作为syk抑制剂的吡咯并[2,3-b]吡嗪的制作方法
【专利摘要】本发明涉及新的吡咯并[2,3-b]吡嗪的用途，其中所有变量取代基如本申请所定义，所述吡咯并[2,3-b]吡嗪为SYK抑制剂且用于治疗自身免疫和炎性疾病。
【专利说明】作为SYK抑制剂的吡咯并[2, 3-B]吡嗪
[0001] 蛋白激酶构成了最大的人类酶家族之一，并且通过将磷酸基团添加至蛋白质调节 多种不同的信号转导过程；尤其是酪氨酸激酶磷酸化蛋白质酪氨酸残基的醇部分。酪氨酸 激酶家族包括控制细胞生长、迀移和分化的成员。异常的激酶活性涉及多种人类疾病，包括 癌症、自身免疫性和炎性疾病。由于蛋白激酶是细胞信号转导重要的调节子，它们提供了一 种使用激酶活性的小分子抑制剂调节细胞功能的手段，并且因此成为好的药物设计靶点。 除治疗激酶介导的疾病过程外，选择性且有效的激酶活性抑制剂也可用于研宄细胞信号转 导过程和鉴定其它有治疗益处的细胞靶点。
[0002] SYK(脾酪氨酸激酶）是一种非受体酪氨酸激酶，其是B细胞通过BCR信号转导激 活所必需的。SYK在结合磷酸化的BCR后活化，从而启动BCR活化后的早期信号转导事件。 SYK缺陷的小鼠展示B细胞发育的早期阻断。因此，通过其对自身抗体生成的作用，抑制细 胞中SYK的酶活性被提议作为自身免疫性疾病的治疗。
[0003] 除在BCR信号转导和B细胞活化中的作用外，SYK还在FceRI介导的肥大细胞脱 颗粒和嗜酸性粒细胞活化中起重要作用。因此，SYK涉及过敏性病症（包括哮喘）。SYK经 由其SH2域结合FcyRI的磷酸化的Y链且是下游信号转导所必需的。SYK缺陷的肥大细 胞表明有脱颗粒的缺陷、花生四烯酸和细胞因子分泌。抑制肥大细胞中SYK活性的药理活 性剂也显示如此。使用SYK反义寡核苷酸的治疗抑制哮喘动物模型中抗原诱导的嗜酸性粒 细胞和中性粒细胞的浸润。SYK缺陷的嗜酸性粒细胞也显示对FceR刺激应答的活化障碍。 因此，SYK小分子抑制剂可用于治疗过敏诱导的炎性疾病（包括哮喘）。
[0004] 鉴于通过涉及调节SYK通路的治疗可使涵盖的数目众多的病症受益，因此显而易 见的是新的调节SYK通路的化合物和使用这些化合物的方法应当能够为广大患者提供实 质的治疗益处。本申请提供了通过靶向SYK通路或通过抑制SYK激酶用于治疗性治疗自身 免疫性和炎性疾病的新型化合物。
[0005] 本申请提供了式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐
【权利要求】
1. 式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐
其中： R1为H、卤素或低级烧基； R2为低级烷基或羟基低级烷基； R3为H或低级烷基； A为单环杂芳基或二环杂芳基或苯基，其任选被一个或多个A'取代；且 每个A'独立为低级烷基、卤素、低级烷基磺酰基、低级烷基氨甲酰基、酰氨基、羟基低级 烧基、低级烧氧基、氣基低级烧基或氣。
2. 权利要求1的式I的化合物或其药学上可接受的盐
其中： R1为H、卤素或低级烧基； R2为低级烷基或羟基低级烷基； R3为H或低级烷基； A为单环杂芳基或二环杂芳基或苯基，其任选被一个或多个A'取代；且 每个A'独立为低级烷基、卤素、低级烷基磺酰基、酰氨基、羟基低级烷基、低级烷氧基、 氨基低级烷基或氘。
3. 权利要求1的化合物，其中R3为低级烷基。
4. 权利要求1的化合物，其中R3为H。
5. 权利要求2的化合物，其中R2为低级烷基。
6. 权利要求4的化合物，其中R1为H。
7. 权利要求1-6中任一项的化合物，其中A为吡啶基、嘧啶基、吡唑基、异噁唑基、噻二 唑基、噻唑基、吡嗪基或苯基，其任选被一个或多个A'取代。
8. 权利要求1-7中任一项的化合物，其中每个A'独立为低级烷基、卤素、低级烷基磺酰 基、轻基低级烧基、低级烧氧基、氣基低级烧基或沉。
9. 权利要求1-6中任一项的化合物，其中A为单环杂芳基，其任选被一个或多个A'取 代。
10. 权利要求1-9中任一项的化合物，其中A'为低级烷基。
11. 权利要求1-10中任一项的化合物，其中A'为低级烷基磺酰基。
12. 权利要求1-6中任一项的化合物，其中A为苯基，其任选被一个或多个A'取代。
