用于分配接口的毛细管通道结构的制作方法

用于分配接口的毛细管通道结构的制作方法
【专利摘要】本发明涉及到用于输送至少两种药剂的药物输送装置的分配接口，包括：至少两个双端流动调节结构(404，406)和合流点(408)，其中，每一个流动调节结构(404，406)包括处于第一端的流体入口开口(414，416)，其中，每一个流动调节结构(404，406)包括连接到处于相应流动调节结构(404，406)的第二端的合流点(408)的流体出口开口，并且其中，双端流动调节结构(404，406)至少之一包括毛细管流体通道。本发明进一步涉及用于输送至少两种药剂的包括上述类型的分配接口的药物输送装置、用于通过药物输送装置的注射装置输送至少两种药剂的方法、用于制造上述类型的分配接口的方法。
【专利说明】用于分配接口的毛细管通道结构
[0001]本专利申请涉及用于输送至少两种药剂的药物输送装置的分配接口、用于输送至少两种药剂的药物输送装置、用于输送至少两种药剂的方法、制造药物输送装置的分配接口的方法。
[0002]存在各种用于从单独的存储器输送至少两种药剂的医疗装置。这种药剂可包括第一药物和第二药物。这样的医疗装置包括用于自动或通过用户手动输送药剂的剂量设定机构。
[0003]医疗装置可以是注射器，例如手持式注射器，特别是笔式注射器，其为通过从一个或更多的多剂量药筒注射医药产品来提供给药的这种注射器。具体地，本发明涉及这种用户可设定剂量的注射器。
[0004]药物制剂可容纳在两个或更多的多剂量存储器、容器或包装中，每一个都容纳独立的(单个药物化合物)或预混合的(联合配制的多种药物化合物)药剂。
[0005]在这样的药物输送装置中，分配接口是药物输送装置的使作为流体的待输送药剂从它们相应的存储器通向通常共享的点的部分，其中它们从所述点例如通过注射针流向注射器的出口。为了提供这种功能，分配接口使得能够选择性地控制从每个存储器向注射针的流动。每一个存储器，在本例情况下至少有两个，可具体地由药筒形成。
[0006]某些疾病状态需要使用一种或多种不同的药物治疗。一些药物化合物需要按相互间特定关系进行输送，以便输送最佳的治疗剂量。在期望组合治疗、但是由于诸如(但不限于)稳定性、折中治疗性能和毒性等原因而在单配方中是不可能的情况下，在此处描述的分配接口是特别有益的。
[0007]例如，在一些情况下，用长效胰岛素(也可以被称为第一或主要药物)连同诸如GLP-1或GLP-1类似物的胰高血糖素样肽-1 (也可以被称为第二药物或辅助药物)来治疗糖尿病患者可能是有益的。
[0008]因此，需要提供用于在对用户而言执行起来简单而没有药物输送装置的复杂物理操纵的单次注射或输送步骤中输送两种或更多药剂的装置。所建议的药物输送装置提供单独的存储容器或药筒固位器用于两种或更多活性药物制剂。然后，这些活性制剂在单次输送过程期间被组合和/或输送至患者。这些活性制剂可以以组合剂量一起被给送，或作为替换方式，这些活性制剂可以以连续的方式相继地组合。
[0009]该药物输送装置还容许有机会改变药物的量。例如，可以通过改变注射装置的性质(例如，设定用户可变剂量或改变装置的“固定”剂量)来改变一种流体数量。可以通过制造含有封包的各种辅助药剂来改变第二药物数量，其中每个变量包含不同体积和/或浓度的第二活性制剂。
[0010]药物输送装置可以具有单个分配接口。该接口可以构造成与容纳至少一种药物制剂的药物的主要存储器以及与辅助存储器流体连通。药物分配接口可以装备有允许两种或更多药剂离开系统并且被传输至患者这种类型的出口。
[0011]来自各独立存储器的化合物的组合可以经双头针组件输送至身体。这提供了一种组合药物注射系统，就用户角度而言，该系统以密切匹配当前可用的使用标准针组件的注射装置的方式来实现药物输送。一个可能的输送程序可能包含下列步骤:
[0012]1.将分配接口附接到机电注射装置的远端。分配接口包括第一近侧针和第二近侧针。第一、第二针分别刺穿容纳主要化合物的第一存储器和容纳辅助化合物的第二存储器。
[0013]2.将诸如双头针组件的剂量分配器附接至分配接口的远端。以这种方式，针组件的近端与主要化合物和辅助化合物都流体连通。
[0014]3.例如经图形用户界面(⑶I)，拨选/设定来自注射装置的主要化合物的期望剂量。
[0015]4.在用户设定主要化合物的剂量之后，微处理器控制的控制单元可以确定或计算辅助化合物的剂量，并且优选地可以基于先前存储的治疗剂量分布来确定或计算该第二剂量。然后，用户将该计算的药剂的组合注入。治疗剂量图表可以是用户可选的。作为替换方式，用户能够拨选或设定辅助化合物的期望剂量。
[0016]5.可选地，在第二剂量已经设定之后，可以将该装置放置在装备好状态下。可选的装备好状态可以通过按压和/或保持控制盘上的“OK (就绪)”或“Arm(装备好)”按钮来实现。装备好状态可以提供预定义的时间段，在该时间段期间，可以使用该装置分配组合的剂量。
[0017]6.然后，用户将剂量分配器(例如，双头针组件)的远端插入或施加到期望的注射部位中。主要化合物和辅助化合物(以及可能的第三药物)的组合的剂量通过启动注射用户接口(例如，注射按钮)而给送。
[0018]两种药物都可以经一个注射针或剂量分配器并且在一个注射步骤中加以输送。相比于进行两次单独注射给药，在减少用户步骤方面，为用户提供了方便的益处。
[0019]在本申请的上下文中，药物输送装置包括具有合流点的分配接口，其中来自至少两个药筒的药剂的流动经过所述合流点一尽管不一定是同步地。因此，来自至少两个药筒的药剂可共享布置在相对合流点下游的相同注射针。
[0020]对于经由分配接口从对应于存储器并且容纳主要和辅助药剂的药筒向注射针受控地输送至少两种药剂，需要是可控制存储器和合流点之间的流体流动的机构。
[0021]控制流体流动的一种方式是要用一个或更多个压力操作阀，其可例如实现为膜片阀，也称为膜阀。这种类型的阀包括构造成在阀的封闭状态和阀的开口状态之间改变其形状的柔性膜。
[0022]当没有从药筒排出相应药剂时，很少或没有压力横跨对应膜片阀，然后阀处于封闭状态。在这样的封闭状态下，阀呈现出对于流体从其药筒流出的物理障碍，并还用于阻挡任何流体流入药筒。
[0023]当从其药筒排出相应药剂的处理开始时，药剂例如通过前进到药筒中的筒塞而推压出药筒。通过药筒远端处的筒塞施加的压力增加了横跨对应膜片阀的药剂的压力。在预定水平的压力，膜改变其形状，其可包括其形状从凹形向凸出的反转(反之亦然)，使得阀从闭合状态变化到开口状态，并且流体药剂被允许在向前方向上流动通过所述阀。
[0024]除了防止在低于预定阈值的向前压力下相应的药剂从其药筒到针向前流动，所述阀也用于防止向每一个相应药筒中的回流和污染。这样的回流风险的存在是因为药剂从该至少两个药筒流动通过路径中的共有合流点并通过共享体积到达注射针。由此，原则上，存在从一个药剂药筒到另一个药剂药筒的包括合流点的流动路径。
[0025]促成这类回流风险的另一个因素是排出药剂期间产生的压力下降的发生。这种压力下降可具体地通过注射针本身发展，这是因为这种注射针具有非常小的直径并提供相当大的流动抗性。而且由于在药筒中积累压力的筒塞和关联驱动系统本身是柔性的(即，其在增加的压力下会压缩)，因此排出第一药剂期间通过注射针产生的压力可导致该药剂向或至另一种药剂的药筒中的回流。
[0026]这样的回流是不希望的，这是因为其导致药筒中的药物或药剂的交叉污染，并且也可能减小输送装置的剂量精度。
[0027]为了防止这样的事情发生，当横跨膜片阀的压力在相反方向(回压)增加时，该阀应动作以阻挡任何流体流动(回流)到药筒中。然而，传统的阀，并且包含膜阀在内，包括移动或弯曲部分，其均对于制造提出挑战并且容易发生故障。在后一种情况下，阀可能没有紧密闭合，由此允许回流泄露经过所述阀。
[0028]在阀的关闭不完美的情况下，可造成相应的另一药剂不期望地回流流入药筒中。并且尽管与小体积用于阀室相结合地在药筒和阀之间使用长度短的通道在药剂注射处理期间提供了有利的药物小的死体积，这些相同的特征还会提供短路径用于药剂回流到另一药筒中，因此使药物或药剂交叉污染进入另一药筒更加可能。
[0029]虽然不期望即使是很小的泄漏回流通过阀并且进入另一个通道中，但如果其确实发生，则其在假若泄露的药剂没有达到另一药筒的情况下可能仍然是可管理的。但是，为了防止药物或药剂在药筒内部交叉污染，应在所有状态下防止允许泄露的药剂到达另一药筒中的回流。
[0030]因此，本发明的目的是提供用于输送至少两种药剂的药物输送装置的分配接口、用于输送至少两种药剂的药物输送装置、用于以控制流体流过分配接口的替换机构来输送至少两种药剂的方法。本发明进一步的目的是提供用于制造药物输送装置的这种分配接口的方法。
[0031]关于分配接口，这种目的通过用于输送至少两种药剂的药物输送装置的分配接口得到解决，所述分配接口包括至少两个双端流动调节结构和合流点，其中，每一个流动调节结构包括处于第一端的流体入口开口，其中，每一个流动调节结构包括流体出口开口，其连接到处于相应流动调节结构的第二端处的合流点，并且其中，双端流动调节结构至少之一包括毛细管流体通道。
[0032]通过使用毛细管流体通道代替使用阀作为用于调节通过分配接口的流动的装置，不需要包括不同于其中药剂流动通过以供注射的通道结构的阀结构。本质上，所有需要的是狭窄的流体通道(毛细管)和足够最小长度的毛细管通道。
[0033]通过采用布置成毛细管形式的通道几何图形，可减小其上可发生药剂扩散混合的通道的截面面积。另外，通过提供相当长的长度的毛细管，药剂的扩散浓度梯度以及因此该药剂的扩散速度得到减小。
[0034]如果不管这样的结构而不受外部干扰，那么可通过包括随机游走模型模拟的方法确定的扩散时间为几个月或几年的量级，这提供了与传统阀的流体隔离等同的流体隔离。这样的流体隔离在两个方向(进出药筒两个方向)均作用。
[0035]除了扩散机制之外，流体接口处可发生混合的进一个机制也是通过对流的作用。这些对流可通过由药剂的不同浓度所引起的局部浓度梯度而建立。有利的是，通过减小流体包络的宽度，这些效应被减少或甚至消除了。因此使用毛细管形式降低了这样的对流效应，并根据毛细管内部的流体的瑞利数目的值，可甚至完全消除对流效应。
[0036]因此，通过减小扩散速度和通过减少或消除对流效应，在不存在外部干扰的情况下，毛细管结构形成对于药物的大量输送的障碍，并提供防止药剂混合和药筒的交叉污染的流体隔离。
