用于配制肽蛋白酶体抑制剂的环糊精络合法
【专利摘要】本公开内容提供用于配制包含一种或多种肽蛋白酶体抑制剂和环糊精特别是经取代环糊精的组合物的方法。还提供了用一种或多种环糊精配制肽蛋白酶体抑制剂(例如式(1)-(5)的化合物或其药学上可接受的盐)的环糊精络合法。所述方法大大提高了这些蛋白酶体抑制剂的溶解度和稳定性，并促进其制备和给药两者。例如，可在药学上有用的pH(例如约3.5)下和在比无一种或多种环糊精及无本文所提供的化合物与一种或多种环糊精之间的络合作用过程可获得的浓度更高的浓度下(例如约5mg/mL)，获得式(5)化合物(卡非佐米)的均质溶液。
【专利说明】用于配制肽蛋白酶体抑制剂的环糊精络合法
[0001] 相关申请的交叉引用 本申请主张于2012年5月8日提交的美国临时申请号61/644, 122及于2013年3月 12日提交的美国临时申请号61/777, 475的权益，其中每一个均全部通过引用并入本文。
【技术领域】
[0002] 本公开内容提供用于配制包含一种或多种肽蛋白酶体抑制剂和环糊精（特别是 经取代环糊精）或环糊精混合物的组合物的环糊精络合法。所述方法大大提高了这些蛋白 酶体抑制剂的溶解度和稳定性，并促进其制备和给药两者。
[0003] 背景 业已确认蛋白酶体可作为治疗靶标用于治疗包括多发性骨髓瘤在内的多种癌症适 应症，其如经FDA批准的硼酸蛋白酶体抑制剂硼替佐米（bortezomib)所证明。然而，最 近阐述了可能具有更小的毒副作用的对蛋白酶体更加高度特异的其它抑制剂。这些化合 物包括肽环氧酮，例如美国专利号6, 831，099中所阐述的环氧甲酮四肽蛋白酶体抑制剂 (印oxomicin)，其内容通过引用并入本文；和美国专利号7, 232, 818中所阐述的那些，其内 容通过引用并入本文。然而，这些化合物中一些的低水溶性使得难以将其配制为足够高浓 度的组合物，从而使其难以以所期需的抗肿瘤或其它的药理学效应来实际给药。因此，需要 配制肽环氧酮的另外方法。
[0004] 简述 本文提供用一种或多种环糊精配制肽蛋白酶体抑制剂（例如式（1)-(5)的化合物或 其药学上可接受的盐）的环糊精络合法。已证明很多肽蛋白酶体抑制剂在水中具有低溶解 度。可通过用本文所提供的方法将所述化合物与一种或多种环糊精络合来克服这种低溶解 度。例如，可在药学上有用的PH(例如约3. 5)下和在比无一种或多种环糊精及无本文所提 供的化合物与一种或多种环糊精之间的络合作用过程可获得的浓度更高的浓度下（例如 约5mg/mL)，获得式（5)化合物（卡非佐米（carfilzomib))的均质溶液。通过本文所提供 的方法制备的制剂除增加肽蛋白酶体抑制剂在溶液中的溶解度之外，还产生具有意想不到 稳定性的药用溶液。络合的抑制剂的稳定性反映在：经过长期和在热应力下，均质的络合抑 制剂溶液中没有沉淀。例如，在超过那些无菌制备的可注射药用产品实际使用时的典型时 间周期和热应力下，络合抑制剂仍可保持可溶。虽然通过本文所提供的处理方法获得的高 浓度可能并未预期其热力学稳定，但业已显示该溶液的物理稳定性不受储存温度（例如， 溶液从-20°C至25°C是稳定的）、冻融循环和冻干及重构的影响。络合的肽蛋白酶体抑制剂 和一种或多种环糊精的过饱和溶液的稳定性足以耐受络合作用后的PH调节而无沉淀。例 如，在pH2. 5-3范围内进行络合作用，然后用氢氧化钠溶液滴定pH至pH3. 5。这种溶液物 理稳定性使得可在对于注射和其它药用目的可接受的PH范围内使用络合的物质，还使得 可在获得适宜的化学稳定性和保质期时的PH范围内表现出稳定性。因此，通过本文所提供 的方法制备的药物组合物，可以是在许多医药应用的使用期间不沉淀或不降低浓度到显著 程度的过饱和溶液（例如，在无菌产品制备期间，原液（bulksolution)在无菌过滤后尽管 保持在瓶灌装无菌贮存罐中若干天但可不沉淀。同样，最终重构的药物组合物可稳定数小 时至数天，这便于将其用作药用试剂）。
