环状桥头醚dgat1抑制剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及式(I)化合物，其用于治疗由酰基辅酶A-二酰基甘油酰基转移酶1(DGAT1)所介导的疾病，例如代谢性疾病。本发明也提供了治疗此类疾病的方法以及用于此类治疗的化合物和组合物等。
【专利说明】环状桥头醚DGAT1抑制剂
[0001] 相关申请
[0002] 本申请要求2012年4月27日提交的美国临时申请号61/639, 34U2013年3月 15日提交的美国临时申请号61/787,695以及2013年3月15日提交的国际申请号PCT/ CN2013/072735的优先权，它们的内容以其整体引入本文作为参考。
【技术领域】
[0003] 本发明涉及用于治疗由酰基辅酶A-二酰基甘油酰基转移酶I (DGATl)介导的病症 (例如代谢性疾病）的化合物。本发明还提供治疗此类病症的方法，以及用于治疗的化合物 和组合物。
【背景技术】
[0004] 尽管甘油三酯（也称作"三酸甘油酯"）对正常生理机能起必需作用，但是过量的 甘油三酯积聚会导致肥胖，特别是当这种情况出现在非脂肪组织中时，肥胖与胰岛素抵抗 有关。肥胖会增加许多普通和严重病症的风险，所述病症包括冠心病、高血压、血脂异常、动 脉粥样硬化、II型糖尿病、中风、骨关节炎、限制性肺病、睡眠呼吸暂停、某些类型的癌症和 炎性病症。肥胖的标准治疗方法为限制卡路里以及增加体育锻炼。然而，此类途径很少成 功，因此需要药物治疗来纠正这些代谢性疾病。
[0005] 因此，这些病症的潜在治疗方法包括抑制甘油三酯的合成。
[0006] 二酰基甘油酰基转移酶（DGAT)为催化甘油三酯生物合成的最后步骤的酶。DGAT 催化1，2-二酰基甘油和脂肪酰基-辅酶A的偶联，生成辅酶A和甘油三酯。已鉴定显示 DGAT活性的两种酶=DGATl (酰基辅酶A-二酰基甘油酰基转移酶I) [Cases等，Proc. Natl. Acad. Sci. 1998, 95:13018-13023]和 DGAT2 (酰基辅酶 A-二酰基甘油酰基转移酶 2) [Cases 等，J. Biol. Chem. 2001，276:38870-38876]。
[0007] DGATl和DGAT2不具有显著的蛋白质序列同源性。然而重要的是，敲除DGATl 的小鼠免于高脂肪饮食诱导的增重以及胰岛素抵抗[Smith等，Nature Genetics 2000, 25:87-90]。敲除DGATl的小鼠的表型表明，DGATl抑制剂可以用于治疗肥胖以及与 肥胖相关的并发症[Smith 等，Nature Genetics 2000,25:87-90]。
[0008] 因此，需要抑制DGATl活性的化合物。
【发明内容】
[0009] 发明人发现了式（I)化合物，其可用于抑制DGATl活性。
[0010] 因此，在本发明的第一个实施方案中，提供了式（I)化合物或其盐或溶剂化物：
[0011]
【权利要求】
1. 式（I)化合物或其盐或溶剂化物：
其中P是1、2或3 ; X是O或CH2 ; Y是0、CH2或不存在，其中X和Y中只有一个是O ; Z2、Z3和Z4各自独立地是N或CH ; L是C(O)或不存在；且 A是被Cp6烷基、C3_7环烷基或CV6卤代烷基中至少一个所取代的被取代的噁唑、噻唑、 噁二唑或噻二唑。
2. 如权利要求1中所述的化合物，其中该化合物是式（II)化合物或其盐或溶剂化物：
3. 如权利要求1中所述的化合物，其中该化合物是式（III)化合物或其盐或溶剂化 物：
4. 如权利要求1中所述的化合物，其中该化合物是式（IV)化合物或其盐或溶剂化物：
5. 如权利要求1中所述的化合物，其中p是1。
6. 如权利要求1中所述的化合物，其中p是2。
7. 如权利要求1-6中所述的化合物或其盐或溶剂化物，其中ZpZ2、Z3和Z4全部是CH。
8. 如权利要求1-6中所述的化合物或其盐或溶剂化物，其中Z1是N，且Z2、Z3和Z 4各 自是CH。
9. 如权利要求1-6中所述的化合物或其盐或溶剂化物，其中Z2是N，且Zp Z3和Z4各 自是CH。