[0037]进一步地，根据本发明的与毛细管流体通道体积关联的分配接口的结构布局可用于提供对于药剂排出所产生的干扰压力引起的回流的障碍。
[0038]除了以与分配接口的体积相关联的特定物理结构提供解决回流问题的可能性，本发明还通过指定方法的方案解决了回流的问题。
[0039]作为进一个优点，这样的分配接口可至少部分地避免对于移动部分的需求，这意味着不会存在堵塞或阀泄漏的风险。此外，剂量精确度可被改进。理由在于，可能难以预测作为所施加压力的函数的阀(包括膜阀)的开闭行为。毛细管流体通道的流动性质可更易于预测，因此可更精确地调节作为所施加压力的函数的给药剂量。
[0040]作为又进一个优点，还可避免与阀的使用有关的其他问题。因为阀需要针对流动提供密封的物理障碍，因此通常使用硅树脂或其它橡胶类材料用于所述阀。但是，有机硅在从流体移除材料方面可能是活性的，并且其他橡胶类材料对于药剂可也具有活性，即，可以按某种方式与其发生化学反应。使用毛细管流体通道使得不必使用这种材料。
[0041]关于用于输送至少两种药剂的方法，本发明的目的通过用于经由药物输送装置的注射装置输送至少两种药剂的方法得到解决，其中，药物输送装置包括:用于每一种药剂的存储器，包括相应流体形式的药剂；用于向包括在每一个存储器中的相应药剂施加压力的装置；用于注射药剂的注射装置；流体连接组合体，其构造成将每一个存储器流体连接到注入装置，所述方法包括:通过施加第一压力到包括在第一存储器中的第一药剂，将包括在第一存储器中的第一药剂压入流体连接组合体，通过施加第二压力到包括在第二存储器中的第二药剂，将包括在第二存储器中的第二药剂压入流体连接组合体。
[0042]当可接受同时注射所有药剂时，这样的做法是特别适用的。然后，优选地，用于输送至少两种药剂的方法是这样的:它们被同时分配出它们的存储器并通过它们的流体路径一直到达合流点，即到达至少两种药剂的流体路径汇合并且药剂会聚的点，并且进一步到达注射针。并且优选地，当存在药剂的同步输送时，使得每一个存储器中的每一种药剂的压力几乎彼此相等。
[0043]由于施加给相应存储器中的每一种药剂的压力几乎相等，因此到注射针的流体路径中它们相应接触的区域的相应药剂的相应流体静压力也几乎相等。由此，每一个流体制剂的流体静压力基本上防止其他药剂从接触区域的目前位置沿着朝向相应存储器的方向回流，甚至抵达相应存储器。这意味着，所述药剂之一可具有暂时或稍高的压力并因此可导致从现在的接触区域向相应的其它流体路径的某些回流，这样的压力不平衡仅是暂时的或小的，而且在任何情况下不足以引起一直到另一存储器的回流。由此，回流可被避免，而不必须赋予毛细管流体通道足够的体积容纳全部的任何潜在回流。
[0044]在下文中，将进一步解释用于描述本发明的术语。流动调节结构是流体可流动通过的任何实体，并且其可用于阻挡流体或可用于允许流体的流动。所述流动调节结构是双端的，这是因为它具有流体入口开口和流体出口开口。
[0045]在分配接口中，有至少两种流动调节结构。每一个流动调节结构的流体入口开口物理上不同于其他流动调节结构的流体入口开口，并且构造成允许流体在相应流动调节结构的第一端流入相应流动调节结构。但是，尽管每一个流动调节结构具有它自己的流体出口开口，但是至少两个所述流动调节结构的流体出口开口在作为合流点的公共点或腔处汇合。因此，每一个流体出口开口构造成允许流体从相应流动调节结构流入位于相应流动调节结构的第二端处的合流点。
[0046]毛细管流体通道是这样一种流体通道，其中流体通道的长度与流体通道的宽度的比率设置成使得已经描述的关于阻碍大量输送的毛细管效应出现在流体通道内。具体地，流体通道的尺寸可设计为使得对于包括水、甘精胰岛素或GLP-1流体的流体，出现已经描述的毛细管效应。
[0047]注射装置可为用于注射流体的任何装置。具体地，注射装置可包括注射针头。注射装置由至少两个存储器的药剂共享。
[0048]存储器是构造成封入供存储的流体(具体地药剂)的任何体积。具体地，用于药物输送装置的药筒可呈现为这样的存储器。
[0049]用于施加压力的装置可包括构造成施加压力到容纳在存储器中的流体(在本情况下为药剂)的任何装置。具体地，用于施加压力的装置可构造成机械地压缩存储器的内部体积，由此将容纳在存储器的药剂压出存储器。
[0050]流体连接组合体可呈现为用于提供从药物输送装置的每一个存储器到注射装置的流体连接或流体通道的任何结构。具体地，所述流体连接组合体可包括根据本发明的用于药物输送装置的分配接口，其中，每一个流体入口开口流体地连接到相应的存储器，并且流体出口开口流体地连接到注射装置。
[0051]第一药剂和第二药剂汇聚这一观察意味着相应的药剂在接触区或区域进入接触。这可涉及或可不涉及第一药剂和第二药剂的混合。因此，接触区域可以是第一药剂和第二药剂之间的状态表面。然而，接触区域可同样是第一药剂和第二药剂混合的更大体积。
[0052]进一步，第一压力几乎等于第二压力的这一观察意味着在通过注射装置输送至少两种药剂的期间，在第一药剂和第二药剂之间存在平衡，使得即使在两种药剂通过注射装置输送时，它们之间的接触区域也保持很大程度上静止。在任何情况下，尽管由于药剂之一的暂时的或小的过量流体静压力而可能存在接触区域的轻微位移，但是接触区域的位置保持处于合流点或毛细管流体通道的长度内。
[0053]如这里所使用的，术语“GLP-1”是指GLP-1，GLP-1类似物，或其混合物，包括但不限于:艾塞那肽(艾塞那肽-4(1-39)，肽的序列 H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-LyS-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Al a-Val-Arg-Leu-Phe-1Ie-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2)，艾塞那肽-3，利拉鲁肽，或 AVE0010(H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-1Ie-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pr o_Pr
o-Ser-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-NH2) ο
[0054]在分配接口的优选实施例中，至少两个双端流动调节结构中的每一个均包括毛细管流体通道。这样的话，可以避免具有移动或弯曲部分的阀。
[0055]在分配接口的进一个优选实施例中，每一个毛细管流体通道具有构造成容纳来自流动调节结构中相应另一个的回流的体积。换句话说，每一个毛细管流体通道的尺寸设计成使得，如果发生药剂从其它流动调节结构之一的回流，则回流药剂完全容纳在毛细管流体通道内，而不会一直回流到毛细管流体通道的流体入口开口。
[0056]毛细管流体通道的相应尺寸取决于各种因素。具体地，毛细管流体通道的体积可取决于:药筒的液压体积柔量，要容纳的流体(即药剂)在其分配期间发展的压力、流体通道和注射针的特性提供的流动抗性、相应的另一流动调节结构的流动路径相关联的要容纳的流体(即药剂)的分配率、要通过该装置分配的药剂的量和可能需要如何变化这些量的比例、以及此外的分配方法，所述分配方法可为连续的或同时的或为两者的组合。
[0057]例如，第一毛细管流体通道可构造成用于分配甘精胰岛素并具有50微升的体积。第二毛细管流体通道可构造成用于分配GLP-1流体并具有30微升的体积。在这样的示例中，两个毛细管流体通道的几何形状可调节为适应流体通道所需要的物理性质，其取决于:两个药筒的柔量、分配方法、该装置必须提供的分配量、以及待引导通过流体通道的相应流体的性质。相应流体的这种性质可包括流体的粘度和浓度。
[0058]依靠毛细管流体通道吸收这样体积的回流药剂的能力在存在药剂的连续注射时是特别适合的，这是因为在这种情况下，待注射药剂的压力比其他药剂的压力高。
[0059]在分配接口的另一优选实施例中，双端流动调节结构中的至少之一包括阀。由此，将毛细管流体通道用于调节来自第一药筒的流动与将传统阀用于调节来自第二药筒的流动相结合。当传统阀适合用于所述药剂中的至少之一时，这可能是可取的。例如，如果必须将主要药剂非常精确地剂量化而辅助药剂的剂量的精确度却不太关键，那么阀的可变打开和闭合压力对于第二药剂的分配量的效果是不太重要的。或者，在另一个例子中，如果第二药剂被第一药剂些许污染是允许的，那么阀的些许泄漏是不太重要的。在这些情况下，最经济的权衡可包含使得传统阀用于一种药剂，并使得毛细管结构用于另一药剂。
[0060]在分配接口的又一个优选实施例中，双端流动调节结构中的至少之一包括顺序布置的阀和毛细管流体通道。在这样的连续布置中，或是阀布置在毛细管流体通道下游，或是毛细管流体通道布置在阀下游，其中前一种布置是特别优选的。在阀和毛细管流体通道的组合布置中，一个可实现的好处是使得毛细管流体通道甚至具有减小的毛细管流体通道长度并由此具有减小的毛细管流体通道体积。并且尽管在各分配事件之间的间隔中，阀易发生泄漏，但在这些间隔期间，毛细管结构用于阻挡药剂的大量输送。
[0061]在分配接口的又一个优选实施例中，每一个毛细管流体通道具有约0.3mm或者0.4_的通道宽度。在圆形截面的毛细管流体通道中，毛细管流体通道的宽度对应于毛细管流体通道的直径。毛细管流体通道的这种直径提供足够的体积用于容纳来自相应的其他流动调节结构的潜在回流，而不需要非常长的毛细管，并且在确保足够高的药剂流通量的同时缓和了输送药剂通过毛细管流体通道所需的压力。所述毛细管流体通道可有利地具有圆的或圆形的横截面。
[0062]在所述分配接口的一优选实施例中，每一个毛细管流体通道具有大约50cm的通道长度，从而以0.3mm的毛细管直径提供35微升的毛细管体积。
[0063]在分配接口的另一优选实施例中，每一个毛细管流体通道布置为形成平面曲折图案。在公共平面上布置毛细管流体通道允许方便地制造分配接口。将每一个毛细管流体通道布置为形成曲折图案允许毛细管流体通道的通道长度得到最大化，且同时使得形成毛细管流体通道所需要的平面区域最小化。