[0005] 除产生稳定的、高度浓缩的肽蛋白酶体抑制剂溶液外，还可获得通过本文所提供 的络合法制备的制剂，且无其它配制方法的化学降解和稳定性限制。例如，本文所提供的 方法在络合作用期间避免使用强酸（例如HC1)来降低pH。虽然将制剂的pH降低到小于 2的值可在络合作用之前促进肽蛋白酶体抑制剂的溶解并产生均质溶液，但该溶液的酸度 可导致肽蛋白酶体抑制剂的降解。例如，在肽蛋白酶体抑制剂卡非佐米的情况下，使用强 酸例如HCl可导致药理学环氧化物的水解，并通过氯离子的亲核攻击，导致形成降解产物 (degradant)氯醇加合物（CDP):
【权利要求】
1. 一种用于制备药物组合物的方法，所述方法包括： (i) 提供第一组合，其包含： (a) 以下化合物或其药学上可接受的盐：
(b) -种或多种环糊精（"CD"）；和 (c) 水； 其中所述第一组合为异质的，并且所述化合物或盐在所述第一组合中具有低溶解度； 和 (ii) 将所述第一组合与酸接触以形成第二组合，其中所述化合物在所述第二组合中比 在所述第一组合中更加可溶。
2. 权利要求1的方法，其中所述第一组合基本上不含有机溶剂。
3. 权利要求1的方法，其中所述第一组合基本上不含缓冲剂。
4. 权利要求1的方法，其中所述第二组合包含所述化合物和所述一种或多种环糊精 的络合物。
5. 权利要求1的方法，其中将所述酸以水溶液的形式加入。
6. 权利要求1的方法，其中所述一种或多种环糊精的至少一种为HPB⑶或SBE⑶。
7. 权利要求1的方法，其中所述一种或多种环糊精的至少一种为低氯化物环糊精。
8. 权利要求7的方法，其中所述低氯化物环糊精为低氯化物SBECD。
9. 权利要求1的方法，其中所述第一组合中氯离子与化合物的摩尔比不大于0. 32。
10. 权利要求1的方法，其中提供第一组合（步骤（i))包含将所述化合物加入到所述 一种或多种环糊精和水的溶液中。
11. 权利要求10的方法，其中所述化合物为结晶固体。
12. 权利要求11的方法，其中所述化合物的晶形具有这样的X射线粉末衍射图样，其 包含在 6. 10、9. 32、10. 10、12. 14、13. 94、18. 44、20. 38 和 23. 30 的 2 0 角处表示的 2-8 个特 征峰。
13. 权利要求1的方法，其中所述方法进一步包括混合所述第一组合，然后将所述第 一组合与酸接触。
14. 权利要求1的方法，其中（i)和（ii)二者均在单个容器中进行。
15. 权利要求1的方法，其中方法进一步包括将所述第二组合混合足够时间以获得均 质的第三组合。
16. 权利要求15的方法，其中所述第三组合中化合物的溶解和络合的浓度为1mg/ ml-20mg/mL〇
17.权利要求16的方法，其中所述第三组合中化合物的溶解和络合的浓度为4-8 mg/ mL〇
18.权利要求15的方法，其中所述第三组合的pH为2-4。
19. 权利要求15的方法，其中所述方法进一步包括将所述第三组合过滤。
20. 权利要求15的方法，其中所述方法进一步包括冻干所述第三组合以提供冻干物。
21. 权利要求20的方法，其中所述方法进一步包括将所述冻干物与药学上可接受的 载体混合。
22. 权利要求21的方法，其中所述药学上可接受的载体包含无菌注射用水。