13. 权利要求1-12中任一项的化合物，其中A'为低级烷基或低级烷基磺酰基。
14. 权利要求1-6中任一项的化合物，其中A为二环杂芳基，其任选被一个或多个A'取 代。
15. 化合物，选自： N-叔丁基-2-(5-甲基吡啶-2-基氨基）-5H-吡咯并[2, 3-b]吡嗪-7-甲酰胺； N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基）-2-(5-甲基吡啶-2-基氨基）-5H-吡咯并[2, 3-b]吡 嗪-7-甲酰胺； N-叔丁基-2-(1-甲基-IH-吡唑-3-基氨基）-5H-吡咯并[2, 3-b]吡嗪-7-甲酰胺；N-异丙基-2-(5-甲基吡啶-2-基氨基）-5H-吡咯并[2, 3-b]吡嗪-7-甲酰胺； N-叔丁基-2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基氨基）-5H-吡咯并[2, 3-b]吡嗪-7-甲酰胺；N-叔丁基-2-(6-甲基吡啶-3-基氨基）-5H-吡咯并[2, 3-b]吡嗪-7-甲酰胺； N-叔丁基-2-(2-甲基嘧啶-5-基氨基）-5H-吡咯并[2, 3-b]吡嗪-7-甲酰胺； N-叔丁基-2-(5-甲基吡嗪-2-基氨基）-5H-吡咯并[2, 3-b]吡嗪-7-甲酰胺； N-叔丁基-2-(3-甲基-IH-吡唑-5-基氨基）-5H-吡咯并[2, 3-b]吡嗪-7-甲酰胺；N-叔丁基-2-(吡啶-3-基氨基）-5H-吡咯并[2, 3-b]吡嗪-7-甲酰胺； N-叔丁基-2-(2-氟-4-甲基苯基氨基）-5H-吡咯并[2, 3-b]吡嗪-7-甲酰胺； N-叔丁基-2-(对甲苯基氨基）-5H-吡咯并[2, 3-b]吡嗪-7-甲酰胺； N-叔丁基-2-(3-(甲基磺酰基）苯基氨基）-5H-吡咯并[2, 3-b]吡嗪-7-甲酰胺； N-叔丁基-2-(1-乙基-IH-吡唑-4-基氨基）-5H-吡咯并[2, 3-b]吡嗪-7-甲酰胺；N-叔丁基-2-(2-(二甲基氨甲酰基）苯基氨基）-5H-吡咯并[2, 3-b]吡嗪-7-甲酰 胺； N-叔丁基-2-(1，5-二甲基-IH-吡唑-4-基氨基）-5H-吡咯并[2, 3-b]吡嗪-7-甲酰 胺； N- (1-羟基-2-甲基丙-2-基）-2- (1-甲基-IH-吡唑-4-基氨基）-5H-吡咯并[2, 3-b] 吡嗪-7-甲酰胺； N-叔丁基-2-(3-甲基异噻唑-5-基氨基）-5H-吡咯并[2, 3-b]吡嗪-7-甲酰胺； N-叔丁基-2-(2, 4-二甲基苯基氨基）-5H-吡咯并[2, 3-b]吡嗪-7-甲酰胺； N-叔丁基-2-(4-(甲基磺酰基）苯基氨基）-5H-吡咯并[2, 3-b]吡嗪-7-甲酰胺； N-叔丁基-2-(甲基（吡啶-3-基）氨基）-5H-吡咯并[2, 3-b]吡嗪-7-甲酰胺； N-叔丁基-2-(3-甲基异噁唑-5-基氨基）-5H-吡咯并[2, 3-b]吡嗪-7-甲酰胺； N-叔丁基-2- (6-(甲基磺酰基）吡啶-3-基氨基）-5H-吡咯并[2, 3-b]吡嗪-7-甲酰 胺； N-叔丁基-2-(3-(1-羟基乙基）苯基氨基）-5H-吡咯并[2, 3-b]吡嗪-7-甲酰胺； N-叔丁基-2-(2-甲氧基嘧啶-5-基氨基）-5H-吡咯并[2, 3-b]吡嗪-7-甲酰胺； N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基）-2-(吡啶-3-基氨基）-5H-吡咯并[2, 3-b]吡嗪-7-甲 酰胺； 2_ (3-(1-氨基乙基）苯基氨基）-N-叔丁基-5H-吡咯并[2, 3-b]吡嗪-7-甲酰胺； N-叔丁基-2- (2-(甲基磺酰基）吡啶-4-基氨基）-5H-吡咯并[2, 3-b]吡嗪-7-甲酰 胺； N-叔丁基-2- (5-(甲基磺酰基）吡啶-3-基氨基）-5H-吡咯并[2, 3-b]吡嗪-7-甲酰 胺； N-叔丁基-2-(1，3-二甲基-IH-吡唑-4-基氨基）-5H-吡咯并[2, 3-b]吡嗪-7-甲酰 胺； N-叔丁基-2-(3-甲基-1，2, 4-噻二唑-5-基氨基）-5H-吡咯并[2, 3-b]吡嗪-7-甲 酰胺； N-叔丁基-2- (2-甲基-6, 7-二氢-2H-吡唑并[4, 3-b]吡啶-4 (5H)-基）-5H-吡咯并 [2, 