[0064]在分配接口的另一个优选实施例中，平面曲折图案包括直的部分和圆的部分。由于仅直的或圆的部分构成毛细管流体通道，因此毛细管流体通道没有包括尖锐的半径或突然的转向。由此，毛细管流体通道的流体性质促进通道内部的层流，并减少由于所引起的扰动而造成的毛细管通道内部的径向混合。
[0065]在分配接口的又进一个优选实施例中，该合流点构造成允许对于分配接口的保存室的流动。由于保存室布置在相对于合流点的下游，因此来自所有药筒的流体布置成通过保存室。
[0066]在分配接口的进一个优选实施例中，保存室终止于分配接口远侧端的出口处。
[0067]在分配接口的一优选实施例中，分配接口包括围绕处于分配接口近侧端的每一个流体入口开口的相应卡头，其中，每一个卡头构造成接收相应的流体药筒。每一个卡头用于定位其相关的流体药筒，使得该药筒的流体出口正确对齐关联的分配接口的流体入口开
□ O
[0068]在分配接口的另一优选实施例中，分配接口由聚烯烃制成。具体地，分配接口可由环聚烯烃和甲酚制成，环聚烯烃是一种刚性聚合物，其对于药剂具有良好的性质。由此，尽管毛细管流体通道需要大的表面积/体积比率，但仍能获得良好的生物兼容性。此外，避免使用弹性、橡胶类元件，例如硅树脂。关于表面积/体积比率，0.3_的通道宽度优于更小的通道宽度。
[0069]在分配接口的又一优选实施例中，分配接口包括至少两个组成部分，其中，第一组成部分包括分配接口的近侧端，并且其中，第二组成部分包括分配接口的远侧端。由此，可通过组合第一和第二组成部分来组装分配接口，例如通过激光焊接、超声波焊接、粘接结合、和/或类似方法。
[0070]在分配接口的进一个优选实施例中，第一组成部分包括每一个毛细管流体通道的第一边界表面，第二组成部分包括每一个毛细管流体通道的第二边界表面。换句话说，每一个毛细管流体通道形成在由第一组成部分和第二组成部分围绕的边界处。如果每一个毛细管流体通道的壁被划分为下部和上部，则下部壁通过第一或第二组成部分之一形成，而上部通过第一或第二组成部分中相应的另一个形成。由此，不需要在组成部分的任一个中形成窄且长的腔。因此，方便了分配接口的制造。
[0071 ] 在分配接口的又进一个优选实施例中，每一个毛细管流体通道通过第一组成部分和第二组成部分的结合而形成。
[0072]关于药物输送装置，本发明的目的通过包括根据本发明的分配接口的用于输送至少两种药剂的药物输送装置得到进一步解决。药物输送装置的优选实施例对应于包括所描述的分配接口的优选实施例的药物输送装置。
[0073]在用于输送至少两种药剂的方法的优选实施例中，向包括在第一存储器中的第一药剂施加第一压力，同时向包括在第二存储器中的第二药剂施加第二压力。如果第一和第二压力几乎相等，这确保第一药剂和第二药剂之间几乎相等的流体静压力。第一存储器和第二存储器中的压力可在分配时段期间保持处于几乎恒定值。作为替换方式，第一存储器和第二存储器中的压力在分配期间均可变化，只要所述两个压力保持几乎相等。
[0074]这样的用于输送至少两种药剂的方法也可适于适应这些情况:例如，其中大量的第一药剂需要与仅少量的第二药剂组合的情况，以及其中这些数量可能逐日交变，例如根据使用者的不同临床需要可能会出现的情况。
[0075]举例来说，第一压力施加至包括在第一存储器中的第一药剂，第二压力同时施加到包括在第二存储器中的第二药剂，其中第一和第二压力几乎相等。但在这样的方法中，为了适应使用者的需要，从第一存储器输送的药剂的体积比从所述第二存储器输送的体积小得多。
[0076]作为进一个例子，在第一和第二存储器中的压力也几乎相等并朝着稳定状态值逐步上升的第一间隔期间，来自第一和第二存储器的输送可能起先几乎相等。然后来自第一存储器的输送可能减少，或甚至停止，但来自第二存储器的输送继续进行，直到获得正确的组合的配量为止。如本领域技术人员通过考虑液压流动可确定的，通过与来自第一存储器的输送的减小相呼应地改变来自第二存储器的输送率，可获得益处。
[0077]在用于输送至少两种药剂的方法的另一优选实施例中，向包括在第一存储器中的第一药剂施加第一压力和向包括在第二存储器中的第二药剂施加第二压力间隔地交替发生。这意味着在任何时间点，或者第一压力施加到包括在第一存储器中的第一药剂，或第二压力施加到包括在第二存储器中的第二药剂。这也可描述为对其相应的存储器中的药剂交错施加压力。在药剂之一上施加压力期间，药剂接触区域处的流体静压力的平衡被暂时扰乱。然而，通过所产生的接触区域的小位移以及选择足够小的间隔来交替施加压力，这些干扰仍然是暂时且不固定的。
[0078]在用于输送至少两种药剂的方法的进一个优选实施例中，用于施加压力的装置包括用于每一个存储器的筒塞，其中，筒塞布置在相应的存储器内部并构造成施加压力到存储器内部的药剂。用于输送至少两种药剂的方法的这种优选实施例也可，作为替换方式或另外地，特征在于，向第一药剂施加第一压力包括使第一筒塞在第一存储器中前进，并且向第二药剂施加一第二压力包括使第二筒塞在第二存储器中前进。
[0079]当并行地在相应的存储器中的每一个药剂上施加压力时，用于每一个存储器的筒塞类似地并行前进。相反地，当以交错方式在相应的存储器中的每一个药剂上施加压力时，由此交替地，用于每一个存储器的筒塞交替前进。
[0080]在用于输送至少两种药剂的方法的再进一个优选实施例中，第一筒塞以第一速度前进，第二筒塞以第二速度前进，其中，第一速度与第二速度的比例基于第一筒塞的柔量和第二筒塞的柔量。
[0081]为了使得毛细管的容积体积最小化并处理被阻挡的针，筒塞可最初以对应于药筒柔量的速度前进，以便在两个药筒中发展大致相等的压力。那么药筒之一的前进可被减少或停止，但是另一个继续，以便实现不同的剂量比率。
[0082]在用于输送至少两种药剂的方法的一优选实施例中，流体连接组合体包括:合流点，其与注射装置流体连接；以及每一药剂的流动路径，其将包括相应药剂的相应存储器流体连接到合流点。在这样的优选实施例的上下文中的合流点可包括或等同于根据本发明的分配接口的合流点。类似地，用于每一药剂的流动路径可包括或等同于根据本发明的分配接口的对应双端流动调节结构。
[0083]在用于输送至少两种药剂的方法的进一个优选实施例中，第一药剂和第二药剂在合流点内部的区域中汇合。
[0084]在用于输送至少两种药剂的方法的再进一个优选实施例中，第一药剂和第二药剂在流动路径之一内部的区域中汇合。
[0085]用于输送至少两种药剂的方法的进一个优选实施例对应于用于输送至少两种药剂的方法，其中，药物输送装置是所述的药物输送装置的优选实施例。
[0086]对于用于输送至少两种药剂的方法的优选实施例，其中对于药物输送装置，双端流动调节结构至少之一包括顺序组合的阀和毛细管流体通道，其特别有利的技术效果是防止回流，如下所述。
[0087]当在药剂排出期间，药剂通过与具有顺序组合的阀和毛细管流体通道的流动调节结构不同的流动调节结构被压出时，药剂的压力在顺序布置的阀的闭合方向上作用。尤其是在膜片阀的情况下，这会使得该阀突然关闭，并由此防止药剂的回流通过阀排出。即使当在药剂排出之后有较少或没有压力作用以密封关闭阀时，或者如果阀由于某些原因(例如因为轻微的瑕疵)而泄漏，顺序布置的毛细管流体通道防止可能已经通过阀的任何微量药剂在相反的方向上一直扩散直到存储器。假定一般而言24小时是来自每一个存储器的注射之间的近似间隔的这一事实，这样的时间对于横穿全部的所述毛细管流体通道的扩散是不足够的。
[0088]关于用于制造分配接口的方法，本发明的目的通过一种制造用于根据本发明的药物输送装置的分配接口的方法而得到又进一步解决，该方法包括通过模制形成至少两个组成部分中的每一个。
[0089]在用于制造分配接口的方法的优选实施例中，所述方法包括通过超声波焊接结合所述至少两个组成部分。
[0090]在用于制造分配接口的方法的进一个优选实施例中，所述方法包括通过胶接结合所述至少两个组成部分。
[0091 ] 在用于制造分配接口的方法的又进一步优选实施例中，所述方法包括将毛细管管道的第一端连接到流体入口，并将它的第二端连接到合流点。
[0092]用于制造分配接口的方法的进一个优选实施例对应于用于制造所描述的分配接口的优选实施例的方法。
[0093]通过阅读下面的详细描述，并适当地参照附图，本发明各个方面的这些以及其他优点对于本领域技术人员来说会变得明显，在附图中:
[0094]图1图示输送装置在该装置的端帽被移除的情况下的透视图；
[0095]图2图示示出药筒的输送装置远端的透视图；
[0096]图3图示图1或2中所示的输送装置在一个药筒固位器处于打开位置的情况下的透视图；
[0097]图4图示可移除地安装在图1所示的输送装置远端上的分配接口和剂量分配器；
[0098]图5图示安装在图1所示输送装置远端上的4所示的分配接口和剂量分配器；
[0099]图6图示可以安装在输送装置远端上的针组件的一种布置；
[0100]图7图示图4所示分配接口的透视图；
[0101]图8图示图4所示分配接口的另一透视图；
[0102]图9图示图4所示的具有传统密封阀的分配接口的剖视图；
[0103]图1O图示图4所示的具有传统密封阀的分配接口的分解视图；
[0104]图11图示安装在诸如图1所示装置的药物输送装置上并且包括传统密封阀的分配接口和针组件的剖视图；
[0105]图12图示根据本发明的示例性分配接口的透视视图；
[0106]图13a_13b示出关于两个流体的扩散速度的毛细管效应的基础原理；
[0107]图14示出在具有根据本发明的分配接口的药物输送装置中的流动路径的概貌；
[0108]图15示出在根据本发明的分配接口的毛细管流体通道内的药剂的回流的保存；和
[0109]图16示出图12所示的根据本发明的分配接口的远侧组成部分的透视图。
[0110]图1所示的药物输送装置包括从近端16延伸到远端15的主体14。在远端15处，提供可移除的端帽或盖18。这个端帽18和主体14的远端15共同工作，以提供一种卡扣配合或形状配合连接，使得一旦盖18滑到主体14的远端15上，该帽和主体外表面20之间的这种摩擦配合防止盖从主体意外掉落。
[0111]主体14容纳微处理器控制单元、机电驱动机构和至少两个药物存储器。当端帽或盖18从装置10 (图1所示)移除时，分配接口 200安装到主体14的远端15，并且剂量分配器(例如针组件)附接到该接口。药物输送装置10可以用来经过单个针组件(诸如双头针组件)给送计算好剂量的第二药物(辅助药物化合物)和可变剂量的第一药物(主要药物化合物)。