10. 如权利要求1-6中所述的化合物或其盐或溶剂化物，其中Z1和Z2都是N，且Z3和 Z4都是CH。
11. 如权利要求1-10中任一项所述的化合物或其盐或溶剂化物，其中L是C(O)。
12. 如权利要求1-10中任一项所述的化合物或其盐或溶剂化物，其中L不存在。
13. 如权利要求1-12中任一项所述的化合物或其盐或溶剂化物，其中A选自：
14. 如权利要求1-10和12-13中任一项所述的化合物或其盐或溶剂化物，其中A选自：
15. 如权利要求1-11和13中任一项所述的化合物或其盐或溶剂化物，其中A选自
16. 如权利要求1所述的化合物或其盐或溶剂化物，其中化合物选自： 2- (4- (4- (5- (5-叔丁基-1，3, 4-噁二唑-2-基氨基）吡啶-2-基）苯基）-2-氧杂二 环[2. 2. 2]辛烧-1-基）乙酸； 2- (4- (4- (5- ((5-环丁基-1，3, 4-噁二唑-2-基）氨基）吡啶-2-基）苯基）-2-氧杂 二环[2. 2. 2]辛烧-1-基）乙酸； 2- (4- (4- (5- ((5-环丁基-1，3, 4-噻二唑-2-基）氨基）吡啶-2-基）苯基）-2-氧杂 二环[2. 2. 2]辛烧-1-基）乙酸； 2- (4- (4- (2- (5-环丁基-1，3, 4-噻二唑-2-基氨基）嘧啶-5-基）苯基）-2-氧杂二 环[2. 2. 2]辛烧-1-基）乙酸； 2- (4- (4- (6- ((5-环丁基-1，3, 4-噻二唑-2-基）氨基）吡啶-3-基）苯基）-2-氧杂 二环[2. 2. 2]辛烧-1-基）乙酸； 2- (4- (4' - (5-环丁基-1，3, 4-噻二唑-2-基氨基）联苯-4-基）-2-氧杂二环[2. 2. 2] 辛烷-1-基）乙酸； 2- (4- (4' - (5-环丁基-1，3, 4-噁二唑-2-基氨基）联苯-4-基）-2-氧杂二环[2· 2· 2] 辛烷-1-基）乙酸； 2- (4- (4' - (5-叔丁基-1，3, 4-噁二唑-2-基氨基）联苯-4-基）-2-氧杂二环[2. 2. 2] 辛烷-1-基）乙酸； 2- (4- (4' - ((5-环丙基-1，3, 4-噁二唑-2-基）氨基）-[1，Γ -联苯]-4-基）-2-氧杂 二环[2. 2. 2]辛烧-1-基）乙酸； 2-(4-(4'-(2-乙基-N，4-二甲基噁唑-5-甲酰氨基）-[1，1'-联苯]-4-基）-2-氧杂 二环[2. 2. 2]辛烧-1-基）乙酸； 2-(4-(4'- (2-乙基-4-甲基噁唑-5-甲酰氨基）联苯-4-基）-· 2-氧杂二环[2. 2. 2] 辛烧_1-基）乙酸； 2-(4-(4-(5-(2-甲基-5-(三氟甲基）噁唑-4-甲酰氨基）吡啶-2-基）苯基）-2-氧 杂二环[2. 2. 2]辛烧-1-基）乙酸； 2-(4-(4-(5-(2-乙基-4-甲基噁唑-5-甲酰氨基）吡啶-2-基）苯基）-2-氧杂二环 [2. 2. 2]辛烧-1-基）乙酸； 2-(4-(4-(5-((5-(叔丁基）噁唑-2-基）氨基）吡啶-2-基）苯基）-2-氧杂二环 [2. 2. 2]辛烧-1-基）乙酸； 2-(4-(4' -((5-(叔丁基）噁唑-2-基）氨基）-[1，Γ -联苯]-4-基）-2-氧杂二环 [2. 2. 2]辛烧-1-基）乙酸； 2- (4- (4' - ((5-异丁基-1，3, 4-噁二唑-2-基）氨基）-[1，Γ -联苯]-4-基）-2-氧杂 二环[2. 2. 2]辛烧-1-基）乙酸； 2- (4- (4' - ((5-新戊基-1，3, 4-噁二唑-2-基）氨基）-[1，Γ -联苯]-4-基）-2-氧杂 二环[2. 2. 2]辛烧-1-基）乙酸； 2- (1- (4' - ((5-(叔丁基）-1，3, 4-噁二唑-2-基）氨基）-[1，Γ -联苯]-4-基）-2-氧 杂二环[2. 2. 2]辛烧-4-基）乙酸； 2- (1- (4' - ((5-环丁基-1，3, 4-噁二唑-2-基）氨基）-[1，Γ -联苯]-4-基）-2-氧杂 二环[2. 2. 