3-b]吡嗪-7-甲酰胺； N-叔丁基-2-(1-甲基-6, 7-二氢-IH-吡唑并[4, 3-b]吡啶-4 (5H)-基）-5H-吡咯并 [2, 3-b]吡嗪-7-甲酰胺； 3-甲基-2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基氨基）-5H-吡咯并[2, 3-b]吡嗪-7-甲酸叔丁基 酰胺； 2- (3-甲磺酰基-苯基氨基）-3-甲基-5H-吡咯并[2, 3-b]吡嗪-7-甲酸叔丁基酰胺； 3- 甲基-2-(3-甲基-异噻唑-5-基氨基）-5H-吡咯并[2, 3-b]吡嗪-7-甲酸叔丁基 酰胺； 2-苯基氨基（D5)-5H-吡咯并[2, 3-b]吡嗪-7-甲酸叔丁基酰胺；和 N-叔丁基-3-氯-2-(3-甲基异噻唑-5-基氨基）-5H-吡咯并[2, 3-b]吡嗪-7-甲酰 胺。
16. 治疗炎性或自身免疫性病症的方法，包括向有此需要的患者给予治疗有效量的权 利要求1-15中任一项的化合物。
17. 权利要求16的方法，还包括给予选自以下的额外的治疗剂：化疗或抗增殖剂、抗炎 剂、免疫调节或免疫抑制剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的药剂、治疗糖尿病的药剂或 治疗免疫缺陷病症的药剂。
18. 治疗炎性病症的方法，包括向有此需要的患者给予治疗有效量的权利要求1-15中 任一项的化合物。
19. 治疗类风湿性关节炎的方法，包括向有此需要的患者给予治疗有效量的权利要求 1-15中任一项的化合物。
20. 治疗哮喘的方法，包括向有此需要的患者给予治疗有效量的权利要求1-15中任一 项的化合物。
21. 治疗免疫病症的方法，包括向有此需要的患者给予治疗有效量的权利要求1-15中 任一项的化合物，所述免疫病症包括狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、银肩病、I型糖尿 病、器官移植并发症、异体移植并发症、糖尿病、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺 病症、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、阿尔茨海默病和白血病。
22. 治疗炎性病症的方法，包括向有此需要的患者共同给予治疗有效量的抗炎化合物 与权利要求1-15中任一项的化合物的组合。
23. 治疗免疫病症的方法，包括向有此需要的患者共同给予治疗有效量的免疫抑制化 合物与权利要求1-15中任一项的化合物的组合。
24. 药物组合物，包含与至少一种药用载体、赋形剂或稀释剂混合的权利要求1-15中 任一项的化合物。
25. 权利要求24的药物组合物，还包含选自以下的额外的治疗剂：化疗或抗增殖剂、抗 炎剂、免疫调节或免疫抑制剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的药剂、治疗糖尿病的药剂 和治疗免疫缺陷病症的药剂。
26. 权利要求1-15中任一项的化合物在制备用于治疗与Syk相关的病症的药物中的用 途。
27. 权利要求1-15中任一项的化合物，用于治疗与Syk相关的病症。
28. 权利要求1-15中任一项的化合物，用于治疗免疫病症，所述免疫病症包括狼疮、多 发性硬化、类风湿性关节炎、银肩病、I型糖尿病、器官移植、异体移植并发症、糖尿病、癌症、 哮喘、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺病症、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、阿尔茨海默病和 白血病。
29. 如本申请所述的本发明。
【文档编号】A61K31/4985GK104507945SQ201380035821
【公开日】2015年4月8日 申请日期:2013年8月19日 优先权日:2012年8月21日
【发明者】J.C.赫尔曼, J.肯尼迪-史密斯, M.C.卢卡斯, F.帕迪拉, R.C.舍恩菲尔德, P.M.沃夫库利希 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司