[0112]驱动机构可分别在每个药筒的塞子上施加压力，以便排出各剂量的第一、第二药物。例如，对于单剂量的药物，活塞杆可以将药筒的塞子向前推动预定距离。当药筒空了时，活塞杆完全缩回到主体14的内部，使得可以移除该空药筒，并可以插入新的药筒。
[0113]控制面板区60提供在主体14的近端附近。优选地，连同多个用户接口元件一起，这个控制面板区60还包括数字显示器80，所述用户接口元件可以由用户操作以设定并注射组合的剂量。在这种布置中，控制面板区包括第一剂量设定按钮62、第二剂量设定按钮64和指定有符号“OK”的第三按钮66。另外，沿着主体的最近侧的端部，还提供注射按钮74(在图1的透视图中不可见)。
[0114]药筒保持器40能够可移除地附接到主体14，并可容纳至少两个药筒固位器50、52。每个固位器都构造为容纳一个药剂存储器(诸如玻璃药筒)。优选地，每个药筒都容纳不同的药剂。
[0115]另外，在药筒保持器40的远端，图1所示的药物输送装置包括分配接口 200。在一个布置中，这个分配接口 200包括主外部主体212，其可移除地附接药筒壳体40的远端42。从图1可见，分配接口 200的远端214优选地包括针座216。该针座216可构造成允许诸如传统的笔式注射针组件之类的剂量分配器可移除地安装到药物输送装置10。
[0116]一旦装置接通，图1中所示的数字显示器80发光并给用户提供某些装置信息，优选是与药筒保持器40内所容纳的药剂有关的信息。例如，向用户提供与主要药剂和辅助药剂都有关的某些信息。
[0117]如图3所示，第一和第二药筒固位器50、52可以是铰接的药筒固位器。这些铰接的药筒固位器允许用户取用药筒。图3图示图1所示药筒保持器40在铰接的第一药筒固位器50处于打开位置的情况下的透视图。图3图示用户可以如何通过打开第一固位器50并由此具有对于第一药筒90的通路来取用第一药筒90。
[0118]如上面讨论图1时提及的，分配接口 200联结到药筒保持器40的远端。图4图示没有连接到药筒保持器40的远端的分配接口 200的平面视图。还示出了可以与该接口 200一起使用的剂量分配器或针组件300，剂量分配器或针组件400提供在保护性外部帽320中。
[0119]在图5中，示出了图4中所示的分配接口 200。分配接口 200和药筒保持器40之间的轴向附接装置可以是本领域技术人员已知的任何轴向附接装置，包括卡锁、卡扣、卡环、键槽，以及这些连接的组合。分配接口和药筒保持器之间的连接或附接也可以包含其他的特征(没有显示)，诸如连接器、止挡、花键、肋、沟槽、凸块(pip)、夹子和类似的设计结构，这些其他的结构特征确保特定的针座只能附接到匹配的药物输送装置。这些其他的特征会防止不合适的辅助药筒插入不匹配的注射装置。
[0120]图5还示出了联结到分配接口 200的远端的针组件300和保护盖320，其可以螺纹联结到接口 200的针座上。图6图示安装到图5所示的分配接口 200上的双头针组件300的剖视图。
[0121]图6所示的针组件300包括双头针306和针座301。双头针或针管306固定地安装在针座301中。该针座301包括圆盘形元件和套筒303。沿着该针座303的内壁提供有螺纹304。该螺纹304允许针座301螺纹联结到分配接口 200上，所述分配接口 200在一个优选布置方案中沿着远侧针座设有对应的外螺纹。在针座元件301的中央部分，设有突起302。该突起302沿着套筒构件的相反方向从针座凸出。双头针306穿过突起302和针座301居中安装。该双头针306安装成使双头针的第一或远侧穿刺端部305形成用于刺穿注射部位(例如用户皮肤)的注射部。
[0122]类似地，针组件300的第二或近侧穿刺端部308从圆盘的相对侧凸出，使其由套筒303同心地包围。在一个针组件布置中，第二或近侧穿刺端部308可以比套筒303短，使该套筒在某种程度上保护后套筒的尖端。图4和5中所示的针盖帽320提供了围绕针座301的外表面303的形状配合。
[0123]现在参见图4到图11，讨论包括传统阀密封件260的该接口 200的一个布置。在这一个布置中，该接口 200包括:
[0124]a.外部主体210，
[0125]b.第一内部主体220，
[0126]c.第二内部主体230，
[0127]d.第一穿刺针 240，
[0128]e.第二穿刺针 250，
[0129]f.阀密封件260，以及
[0130]g.隔片 270。
[0131]在已经由此说明了具有传统阀密封件260的分配接口 200之后，接着参考图12和图14-16描述根据本发明的包括具有毛细管流体通道的流动调节结构的分配接口。由此，图4-11的具有传统阀密封件的分配接口的讨论由此提供上下文用于示出根据本发明的分配接口的主要功能以及与针对其构造的更大药物输送装置的关系。
[0132]返回到图4-图11，外部主体210包括主体近端212和主体远端214。在外部主体210的近端212处，连接构件构造为允许分配接口 200附接到药筒保持器40的远端。优选地，该连接构件构造为允许分配接口 200可移除地连接药筒保持器40。在一个优选接口布置中，接口 200的近端构造成具有拥有至少一个凹部的向上延伸的壁218。例如，从图8可以看到，该向上延伸的壁218至少包括第一凹部217和第二凹部219。
[0133]优选地，第一和第二凹部217、219位于该外部主体壁内，从而与位于药物输送装置10的药筒壳体40的远端附近的向外凸出构件协作。例如，该药筒壳体的向外凸出构件48可以在图4和5中看到。第二类似凸出构件设置在药筒壳体的相对侧。于是，当接口 200在药筒壳体40的远端上轴向滑动时，这些向外凸出构件将与第一、第二凹部217、219协作以形成过盈配合(interference fit)、形状配合或卡锁。作为替换方式，并且如本领域技术人员将会认识到的，允许分配接口和药筒壳体40轴向联结的任何其他类似连接机构也是可以使用的。
[0134]外部主体210和药筒保持器40的远端作用，以形成可被轴向滑动到药筒壳体远端上的轴向接合的卡锁或卡扣布置。在一个替换布置中，分配接口 200可以设有编码特征，使得防止分配接口意外地交叉使用。即，针座的内部主体可以在几何形状上构造为防止一个或更多分配接口的意外交叉使用。
[0135]安装座设置在分配接口 200的外部主体210的远端。这种安装座可构造为可释放地连接到针组件。仅仅作为一个例子，该连接装置216可包括外螺纹，该外螺纹接合沿着针组件(诸如图6所示的针组件300)的针座的内壁表面设置的内螺纹。也可以设置可替换的可释放连接器，诸如卡锁、经螺纹释放的卡锁、卡口锁、形状配合或者其他类似的连接布置。
[0136]分配接口 200还包括第一内部主体220。该内部主体的某些细节示出在图8?11中。优选地，该第一内部主体220联结到外部主体210的延伸壁218的内表面215。更优选地，该第一内部主体220通过肋和沟槽式形状配合布置而联结到外部主体210的内表面。例如，从图9可见，外部主体210的延伸壁218设有第一肋213a和第二肋213b。该第一肋213a也示出在图10中。这些肋213a、213b沿着外部主体210的壁218的内表面215定位，并与第一内部主体220的协作沟槽224a和224b形成形状配合或卡锁接合。在一优选布置中，这些协作沟槽224a和224b沿着第一内部主体220的外表面222设置。
[0137]另外，如图8?图10中可见的，第一内部主体220近端附近的近侧表面226可以构造成至少具有第一近侧定位穿刺针240，该第一近侧定位穿刺针240包括近侧穿刺端部分244。类似地，第一内部主体220构造成具有第二近侧定位穿刺针250，该第二近侧定位穿刺针250包括近侧穿刺端部分254。第一和第二针240、250都刚性地安装在第一内部主体220的近侧表面226上。
[0138]如图9-图11所示，该分配接口 200还包括传统的阀布置。这种阀布置可以构设为防止分别容纳在第一、第二存储器中的第一、第二药剂交叉污染。这样的传统阀组合体也可以构造为防止第一、第二药剂的回流和交叉污染。
[0139]特别地，如图9-图11所示的分配接口 200包括阀密封件260的形式的阀组合体。这种阀组合体可以设置在由第二内部主体230限定的腔231内，从而形成保存室280。优选地，腔231沿着第二内部主体230的上表面布设。该阀密封件包括上表面，该上表面限定第一流体沟槽264和第二流体沟槽266两者。例如，图9示出阀密封件260的位置，其位于第一内部主体220和第二内部主体230之间。在注射步骤期间，该密封阀260有助于防止第一路径中的主要药剂迀移到第二路径中的辅助药剂，同时也防止第二路径中的辅助药剂迀移到第一路径中的主要药剂中。这样的密封阀260包括第一止回阀262和第二止回阀268。于是，第一止回阀262防止沿着第一流体路径264 (例如密封阀260中的沟槽)输送的流体返回到该路径264中。类似地，第二止回阀268防止沿着第二流体路径266输送的流体返回到该路径266中。
[0140]第一、第二沟槽264、266 —起分别汇向止回阀262、268，之后提供输出流体路径或保存室280。该保存室280由一内部室限定，该内部室由第二内部主体的远端、第一和第二两个止回阀262和268、连同可刺穿的隔片270 —起限定。如图所示，该可刺穿隔片270位于第二内部主体230的远端部分和由外部主体210的针座限定的内表面之间。
[0141]保存室280终止于接口 200的出口端口。该出口端口 290优选地居中布置在接口200的针座中，帮助将可刺穿密封件270维持在静态位置。于是，当双头针组件附接到接口的针座(诸如图6所示的双头针)时，输出流路允许两种药剂均与附接的针组件流体连通。
[0142]针座接口 200还包括第二内部主体230。如从图9可看到的，该第二内部主体230具有限定出凹部的上表面，阀密封件260位于该凹部内。所以，当接口 200如图9显示的那样组装时，第二内部主体230将位于外部主体210的远端和第一内部主体220之间。第二内部主体230和外部主体一起将隔片270保持就位。内部主体230的远端还可以形成可构成为与阀密封件260的第一沟槽264和第二沟槽266都流体连通的腔或保存室。
[0143]外部主体210在药物输送装置的远端上轴向滑动将分配接口 200附接到多用途装置。以这种方式，分别地，对于第一药筒的主要药剂和第二药筒的辅助药剂，可以在第一针240和第二针250之间形成流体连通。
