体化合物或 代谢物的毒性也构成了一些主要的缺点，这些缺点可减缓很多抗病毒剂的研发和使用。考 虑到实际可用于治疗AIDS和其它病毒性疾病的抗病毒剂的严重毒性和它们有限的靶向被 感染细胞的能力，需要目的在于实现将治疗水平的药物递送至被感染细胞并减少毒性的策 略。
[0010] 一种更新的被研宄的抗微生物剂为BufferGel?(ReProtectLLC,Baltimore,Md)， 其正在进行临床试验。其为负电荷、不可吸收、高分子量聚合物凝胶，其设计用于在精液存 在的情况下维持阴道pH低于5。如美国专利5, 617, 877所详述，BufferGel?自包含羧基化 单体的聚合物制备。所述聚合物具有缓冲能力，其有助于控制阴道pH。然而，对于避孕目 的，BufferGel?被设计与插入阴道并固定于宫颈上的装置一起使用。因此，该装置必须保 持在宫颈位置从而有效。移除该装置或者其位置相对于宫颈发生偏移可破坏，或者至少显 著地降低其有效性。
[0011] 近期研宄显示对天然存在于阴道的抗微生物性质有重要贡献的是乳酸分子的杀 微生物活性，而不一定是单独的低pH或者过氧化氢的存在（O'Hanlonetal.，BMCInfect Dis.，11:200, 2011)。具体地，已显示在阴道液中，与细菌性阴道病有关的细菌可被乳酸抑 制，而被具有相同PH的其它酸抑制的程度轻的多。
[0012] 因此，需要双重目的的避孕杀微生物剂和抗病毒组合物以及方法，其提供改善的 避孕和杀微生物活性从而预防或降低STD(包括HIV和HSV-2)传播的风险，同时预防不希 望的怀孕。此类组合物应当以不灭活乳杆菌或引起明显的阴道刺激或其它毒性的有效剂量 用于阴道给药。
[0013] 发明概沐
[0014] 以下公开的实施方案满足该需要。本申请提供以下简化的概述以建立所要求主题 一些方面的基本理解。该概述不是扩展性概述，而且不意欲鉴别重要/关键元素或者描述 所要求主题的范围。
[0015] 在一项示例性实施方案中，本
【发明内容】
涉及避孕杀微生物剂和抗病毒组合物以及 其使用方法，此类组合物包括：(a)有效量的生物粘附剂（其中所述生物粘附剂包括（i) 基质（matrix)形成化合物；（ii)生物粘附化合物，其可与基质形成化合物相同或不同；和 (iii)乳酸）；(b)l-(6-氨基嘌呤-9-基）丙-2-基氧基甲基膦酸，或其生理学功能性衍生 物；和（c)药学上可接受的载体。在各种实施方案中，此类组合物通常具有5.0或以下的 pH，且在其它实施方案中，此类组合物不为基质状态，直至它们与精液（ejaculate)接触。 在其它实施方案中，所述乳酸为L-乳酸。
[0016] 在本
【发明内容】
的其它实施方案中，所述组合物还包含保湿剂和/或防腐剂。
[0017] 在另一项实施方案中，本
【发明内容】
涉及避孕杀微生物剂和抗病毒组合物以及其使 用方法，此类组合物包括：（a)基质形成化合物；(b)生物粘附化合物，其可与基质形成化合 物相同或不同；和（c)乳酸；（d) 1-(6-氨基嘌呤-9-基）丙-2-基氧基甲基膦酸，或其生理 学功能性衍生物；和（e)药学上可接受的载体。在各种实施方案中，此类组合物通常具有 5. 0或以下的pH，且在其它实施方案中，此类组合物具有缓冲能力从而使得在正常量精液 存在下维持PH低于5.0。
[0018] 本
【发明内容】
的其它方面可在整个说明书中找到。
[0019] 发明详沐