23. 权利要求22的方法，其中所述药学上可接受的载体进一步包含柠檬酸。
24. -种通过权利要求1的方法制备的药物组合物。
25. -种通过权利要求7的方法制备的药物组合物。
26. -种通过权利要求9的方法制备的药物组合物。
27. -种通过权利要求15的方法制备的药物组合物。
28. -种通过权利要求20的方法制备的药物组合物。
29. -种通过权利要求21的方法制备的药物组合物。
30. -种用于制备药物组合物的方法，所述方法包括： (i) 提供第一组合，其包含： (a) 以下化合物或其药学上可接受的盐：
(b) SBECD;和 (c) 注射用水； 其中所述第一组合为异质的，并且所述化合物或盐在所述第一组合中具有低溶解度； 和 (ii) 将所述第一组合与柠檬酸的水溶液接触以形成第二组合，其中所述化合物在所述 第二组合中比在所述第一组合中更加可溶。
31. 权利要求30的方法，其中所述第一组合基本上不含有机溶剂。
32. 权利要求30的方法，其中所述第一组合基本上不含缓冲剂。
33. 权利要求30的方法，其中所述第二组合包含所述化合物和SBE⑶的络合物。
34. 权利要求30的方法，其中所述SBE⑶为低氯化物SBE⑶。
35. 权利要求30的方法，其中所述第一组合中氯离子与化合物的摩尔比不大于0. 32。
36. 权利要求30的方法，其中提供第一组合（步骤（i))包含将所述化合物加入到所 述一种或多种环糊精和水的溶液中。
37. 权利要求36的方法，其中所述化合物为结晶固体。
38. 权利要求37的方法，其中所述化合物的晶形具有这样的X射线粉末衍射图样，其 包含在 6. 10、9. 32、10. 10、12. 14、13. 94、18. 44、20. 38 和 23. 30 的 2 0 角处表示的 2-8 个特 征峰。
39. 权利要求30的方法，所述方法进一步包括混合所述第一组合，然后将所述第一组 合与酸接触。
40. 权利要求30的方法，其中（i)和（ii)二者均在单个容器中进行。
41. 权利要求30的方法，其中方法进一步包括将第二组合混合足够时间以获得均质 的第三组合。
42. 权利要求41的方法，其中所述第三组合中化合物的溶解和络合的浓度为1mg/ ml-20mg/mL〇
43. 权利要求42的方法，其中所述第三组合中化合物的溶解和络合的浓度为4-8mg/ mL〇
44. 权利要求41的方法，其中所述第三组合的pH为2-4。
45. 权利要求41的方法，其中所述方法进一步包括将所述第三组合过滤。
46. 权利要求41的方法，其中所述方法进一步包括冻干所述第三组合以提供冻干物。
47. 权利要求46的方法，其中所述方法进一步包括将所述冻干物与药学上可接受的 载体混合。
48. 权利要求47的方法，其中所述药学上可接受的载体包含无菌注射用水。
49. 权利要求48的方法，其中所述药学上可接受的载体进一步包含柠檬酸。
50. -种通过权利要求30的方法制备的药物组合物。
51. -种通过权利要求34的方法制备的药物组合物。
52. -种通过权利要求35的方法制备的药物组合物。
53. -种通过权利要求41的方法制备的药物组合物。
54. -种通过权利要求46的方法制备的药物组合物。
55. -种通过权利要求47的方法制备的药物组合物。
【文档编号】A61K47/40GK104411334SQ201380036466
【公开日】2015年3月11日 申请日期:2013年5月8日 优先权日:2012年5月8日
【发明者】E.路易斯, P.什沃内克, S.达尔齐尔, M.朱马 申请人:欧尼斯治疗公司