[0144]图11图示已经安装到图1所示的药物输送装置10的药筒保持器40远端42上之后的分配接口 200。双头针组件300也安装到该接口的远端。药筒保持器40示出为具有容纳第一药剂的第一药筒和容纳第二药剂的第二药筒。
[0145]当接口 200首先安装在药筒保持器40的远端上时，第一穿刺针240的近侧穿刺端部244刺穿第一药筒90的隔片，由此存在与第一药筒90的主要药剂92的流体连通。第一穿刺针240的远端也将与阀密封件260限定的第一流路沟槽264流体连通。
[0146]类似地，第二穿刺针250的近侧穿刺端部254刺穿第二药筒100的隔片，由此存在与第二药筒100的辅助药剂102的流体连通。该第二穿刺针250的远端也将与阀密封件260限定的第二流路沟槽266流体连通。
[0147]图11示出联结到药物输送装置10的主体14的远端15的这种分配接口 200的布置。优选地，这种分配接口 200可移除地联结到药物输送装置10的药筒保持器40。
[0148]如图11所示，分配接口 200联结到药筒壳体40的远端。该药筒保持器40示出为容纳装有主要药剂92的第一药筒90和装有辅助药剂102的第二药筒100。一旦联结到药筒壳体40，分配接口 200就本质上提供了一种机构，用于提供从第一、第二药筒90、100到公共保存室280的流体连通路径。该保存室280示出为与剂量分配器流体连通。这里，如所说明的，该剂量分配器包括双头针组件300。如所说明的，双头针组件的近端与室280流体连通。
[0149]在一个布置中，分配接口构造为使其沿着仅仅一个方位附接到主体，即，分配接口仅仅以单路往返方式装配。诸如图11所示，一旦分配接口 200附接到药筒保持器40，主针240可仅仅用于与第一药筒90的主要药剂92流体连通，并且接口 200会被阻止再次附接到保持器40，使得主针240这时用于与第二药筒100的辅助药剂102流体连通。这种单路连接机构可有助于减少两种药剂92、102之间的潜在交叉污染。
[0150]参考图12，示出了根据本发明的用于如图1所示的药物输送装置的分配接口 402。这样的优选分配接口是图9所示的分配接口 200的可替换方案，其就同一目的实施不同的机构，如下所述。具体地，并非包括如图9-图11所示的传统的阀密封件260，图12、14-16所示的分配接口提供毛细管流体通道形式的一备选流动调节装置。然而，关于参考图1至图11描述的分配接口的阀密封件260以外的特征的观察也加以必要变更地应用于根据本发明的图12、14-16中所示的分配接口。
[0151]在返回到图12、14-16之前，已经描述的毛细管效应将进一步参考图13a和图13b说明如下:流体通道的体积由其横截面积和其长度的乘积确定。在以下说明的上下文中，流体通道在其具有大横截面积时认为是宽的，而在其具有小横截面积时认为是窄的。
[0152]图13a示出宽(即具有大的横截面积504)且短的第一流体通道502。第一流体通道502连接第一流体506和第二流体508。第一流体通道502的总体积为V。
[0153]图13b示出窄(即具有小的横截面积512)且长的第二流体通道510。第二流体通道连接第三流体514和第四流体516。第二流体通道510的总体积也是V，因此与第一流体通道502的总体积相同。
[0154]尽管第一和第二流体506、508与第三和第四流体514、516通过具有相同体积V的相应流体通道502、510连接，但横跨每个流体通道502、510的扩散速度是不同的。
[0155]宽而短的第一流体通道502呈现出第一流体506和第二流体508之间的高浓度梯度，这继而导致相对应的高扩散率。大的横截面积504允许在流体506、508之间的更大界面上发生扩散。此外，宽的形式允许对流，所述对流也促进第一流体506与第二流体508的混合。
[0156]另一方面，窄而长并且因此具有毛细管的形式的第二流体通道510呈现出低的浓度梯度。其横截面积512小，导致在流体514、516之间非常小的界面上发生扩散。第二流体通道510的狭窄也导致低的瑞利数，其防止对流形成。因此，尽管其相同体积，窄而长的第二流体通道510会具有比宽而短的第一流体通道502显著低的质量输送速度。这一现象形成毛细效应的基础。
[0157]现在回到图12，分配接口 402安装在主体14的远端15，如图1所示，并且剂量分配器(例如，针组件)在分配接口 402的远端连接到针座412。这对应于图9所示的分配接口 200的布置。
[0158]分配接口 402包括第一药筒卡头422和第二药筒卡头424，每个药筒卡头构造成在分配接口 402连接到药筒保持器40的远端时接收药筒保持器40的相应的药筒。第一、第二药筒卡头422、424分别包括第一和第二接触突出部418、420。每一个接触突出部包括中部孔，所述中心孔分别连接到第一流体入口开口 414和第二流体入口开口 416。来自药筒卡头422,424中的任一者接收的药筒的流体可以经由布置为例如允许流体自相应药筒流动的针而流入关联的流体入口 414、416。具体地，针可刺穿相应的药筒的隔膜，由此插入容纳有流体的药筒的体积。
[0159]第一流体入口 414连接到第一毛细管流体通道404，该通道以曲折图案布置在垂直于分配接口 402的纵轴线的平面上。在一示例实施例中，第一毛细管流体通道404具有圆形横截面。在另一示例实施例中，第一毛细管流体通道404具有矩形截面，或具有一个或更多个边角是圆的矩形截面。第一毛细管流体通道404以直线且平缓的弯曲部分行进，而没有急弯、尖角或边缘。
[0160]同样，第二流体入口 416连接到第二毛细管流体通道406，所述第二毛细管流体通道406也以曲折图案布置在与第一毛细管流体通道404相同的平面中，并且同样地以直线且具有弯曲部分行进，而没有急弯或尖角。通过避免尖角和边缘，可能引起毛细管通道内放射状混合的流体流动中的湍流得到减少或最小化。第二毛细管流体通道406的横截面可以是相同的，或类似于第一毛细管流体通道404的横截面。矩形横截面或具有圆角的矩形横截面可能更易于制造。第一毛细管流体通道404和第二毛细管流体通道406呈现为本发明意义上的双端流动调节结构。
[0161]两个毛细管流体通道404、406在合流点408相遇，由此使两个毛细管流体通道404,406的流动路径结合起来。合流点提供通向保存室410的流体出口。保存室410可沿分配接口 402的纵向延伸并在分配接口 402的远端开口终止，以例如通过所述开口接收注射针。此开口呈现为本发明意义上的出口端口。通过毛细管流体通道404、406和合流点408的这种布置，给出要由两种药剂穿过的后混合体积的保存室410的体积得到最小化。
[0162]保存室410布置在分配接口 402的针座412中。该针座412构造成允许诸如传统的笔式注射针组件之类的剂量分配器可移除地安装到药物输送装置。来自所述保存室410内的流体可随后流动到剂量分配器。
[0163]通过将分配接口 402附接到药筒保持器40，具有主要药剂92 (例如甘精胰岛素)的第一药筒90连接到第一药筒卡头422，而具有辅助药剂102 (例如GLP-1型药剂)的第二药筒100连接到第二药筒卡头424。分配接口 402和药筒保持器40可以机械方式构造成仅允许其中第一药筒由第一药筒卡头422接收并且第二药筒由第二药筒卡头424接收的这种相互附接。
[0164]对于刚才描述的药物输送装置中的整个流动路径的概述，对图14进行参照。第一药筒90和第二药筒100呈现为本发明意义上的第一存储器和第二存储器。类似地，主要药剂92和辅助药剂102呈现为本发明意义上的第一药剂和第二药剂。
[0165]第一筒塞520布置在第一药筒90内，并且构造成在其被活塞杆向前推压时施加压力到主要药剂92。类似地，第二筒塞522布置在第二药筒100内，并且同样地构造成在其被活塞杆向前推压时施加压力到辅助药剂102。
[0166]通过使筒塞520、522前进，第一和第二药剂92、102分别受推压通过第一穿刺针240和第二穿刺针250，并且进一步进入第一和第二毛细管流体通道404、406。
[0167]由此，主要药剂92进一步经由第一毛细管流体通道404流动通过第一穿刺针240到达合流点408，正如辅助药剂102进一步经由第二毛细管流体通道406流动通过第二穿刺针250也到达合流点408。
[0168]在这点上，两种药剂92、102的流动路径合并，最后引导通过保存室410到达出口针524。这首先示出每一种药剂具有专用流动路径(直到合流点408为止的流动路径)，以及与其它药剂同享的流动路径(即从合流点408到注射针524)。其次，其示出从第一药筒90到第二药筒100存在理论上的流动路径(反之亦然)。
[0169]第一和第二毛细管流体通道404、406的直径是0.3mm。已知用于引导主要药剂的第一毛细管流体通道404的总体积可总计达50微升。由于第一和第二药筒的柔量之间的差异，继而已知用于引导辅助药剂的第二毛细管流体通道406的总体积可总计达30微升。
[0170]针对特定的使用情况，可以按任何数目的方式确定待注射的所有流体的注射的恰当顺序、各自时序和体积。通常，当使用使得具有从另一个药筒回流的药剂的任何毛细管流体通道的相互污染最小化的、来自药筒的药剂的分配顺序时，根据本发明的分配接口是最有效的。例如，即使存在进入毛细管流体通道中的有限回流，以这种方法已经回流的任何药剂都可通过与已发生回流的该毛细管流体通道相关的药剂的后续排出而被冲洗掉。如此，正在排出的药剂会推动已经回流的药剂，使得其向注射针移动。
[0171]作为示例，可确定规定体积的主要药剂的注射之后，立即进行辅助药剂的进一步的规定体积的注射。
[0172]在通过施加压力排出任何药筒之前，来自第一药筒的流体和来自第二药筒的流体均不会扩散通过第一毛细管流体通道404或第二毛细管流体通道406。这是因为，每一个毛细管流体通道404、406的长度、截面面积和总体积被选择成实现每一者的扩散时间为大约
—年°
[0173]通常，扩散速率取决于温度和一种或多种药剂的分子量。对于特定的药剂，分子量可能相对高，由此提供一开始相对低的扩散速率。通过限制流体通道的直径，流体通道中的对流减少或消除，由此进一步降低质量输送的速率并由此增加运输时间。为了确定是否以及如何发生对流，可以确定作为毛细管流体通道404、406的性质和适宜流体的性质的函数的相关瑞利数目。