[0020] 本文公开了用于避孕的组合物和方法，其也增强杀微生物剂的有效性。此类组合 物服务于双重目的：预防怀孕和减少性传播疾病的扩散风险。更具体地，本文所公开的组合 物和方法涉及协同作用的避孕杀微生物剂和抗病毒组合物，其包含避孕杀微生物剂和抗病 毒剂在酸性载体中的组合，所述酸性载体增强避孕杀微生物剂和抗病毒剂的有效性。
[0021] 为促进对以下内容的理解，多个术语定义如下。
[0022] 当术语"一个"、"一种"或"一项"（"one，" "a，"or"an"）用于本文时，除非另外 说明，否则其是指"至少一种"或"一种或多种"。
[0023] 如本文所用，术语"杀微生物剂"和"杀微生物的"指的是能够预防或抑制微生物 (包括病毒、细菌、真菌和藻类）生长和/或预防或降低微生物（包括病毒、细菌、真菌和藻 类）感染性的化合物。
[0024] 如本文所用，术语"性传播疾病"可与"STD"、"性传播感染"、"STI"和/或其复数 互换使用。STD是有显著可能性在人与人之间通过任何形式的性接触（包括接吻）传播的 疾病或病生理学病状。术语STD也可涵盖已经感染且可能感染其他人但未显示疾病或感染 体征的人。
[0025] 术语"协同作用"和"协同作用的"是指化合物一起使用达到的效果大于单独使用 所述化合物产生的效果的总和，即大于基于预期的所述两种活性成分单独给药的效果。当 化合物为以下情况时，可获得协同作用：（1)共配制和以组合制剂同时给药或递送；（2)以 单独制剂交替或平行递送；或者（3)通过一些其他方案。协同抗病毒作用表示抗病毒作用 大于预期的所述组合的各别化合物完全地相加作用。
[0026] 如本文所用，术语"生理学功能性衍生物"指的是当与本发明组合中的另一种药学 活性化合物组合给药时，具有与Acidform或替诺福韦相同或近乎相同的生理学功能的药 学活性化合物。如本文所用，术语"生理学功能性衍生物"包括以下任一者：生理学可接受 的盐、醚、酯、前药、溶剂合物、立体异构体（包括对映异构体、非对映异构体或立体异构体 富集的或外消旋混合物）以及任何其它在给药至接受者时能够提供（直接或间接）此类化 合物或抗病毒活性代谢物或其残基的化合物。
[0027] 如本文所用，术语"接触"指的是任何将本文所述的一种或多种避孕杀微生物剂和 抗病毒化合物与本文所述的性传播或性获得微生物或微生物细胞接触的适宜方法。在体外 或离体下，这可通过将微生物或微生物细胞在适宜的培养基中暴露于所述杀微生物剂来实 现。对于示例性体内应用，本文所述的局部给药方法是适宜的。
[0028] 如本文所用，术语"基质"指的是通过彼此间的例子相互作用形成三维结构的多种 不同的分子。
[0029] 术语"pH4或以下"是指pH低于4. 5。
[0030] 术语"缓冲能力"是指当与具有不同pH的化合物接触时维持所需pH的能力。具 体地，缓冲能力是指在正常量的精液存在下维持健康阴道PH的能力。
[0031] 术语"与精液接触"是指存在正常发生于射精过程中的例如0. 1至Ilml体积的精 液（Rehan，et al.，Fertil Steril. 1975, 26:492-502)〇
[0032] 本文所公开的避孕杀微生物剂和抗病毒组合物及方法预防或降低STD和/或常见 阴道感染传播的风险。STD包括但不限于HIV/AIDS，疱瘆（由单纯疱瘆病毒1型（HSV-I) 或单纯疱瘆病毒2型（HSV-2)引起），淋病、沙眼衣原体病、梅毒和滴虫病。常见阴道感染的 非限制性实例包括细菌性阴道病（BV)和阴道念珠菌病。如本文所述，类似地组合物和此类 组合物的应用方法可用于预防或治疗STD和/或常见阴道感染。