2]辛烧-4-基）乙酸； 2-(1-(4'-(2-乙基-5-甲基噁唑-4-甲酰氨基）-[1，Γ-联苯]-4-基）-2-氧杂二环 [2. 2. 2]辛烧-4-基）乙酸； 2-(1-(4-(5-((5-环丁基-1，3, 4-噁二唑-2-基）氨基）吡啶-2-基）苯基）-2-氧杂 二环[2. 2. 2]辛烧-4-基）乙酸； 2- (4- (4' - ((5-(叔丁基）-1，3, 4-噁二唑-2-基）氨基）-[1，Γ -联苯]-4-基）-7-氧 杂二环[2·2· 1]庚-1-基）乙酸； 3- (4- (4' - ((5-(叔丁基）-1，3, 4-噁二唑-2-基）氨基）-[1，Γ -联苯]-4-基）-7-氧 杂二环[2. 2. 1]庚-1-基）丙酸； 或其盐或溶剂化物。
17. 药物组合物，其包含一种或多种可药用载体和治疗有效量的权利要求1-16中任一 项所述的化合物。
18. 包含治疗有效量的权利要求1-16中任一项所述的化合物和第二种治疗活性剂的 组合产品，特别是药物组合产品。
19. 在个体中治疗由DGATl活性介导的疾病或病症的方法，其中该方法包括向个体施 用治疗有效量的权利要求1-16中任一项所述的化合物。
20. 如权利要求19所述的方法，其中所述疾病或病症是选自HCV、葡萄糖耐受不良、II 型糖尿病或肥胖症。
21. 治疗HCV、葡萄糖耐受不良、II型糖尿病或肥胖症的方法，包括向有需要的个体施 用有效量的包含权利要求1-16中任一项所述的化合物的组合物。
22. 用作药物的如权利要求1-16中任一项所述的化合物。
23. 如权利要求1-16中任一项所述的化合物在制备用于治疗由DGATl活性介导的疾病 或病症的药物中的用途。
24. 如权利要求1-16中任一项所述的化合物用于治疗HCV、葡萄糖耐受不良、II型糖 尿病或肥胖症的用途。
25. 预防、延缓进展或治疗由磷脂酰胆碱产生不足而恶化的疾病的方法，包括：向有需 要的温血动物施用治疗有效量的如权利要求1-16中任一项所述的DGATl抑制剂。
26. 如权利要求25中所述的方法，其中温血动物是人。
27. 如权利要求1-16中任一项所述的DGATl抑制剂在制备用于通过抑制DGATl来治疗 个体由磷脂酰胆碱产生不足而恶化的病症或疾病的药物组合物的用途。
28. 如权利要求1-16中任一项所述的DGATl抑制剂，其用于预防、延缓进展或治疗选自 乳糜微粒血综合征、家族性乳糜微粒血综合征和V型高脂蛋白血症的疾病或病症。
29. 如权利要求1-16中任一项所述的DGATl抑制剂，其用于降低罹患选自乳糜微粒血 综合征、家族性乳糜微粒血综合征和V型高脂蛋白血症的疾病或病症的患者的餐后甘油三 酯水平。
30. 如权利要求1-16中任一项所述的DGATl抑制剂，其用于预防、延缓进展或治疗罹患 选自乳糜微粒血综合征、家族性乳糜微粒血综合征和V型高脂蛋白血症的疾病或病症的患 者的胰腺炎。
31. 如权利要求1-16中任一项所述的DGATl抑制剂，其用于预防、延缓进展或治疗选自 以下的症状：胰腺炎反复发作、甘油三酯在皮肤中以发疹性黄色瘤形式沉积、肝脾肿大、在 眼底血管中的乳状白色甘油三酯（视网膜脂血症）和轻度神经认知障碍。
32. 式（V)化合物或其盐或溶剂化物：
其中p是1、2或3 ; X是O或CH2 ; Y是0、CH2或不存在，其中X和Y中只有一个是O ; Ry是卤素、三氟甲磺酸酯、硼酸和硼酸酯； Rz 是选自 C02H、CO2-C1I 烷基、C02lf、C02NR' R" 和氰基； M+是选自Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+和Al3+的金属阳离子； R'和R"各自独立地是H或Cw烷基。
【文档编号】A61K31/4245GK104395309SQ201380034256
【公开日】2015年3月4日 申请日期:2013年4月25日 优先权日:2012年4月27日
【发明者】X·陈, Y·丁, R·杜瓦迪, Y·盖, T·哈里森, Q·刘, J·拉罗, J·Y·C·毛, S·帕特尔, J·叶, F·泽克里, X·郑, R·郑, Y·周 申请人:诺华股份有限公司