[0174]由此，两个毛细管流体通道404、406在防止药筒的流体内容的交叉污染方面具有类似或甚至优于传统膜阀的效果。
[0175]作为毛细管通道结构的初始化，每一个毛细管流体通道可通过预填充与之相应的药剂的方式被装填。针对这点的先决条件是注射针必须被安装。为了这样的装填，预填充压力施加到主要和辅助药剂，其使得每一种药剂向前流动通过其相应的毛细管流体通道404、406，到达合流点408、保存室410并进一步一直到注射针524。
[0176]相应药剂流动在此装填期间的推进优选地处于药筒柔量的比率中，以便没有回流流入任一毛细管流体通道。具体地，优选地同时或者作为替换方式以增量和以交错的方式向每一种药剂施加预填充压力。由此，在装填期间，每一个药筒中的相应压力基本上总是相等的。优选地，还慢慢地进行推进，使得除非针中有堵塞，否则形成的压力很低。
[0177]因此，在针被安装且没有堵塞的情况下，两个毛细管流体通道404、406、合流点408、保存室410和出口针被填充有药剂92、102中的相应一个，由此被填装。另一方面，如果在装填期间，针或保存室410中有堵塞，则所描述的使流体推进的方式(即，同时或交错)确保从一个毛细管流体通道到另一个毛细管流体通道没有反向流动。因此避免了污染。
[0178]随着排出进行，第一药剂被排出。施加到第一药筒中的主要药剂的压力使得主要药剂经由合流点408流动通过第一毛细管流体通道404，到达保存室410并进一步进入注射针。
[0179]可选地，在主要药剂的排出期间，向第二毛细管流体通道406中的辅助药剂施加偏压。这样的偏压可造成没有或很少的辅助药剂运动通过第二毛细管流体通道406进入合流点408。然而，该偏压足以防止主要药剂向第二毛细管流体通道406内的反向流动。
[0180]在首先要注射辅助药剂的期望输送进度中，刚才所描述的偏压可施加到第一毛细管流体通道404内的第一药剂。
[0181]在完成主要药剂的排出之后，压力施加到第二药筒中的辅助药剂，使得辅助药剂经由合流点408流动通过第二毛细管流体通道406，到达保存室410并且还进入注射针中。可能已经从合流点408反向流入第二毛细管流体通道406中的任何主要药剂也可通过辅助药剂而推压离开第二毛细管流体通道406进入注射针中，由此确保也注射该主要药剂量。
[0182]第一毛细管流体通道404中剩余的任何主要药剂均防止任何辅助药剂反向流入第一毛细管流体通道404。
[0183]对于不同的情形和对于不同的药剂，主要药剂和辅助药剂之间的注射顺序可逆转。
[0184]然而，即使对于没有向药筒中的当前未输送的药剂施加刚才所描述的偏压(即，压力仅施加到待输送的特定药剂)的情况，也可通过结构布置防止回流。
[0185]具体地，当在第二毛细管流体通道406中的辅助药剂的输送期间将压力施加到主要药物的期间、很少或没有偏压施加到第二毛细管流体通道406中的辅助药剂时，可以通过第二毛细管流体通道406的体积避免第二药筒100内的辅助药剂102的污染。这样的效果在图15中示出，图15显示了与图14所示的相同的布置，更详细地示出毛细管流体通道404,406ο
[0186]当要输送主要药剂92时，通过第一筒塞520推压主要药剂92离开第一药筒90。由于此时没有压力施加到辅助药剂100，因此在注射针524中发生压降或在例如保存室410中发生堵塞的情况下，可能发生主要药剂92回流到第二毛细管流体通道406中。然而，第二毛细管流体通道406的体积选择为使得即使在回流的情况下，主要药剂也将会仅直至流动到第二毛细管流体通道406中的第一回流点526。因此，不会发生第二药筒100中辅助药剂102的污染。当辅助药剂102随后被推压离开其药筒100时，已经回流直到第一回流点526为止的主要药剂92被辅助药剂102冲出。
[0187]当首先要输送辅助药剂102时，出现类似的情况。在此情况下，其通过第二筒塞522推压离开第二药筒100。由于此时没有压力施加到主要药剂92，因此在注射针524中发生压降或在例如保存室410中发生堵塞的情况下，可能出现辅助药剂102回流到第一毛细管流体通道404中。然而，第一毛细管流体通道404的体积选择为使得即使在回流的情况下，辅助药剂102也将会仅流动直到第一毛细管流体通道404中的第二回流点528。因此，不会发生第二药筒90中主要药剂92的污染。当主要药剂92随后被推压离开其药筒90时，已经回流直到第二回流点528为止的辅助药剂102被主要药剂92冲出。
[0188]由此，第一和第二毛细管流体通道404、406的体积用作吸收潜在回流的容积。为了实现足够的毛细管流体通道的体积用于这样的回流容积而不具有很长长度的该毛细管流体通道，0.3mm左右的毛细管流体通道的直径是优选的。
[0189]选择较小的直径(例如0.1mm的直径)造成很窄但较长的通道，其可能沿通道的长度产生大的压降，这可能是不利的。
[0190]应指出，在毛细管流体通道404、406旁边，也设有第一和第二穿刺针240和250，其一方面可考虑在内用于防止不希望的从药筒90、100的扩散和对流，而另一方面用于以与刚才针对毛细管流体通道404、406描述的相同方式吸收潜在回流。
[0191]由于第一和第二穿刺针240、250具有一窄孔，该窄孔拥有比毛细管流体通道404、406甚至更小的截面面积和仅15mm的典型长度，因此第一和第二穿刺针240和250本身的体积可能极其小，因此不足以完全容纳回流。但是，当毛细管流体通道404、406的尺寸被设计用于容纳回流时，可加以考虑所述穿刺针240，250的体积。换句话说，相比没有考虑穿刺针240、250的体积的情况，依靠毛细管流体通道404、406和穿刺针240、250两者实施这样的“混合策略”可允许毛细管流体通道部分上更小的所需体积。
[0192]此外，由于第一和第二穿刺针240、250具有一窄孔，所述窄孔拥有比毛细管流体通道404、406的截面面积甚至更小的截面面积，因此然后相比于未考虑穿刺针240、250的毛细管效应的情况，依靠毛细管流体通道404、406和穿刺针240、250两者可允许改进的毛细管障碍物。
[0193]作为不同的例子，现在考虑这种情形:其中，确定了在注射第二预定体积的辅助药剂的同时，注射预定体积的主要药剂。这意味着足够用于输送药剂的压力基本上同时施加到第一药剂和第二药剂。
[0194]由此，同样在这样的场景下并且如针对装填处理所描述的那样，此填装期间相应的药剂流动的推进优选处于药筒柔量的比率中，以便没有回流流入任一毛细管流体通道。用于输送药剂的压力优选地同时或者作为替换方案按相同方式以增量和以交错的形式施加到每一个药剂。由此同样在此，每一个药筒中的相应压力在药剂输送期间几乎总是相等，并且防止回流。在毛细管流体通道具有非常小的直径和长的长度的这些例子中，在输送期间，毛细管流体通道中可能存在显著的压力降。当计算待施加给药剂的压力时，必须考虑这种显著的压降，这可由本领域技术人员通过考虑液压流动而确定。
[0195]图12中示出的分配接口 402可通过组装两个组成部分加以制造，具体地，通过组装远侧组成部分和近侧组成部分。两个组成部分都由聚烯烃或环聚烯烃制成，因此不具有任何弹性元件。两个组成部分可使用传统的成型技术加以制造。
[0196]图16示出作为图12所示的分配接口 402的组成组成部分的远侧组成部分426。远侧组成部分426包括针座412和合流点408。进一步，远侧组成部分426的顶面提供第一毛细管流体通道404的第一下壁边界430和第二毛细管流体通道406的第二下壁边界428。第一下壁边界430和第二下壁边界428呈现为本发明意义上的第二边界表面。通过结合远侧组成部分426及其近侧对应物、以及下壁边界428、430与近侧组成部分的其上壁边界对应物，形成第一和第二毛细管流体通道404、406。相比于钻孔或否则形成具有毛细管流体通道404、406的尺寸的洞或孔，这样的制造毛细管流体通道404、406的方式更经济。
[0197]远侧组成部分426和近侧组成部分可通过激光焊接、超声波焊接、扩散结合或者通过粘接结合的方式结合。
[0198]分配接口 402进一步适应可能在针受阻挡时出现的筒塞压缩效应，也就是说，其在这样的阻挡发生时未受损坏。这也适用于例如由于装置所经历的小的温度变化而发生的更小的潮流气量效应。
[0199]如本文中使用的，术语“药物”(drug)或“药物”(medicament) ”意指含有至少一种药学活性化合物的药物配制剂，
[0200]其中在一个实施方案中，所述药学活性化合物具有多至1500Da的分子量并且/或者是肽、蛋白质、多糖、疫苗、DNA、RNA、酶、抗体或其片段、激素或寡核苷酸，或是上述药学活性化合物的混合物，
[0201]其中在又一个实施方案中，所述药学活性化合物对于治疗和/或预防糖尿病或与糖尿病有关的并发症，诸如糖尿病性视网膜病(diabetic retinopathy)、血栓栓塞病症(thromboembolism disorders)诸如深静脉或肺血栓栓塞、急性冠状动脉综合征(acutecoronary syndrome，ACS)、心绞痛、心肌梗死、癌症、黄斑变性(macular degenerat1n)、炎症、枯草热、动脉粥样硬化和/或类风湿关节炎是有用的，
[0202]其中在又一个实施方案中，所述药学活性化合物包括至少一种用于治疗和/或预防糖尿病或与糖尿病有关的并发症(诸如糖尿病性视网膜病)的肽，
[0203]其中在又一个实施方案中，所述药学活性化合物包括至少一种人胰岛素或人胰岛素类似物或衍生物、胰高血糖素样肽(glucagon-like peptide，GLP-1)或其类似物或衍生物、或毒蜥外泌肽-3 (exedin-3)或毒蜥外泌肽_4 (exedin-4)或毒蜥外泌肽_3或毒蜥外泌肽-4的类似物或衍生物。
[0204]胰岛素类似物例如Gly (A21)、Arg (B31)、Arg (B32)人胰岛素；Lys(B3)、Glu (B29)人胰岛素；Lys(B28)、Pro(B29)人胰岛素；Asp (B28)人胰岛素；人胰岛素，其中B28位的脯氨酸被替换为Asp、Lys、Leu、Val或Ala且其中B29位的赖氨酸可以替换为Pro ；Ala(B26)人胰岛素；Des(B28-B30)人胰岛素；Des(B27)人胰岛素jPDes(B30)人胰岛素。