[0033] 本发明的组合物包含具有避孕和杀微生物性质的生物粘附剂（即"避孕杀微生 物剂"）和特定抗病毒剂替诺福韦的组合。所述避孕杀微生物剂具有生物粘附性质和缓冲 能力。在与精液接触时，所述避孕杀微生物剂形成捕捉精子的基质，而所述缓冲能力保持 PH处于低水平进一步灭活精子。替诺福韦是一种设计用于抑制逆转录酶的抗逆转录病毒 药物。替诺福韦的前药形式（tenofovirdisproxylfumarate)已被美国食品药品监督管 理局批准用于治疗HIV和慢性乙型肝炎，且可有效对抗其它病毒如疱瘆病毒（Andrei，et al.，CellHostMicrobe. ,10:379-89,2011)。在示例性实施方案中，在两种组分间达成协 同作用。更具体地，替诺福韦的负电荷单磷酸酯部分与基质形成试剂和/或生物粘附化合 物的基质形成离子相互作用，这可通过乳酸进一步增强。当基质形成时，其促进替诺福韦的 延长释放，从而增强有效性。
[0034] 还应相信本发明的组合物展现了改善的有效性，因为替诺福韦的浓度维持在有效 水平和毒性水平之间，这是由于以下事实：基质形成和生物粘附性质抑制药物从递送位点 稀释离开，从而敢删药物的靶向和定位。在此背景下，生物粘附增加了替诺福韦和粘膜表面 之间接触的紧密度和持续时间。这种增强的、直接的药物吸收以及由于扩散减少和定位改 善引起的排泄速率的降低的组合作用显著地增强了药物的生物利用度并允许更小的剂量 和更低的给药频率。
[0035]替诺福韦（Gilead Science, Inc.)
[0036] 替诺福韦，其包括衍生物、类似物、前药和其盐，属于一类被称为核苷酸类似物逆 转录酶抑制剂（NtRTI)的抗逆转录病毒药物，其阻断逆转录酶。其化学名为1-(6-氨基嘌 呤-9-基）丙-2-基氧基甲基膦酸[CAS注册号147127-20-6]。替诺福韦的结构显示如下：
[0037]
【权利要求】
1. 一种避孕杀微生物剂和抗病毒组合物，其包含： (a) 避孕杀微生物剂，其包含： (i) 基质形成化合物； (ii) 生物粘附化合物，其可与所述基质形成化合物相同或不同；和 (iii) 乳酸； (b) 1-(6-氨基嘌呤-9-基）丙-2-基氧基甲基膦酸或其生理学功能性衍生物；和 (c) 药学上可接受的载体； 其中所述组合物具有4或低于4的pH ;且 其中所述组合物具有缓冲能力并在与精液接触时维持低于中性的pH。
2. 权利要求1的组合物，其中所述组合物为非基质状态直至其与精液接触。
3. 权利要求1的组合物，其中所述组合物进一步包含保湿剂。
4. 权利要求1的组合物，其中所述组合物进一步包含防腐剂。
5. 权利要求1的组合物，其中所述乳酸为L-乳酸。
6. -种组合物，其包含： (a) 基质形成化合物； (b) 生物粘附化合物，其可与所述基质形成化合物相同或不同； (c) 乳酸； (d) 1-(6-氨基嘌呤-9-基）丙-2-基氧基甲基膦酸或其生理学功能性衍生物；和 (e) 药学上可接受的载体； 其中所述组合物具有5. 0或低于5. 0的pH ;且 其中所述组合物具有缓冲能力并在正常量精液存在下维持低于5. 0的pH。
7. -种降低性传播疾病扩散的风险并预防避孕的方法，其包括给予有效量的权利要求 1的组合物。
【文档编号】A61P31/18GK104487054SQ201380030151
【公开日】2015年4月1日 申请日期:2013年3月15日 优先权日:2012年6月13日
【发明者】W·格斯里 申请人:伊沃菲姆股份有限公司