[0205]膜岛素衍生物例如B29-N-肉?蓮醜-des (B30)人膜岛素；B29_N_掠桐醜_des(B30)人膜岛素；B29_N_肉?蓮醜人膜岛素；Β29_Ν_掠桐醜人膜岛素；Β28_Ν_肉豆蔻酰LysB28ProB29人胰岛素；Β28_Ν_棕榈酰_LysB28ProB29人胰岛素；B30_N_肉豆蔻酰-ThrB29LysB30 人胰岛素；B30_N_ 棕榈酰 _ThrB29LysB30 人胰岛素；B29_N_ (N-棕榈酰-T -谷氨酰)-des (B30)人膜岛素；B29_N_ (N-石胆酰-T -谷氨酰)-des (B30)人膜岛素；B29_N_ (ω -幾基十七醜)_des (B30)人膜岛素和B29-N- (ω -幾基十七醜)人膜岛素。
[0206]毒蜥外泌肽-4意指例如毒蜥外泌肽-4(1-39)，其是具有下述序列的肽:H His-GIy-GIu-GIy-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-GIn-Met-GIu-GIu-GIu-AIa-Va
1-Arg-Leu-Phe—Ile_Glu-Trp-Leu-Lys—Asn—GIy-GIy-Pro—Ser—Ser—GIy-Ala—Pro—Pro-Pro-Ser-NH2o
[0207]毒蜥外泌肽-4衍生物例如选自下述化合物列表:
[0208]H- (Lys) 4_des Pro36, des Pro37 毒蜥外泌肽 _4 (1-39) -NH2,
[0209]H- (Lys) 5_des Pro36, des Pro37 毒蜥外泌肽 _4 (1-39) -NH2,
[0210]des Pro36[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)，
[0211]des Pro36 [IsoAsp28]毒嫩外泌狀-4 (1-39)，
[0212]des Pro36 [Met(O) 14，Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)，
[0213]des Pro36 [Met (0) 14，IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)，
[0214]des Pro36[Trp(02)25, Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)，
[0215]des Pro36 [Trp (02) 25，IsoAsp28]毒蜥外泌肽 _4 (1-39)，
[0216]des Pro36 [Met (0) 14Trp (02) 25，Asp28]毒蜥外泌肽-4 (1-39)，
[0217]des Pro36 [Met (0) 14Trp (02) 25, IsoAsp28]毒蜥外泌肽 _4 (1-39);或
[0218]des Pro36[Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)，
[0219]des Pro36 [IsoAsp28]毒嫩外泌狀-4 (1-39)，
[0220]des Pro36 [Met (O) 14，Asp28]毒蜥外泌肽 _4 (1-39)，
[0221]des Pro36 [Met (0) 14，IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)，
[0222]des Pro36 [Trp (02) 25，Asp28]毒蜥外泌肽 _4 (1-39)，
[0223]des Pro36 [Trp (02) 25，IsoAsp28]毒蜥外泌肽 _4 (1-39)，
[0224]des Pro36 [Met (0) 14Trp (02) 25，Asp28]毒蜥外泌肽 _4 (1-39)，
[0225]des Pro36 [Met (0) 14Trp (02) 25，IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4 (1-39)，
[0226]其中-Lys6-NH2基团可以结合于毒蜥外泌肽_4衍生物的C端；
[0227]或下述序列的毒蜥外泌肽-4衍生物
[0228]H- (Lys) 6_des Pro36 [Asp28]毒蜥外泌肽 _4 (1-39) -Lys6_NH2，
[0229]des Asp28Pro36, Pro37, Pro38 毒蜥外泌肽 _4 (1-39) -NH2,
[0230]H- (Lys) 6_des Pro36, Pro38 [Asp28]毒蜥外泌肽 _4 (1-39) -NH2,
[0231 ] H-Asn- (Glu) 5des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28]毒蜥外泌肽 _4 (1-39) -NH2,
[0232]des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28]毒蜥外泌肽 _4 (1-39) - (Lys) 6-NH2,
[0233]H- (Lys) 6_des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28]毒蜥外泌肽 _4 (1-39) - (Lys) 6-NH2,
[0234]H-Asn - (Glu) 5~des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28]毒嫩外泌肽-4 (1-39)-(Lys) 6-NH2,
[0235]H- (Lys) 6_des Pro36 [Trp (02) 25，Asp28]毒蜥外泌肽 _4 (1-39) -Lys6-NH2,
[0236]H-des Asp28Pro36, Pro37, Pro38 [Trp (02) 25]毒蜥外泌肽 _4 (1-39) -NH2,
[0237]H-(Lys) 6_des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp (02) 25, Asp28]毒嫩外泌肽-4(1-39)-ΝΗ2,
[0238]H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(02)25, Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-ΝΗ2,
[0239]des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp (02) 25，Asp28]毒蜥外泌肽 _4 (1-39) - (Lys) 6-NH2,
[0240]H-(Lys) 6_des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp (02) 25, Asp28]毒嫩外泌肽-4 (1-39)-(Lys) 6-NH2,
[0241]H-Asn-(Glu) 5_des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp (02) 25, Asp28]毒嫩外泌肽-4 (1-39)-(Lys) 6-NH2,
[0242]H- (Lys) 6_des Pro36 [Met (0) 14，Asp28]毒蜥外泌肽 _4 (1-39) -Lys6_NH2，
[0243]des Met (0) 14Asp28Pro36, Pro37, Pro38 毒蜥外泌肽 _4 (1-39) -NH2,
[0244]H- (Lys) 6-desPro36, Pro37, Pro38 [Met (0) 14，Asp28]毒蜥外泌肽 _4 (1-39) -NH2,
[0245]H-Asn-(Glu) 5_des Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0) 14, Asp28]毒嫩外泌肽-4(1-39)-ΝΗ2,
[0246]des Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0) 14，Asp28]毒蜥外泌肽 _4 (1-39) - (Lys) 6-NH2,
[0247]H-(Lys) 6_des Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0) 14, Asp28]毒嫩外泌肽-4 (1-39)-(Lys) 6-NH2,
[0248]H-Asn-(Glu) 5des Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0) 14, Asp28]毒蜥外泌肽-4 (1-39)-(Lys) 6-NH2,
[0249]H-Lys6-des Pr ο 36 [Me t (O) I 4，Trp (02) 2 5，A sp 28 ]毒蜥外泌月太-4(l-39)-Lys6-NH2,
[0250] H-des Asp28Pro36, Pro37, Pro38 [Met (O) 14, Trp (02) 25]毒蜥外泌肽-4(1-39)-ΝΗ2,
[0251 ] H- (Lys) 6_des Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0) 14，Asp28]毒蜥外泌肽 _4 (1-39) -NH2,
[0252]H-Asn-(Glu) 5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0) 14, Trp (02) 25, Asp28]毒蜥外泌肽-4(1-39)-ΝΗ2,
[0253]des Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0) 14, Trp (02) 25, Asp28]毒嫩外泌肽-4 (1-39)-(Lys) 6-NH2,
[0254]H-(Lys)6~des Pro36, Pro37, Pro38[Met(0)14, Trp(02)25, Asp28]毒嫩外泌肽-4 (Sl-39)-(Lys)6-NH2,
[0255]H-Asn-(Glu) 5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0) 14, Trp (02) 25, Asp28]毒蜥外泌肽-4 (1-39)-(Lys)6-NH2 ；
[0256]或前述任一种毒蜥外泌肽-4衍生物的药学可接受盐或溶剂合物。
[0257]激素例如在Rote Liste, ed.2008,第50章中列出的垂体激素(hypophysishormones)或下丘脑激素(hypothalamus hormones)或调节性活性月太(regulatoryactive peptides)和它们的措抗剂，诸如促性腺激素(促滤泡素(Follitropin)、促黄体激素(Lutropin)、绒毛膜促性腺激素(Chor1ngonadotropin)、绝经促性素(Menotropin))、Somatropine (生长激素(Somatropin))、去氨加压素(Desmopressin)、特利加压素(Terlipressin)、戈那瑞林(Gonadorelin)、曲普瑞林(Triptorelin)、亮丙瑞林(Leuprorelin)、布舍瑞林(Buserelin)、那法瑞林(Nafarelin)、戈舍瑞林(Goserelin)。
[0258]多糖例如葡糖胺聚糖(glucosaminoglycane)、透明质酸(hyaluronicacid)、肝素、低分子量肝素或超低分子量肝素或其衍生物，或前述多糖的硫酸化，例如多硫酸化的形式，和/或其药学可接受的盐。多硫酸化低分子量肝素的药学可接受盐的一个实例是依诺月干素钠(enoxaparin sodium)。
[0259]抗体是球状血浆蛋白质(?150kDa)，也称为免疫球蛋白，其共有一种基础结构。因为它们具有添加至氨基酸残基的糖链，所以它们是糖蛋白。每个抗体的基础功能单元是免疫球蛋白(Ig)单体(仅含有一个Ig单元)；分泌的抗体也可以是具有两个Ig单元的二聚体如IgA、具有四个Ig单元的四聚体如硬骨鱼(teleost fish)的IgM、或具有五个Ig单元的五聚体如哺乳动物的IgM。
[0260]Ig单体是“Y”形分子，其由四条多肽链组成；两条相同的重链和两条相同的轻链，它们通过半胱氨酸残基之间的二硫键连接。每条重链长约440个氨基酸；每条轻链长约220个氨基酸。每条重链和轻链均含有链内二硫键，链内二硫键稳定它们的折叠。每条链都由称为Ig域的结构域构成。这些域含有约70-110个氨基酸，并根据它们的大小和功能分类被归入不同的范畴(例如，可变或V、恒定或C)。它们具有特征性的免疫球蛋白折叠，其中两个β片层创建一种“三明治”形状，该形状由保守的半胱氨酸和其它带电荷的氨基酸之间的相互作用而保持在一起。
[0261]哺乳动物Ig重链有五种类型，表示为α、δ、ε、γ、和μ。存在的重链的类型决定抗体的同种型；这些链分别可以在IgA、IgD、IgE、IgGjP IgM抗体中找到。
[0262]不同的重链的大小和组成是不同的；α和γ含有大约450个氨基酸，δ含有大约500个氨基酸，而μ和ε具有大约550个氨基酸。每条重链具有两个区，即恒定区(CH)和可变区(VH)。在一个物种中，恒定区在同一同种型的所有抗体中是基本上相同的，但是在不同同种型的抗体中是不同的。重链γ、α和δ具有容纳三个串联Ig域的恒定区，和用于增加柔性的绞链区；重链μ和ε具有容纳四个免疫球蛋白域的恒定区。重链的可变区在由不同B细胞生成的抗体中是不同的，但其对于由单个B细胞或单个B细胞克隆生成的所有抗体而言是相同的。每条重链的可变区为大约110氨基酸长并容纳单个Ig域。
[0263]在哺乳动物中，有两种类型的免疫球蛋白轻链，表示为λ和K。轻链具有两个连续的域:一个恒定域(CL)和一个可变域(VL)。轻链长大约211到217个氨基酸。每个抗体含有两条轻链，它们总是相同的；在哺乳动物中每个抗体仅存在一种类型的轻链，或是K或是入。
[0264]如上文详述的，虽然所有抗体的大体结构非常相似，但是给定抗体的独特性质是由可变(V)区决定的。更具体地说，可变环一其在轻链(VL)上和重链(VH)上各有三个--负责结合抗原，即抗原特异性。这些环被称为互补决定区(ComplementarityDetermining Reg1ns，CDRs)。因为来自VH和VL域的CDR都对抗原结合位点有贡献，所以是重链和轻链的组合，而不是其中单独一个，决定最终的抗原特异性。
[0265]“抗体片段”含有如上定义的至少一个抗原结合片段，并呈现与衍生抗体片段的完整抗体基本上相同的功能和特异性。以木瓜蛋白酶(papain)限制性的蛋白水解消化将Ig原型裂解为三个片段。两个相同的氨基末端片段是抗原结合片段(Fab)，每个片段含有一个完整L链和大约一半H链。第三个片段是可结晶片段(Fe)，其大小相似但容纳的是两条重链的羧基末端的那一半，并具备链间二硫键。Fe含有糖、补体结合位点、和FcR结合位点。限制性的胃蛋白酶(P印sin)消化产生含有两条Fab和铰链区的单一 F (ab’)2片段，其包括H-H链间二硫键。F(ab’)2对于抗原结合而言是二价的。F (ab’)2的二硫键可以裂解以获得Fab’。此外，可将重链和轻链的可变区融合到一起以形成单链可变片段(scFv)。
[0266]药学可接受盐例如酸加成盐和碱性盐。酸加成盐例如HCl或HBr盐。碱性盐例如具有选自碱或碱土的阳离子，例如Na+、或K+、或Ca2+，或铵离子N+(Rl)(R2) (R3) (R4)的盐，其中Rl至R4彼此独立地为:氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C6-C10芳基、或任选取代的C6-C10杂芳基。药学可接受盐的更多实例在"Remington，sPharmaceutical Sciences〃17.ed.AlfonsoR.Gennaro (Ed.), Mark Publishing Company, Easton, Pa., U.S.A., 1985 中及Encyclopediaof PharmaceuticalTechnology 中描述。ed.Alfonso R.Gennaro (Ed.), Mark PublishingCompany, Easton, Pa., U.S.A., 1985and in Encyclopedia of PharmaceuticalTechnology.
[0267]药学可接受溶剂合物例如水合物。
【权利要求】
1.一种用于输送至少两种药剂的药物输送装置的分配接口，包括: -至少两个双端流动调节结构(404，406);和 -合流点(408)， -其中，每一个流动调节结构(404，406)包括处于第一端的流体入口开口(414，416)，-其中，每一个流动调节结构(404，406)包括连接到处于相应的流动调节结构(404，406)的第二端的合流点(408)的流体出口开口 (414,416), -其中，双端流动调节结构(404，406)至少之一包括毛细管流体通道，其特征在于，-每一个毛细管流体通道(404，406)具有构造成容纳来自所述流动调节结构(404，406)中相应另一个的回流的体积。
2.根据权利要求1的分配接口， 其中，所述至少两个双端流动调节结构(404，406)中每一个包括毛细管流体通道。
3.根据权利要求1或2的分配接口， 其中，双端流动调节结构(404，406)至少之一包括阀。
4.根据权利要求3的分配接口， 其中，双端流动调节结构(404，406)至少之一包括顺序布置的阀和毛细管流体通道。
5.根据权利要求1到4之一的分配接口， 其中，每一个毛细管流体通道(404，406)布置成形成平面的曲折图案。
6.根据权利要求1到5之一的分配接口， 其中，合流点(408)构造成允许对于分配接口的保存室(410)的流动。
7.根据权利要求1到6之一的分配接口，包括: 相应的卡头(422，424)，其围绕在分配接口的近侧端处的每一个流体入口开口(414，416)周围，其中，每一个卡头(422，424)构造成接收相应的流体药筒。
8.根据权利要求1到7之一的分配接口，包括: 至少两个组成部分，其中，第一组成部分包括分配接口的近侧端，并且其中，第二组成部分(426)包括分配接口的远侧端。
9.根据权利要求8的分配接口， -其中，第一组成部分包括每一个毛细管流体通道的第一边界表面，并且-其中，第二组成部分(426)包括每一个毛细管流体通道(404，406)的第二边界表面(428，430)。
10.根据权利要求8或者9之一的分配接口， 其中，每一个毛细管流体通道(404，406)通过第一组成部分和第二组成部分(426)的结合而形成。
11.用于输送至少两种药剂的药物输送装置，包括根据权利要求1到10之一的分配接□ O
12.一种用于通过药物输送装置的注射装置输送至少两种药剂的方法，-其中，该药物输送装置包括: -用于每一种药剂(92，102)的存储器(90，100)，其包括流体形式的相应药剂， -用于向包括在每一个存储器(90，100)中的相应药剂(92，102)施加压力的装置(520，522)， -用于注射药剂(92，102)的注射装置(524)，和 -流体连接组合体(402)，其构造成将每一个存储器(92，102)流体地连接到注入装置(524)， -所述方法包括: -通过施加第一压力到包括在第一存储器(90)中的第一药剂(92)，将包括在第一存储器(90)中的第一药剂(92)压入流体连接组合体(402)，和 -通过施加第二压力到包括在第二存储器(100)中的第二药剂(102)，将包括在第二存储器(100)中的第二药剂(102)压入流体连接组合体(402)， 其特征在于 -将第一压力施加到包括在第一存储器(90)中的第一药剂(92)和将第二压力施加到包括在所述第二存储器(100)中的第二药剂(102)并行发生，其中，第一压力实质上等于第二压力。
【文档编号】A61M5/20GK104470561SQ201380037319
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2013年7月10日 优先权日:2012年7月13日
【发明者】D·穆尔 申请人:赛诺菲-安万特德国有限公司