调节TNFα的苯并咪唑类的制作方法
【专利摘要】一系列的苯并咪唑衍生物，作为人TNFα活性的强效调节剂，因而有益于治疗和/或预防各种人类疾病，包括自身免疫性和炎性病症、神经学和神经变性病症、疼痛和感受伤害的病症、心血管病症、代谢病症、眼部病症和肿瘤病症。
【专利说明】调节TNFa的苯并咪唑类
[0001] 本发明涉及一类型的苯并咪唑衍生物，和其在治疗中的应用。这类化合物为TNF a 的发信号的调节剂，因而作为药剂是有益的，特别是在治疗有害的炎性和自身免疫性病症、 神经学和神经变性病症、疼痛和感受伤害的病症、心血管病症、代谢病症、眼部病症和肿瘤 病症中是有益的。TNFa是共有调节细胞存活和细胞死亡的主要功能的蛋白质肿瘤坏死因 子（TNF)的超级家族的原型成员。TNF超家族的所有已知成员的共同结构特征是形成结合 和激活具体的TNF超家族受体的三聚体复合物。例如，TNF a以可溶和跨膜的形式存在，且 通过被称为TNFRl和TNFR2、带有明显功能端点的两种受体发信号。
[0002] 多种能够调节TNFa活性的产品已市售。上述全部都已被批准用于治疗例如风湿 性关节炎和克罗恩病的炎症和自身免疫性疾病。目前全部批准的产品是大分子的和通过抑 制人TNF a结合其受体起作用。典型的大分子TNF a抑制剂包括抗抗-TNF a抗体；和可溶 性TNFa受体融合蛋白。市售的抗TNFa抗体的实例包括例如阿达木单抗(Humira?)和 戈利木单抗(Simponi?)的完全人抗体，例如英夫利昔单抗(Remicade?)的嵌合抗体， 和例如 certulizumab pegol (Cimzia?)的聚乙二醇化的Fab'片段。市售的可溶性TNFa 受体融合蛋白的实例是依那西普(Enbrel?)。
[0003] TNF超家族成员，包括TNFa本身，参与多种被认为在一些具有显著医学重要 性的病症中发挥作用的生理和病理学功能（参见，例如，M. G. Tansey&D. E. Szymkowski, Drug Discovery Today,2009，14，1082-1088 ;和 F. S. Carneiro 等，J. Sexual Medicine, 2010, 7, 3823-3834)。
[0004] 根据本发明的化合物，作为人TNF α活性的强效调节剂，因而有益于治疗和/或预 防各种人类疾病。这些包括自身免疫和炎性病症；神经学和神经变性病症；疼痛和感受伤 害的病症；心血管病症；代谢病症；眼部病症和肿瘤病症。
[0005] 此外，根据本发明所述化合物可以有益于用于开发新的生物测试和寻找新的药理 学试剂的药理学标准。因此，在一个实施方式中，本发明的化合物可以作为放射性配体用在 检测药理学活性化合物的测定中。在一个替代实施方式中，本发明的某些化合物可以偶合 到荧光团，以提供可在测定（例如，荧光极化测定法）中检测药理学活性化合物使用的荧光 共轭物。
[0006] 根据本发明的化合物，在被称为HEK-蓝?CD40L市售的HEK-293衍生的报道分子 细胞系中，强效中和TNFa的活性。该细胞系是在融合到5个NF-κ B结合位点的IFNii最 小启动子控制的表达SEAP(分泌的碱性磷酸酶）的稳定的转染子。这些细胞的分泌SEAP 由TNFa以浓度依赖方式刺激。当在HEK-293生物测定测试时，本发明化合物呈现的IC5tl 值为50 μ M或更小，一般为20 μ M或更小，通常为5 μ M或更小，典型为1 μ M或更小，合适为 500ηΜ或更少的，理想为IOOnM或更小，优选为20ηΜ或更小（本领域技术人员将会理解较低 的ICJt表示较高活性的化合物）。
[0007] 本发明提供了式（I)的化合物或其N-氧化物，或其药学可接受的盐或溶剂化物， 或其葡糖苷酸衍生物，或其共晶：
[0008]
【权利要求】
1.式（I)的化合物或其N-氧化物、或其药学可接受的盐或溶剂化物、或其葡糖巧酸衍 生物、或其共晶：
其中 E表示共价键；或E表示-S (0) 2-或-N(的-;或E表示任选被取代的直链或支链的 亚焼基链； Q表不共价键；或Q表不-S-, -S (0) -S (0) 2-, -N (r5) -C (0) N (r5) -N (r5) C (0)-，-S (0) 2N (R5)-或-N (R5) S (0) 2-;或Q表示任选包含一个、两个或H个独立地选自-0-， -S-，-S (0) -，-S (0) 2-，-N (R5) -，-C (0) N (R5) -，-N (R5) C (0) -，-S (0) 2N (R5)-和-N (R5) S (0) 2-的 含杂原子的连接基的任选被取代的直链或支链的Ci_e亚焼基链； Y表示Cw环焼基，芳基，C W杂环焼基，或杂芳基，其中任一个基团可W任选地被一个 或多个取代基取代； Z表不氨，团素或二氣甲基；或Z表不Ci_e焼基，C 环焼基，芳基，C 杂环焼基，C 杂 环帰基，或杂芳基，其中任一个基团可W任选地被一个或多个取代基取代；或Z表示-Z1-Z2 或-Zi-C (0)-Z2,其中的每一部分可任选地被一个或多个取代基取代； Zi表示衍生自芳基、C W杂环焼基或杂芳基的二价基； Z2表示芳基，Cs_，杂环焼基，Cs_，杂环帰基，（C4_g)杂二环焼基，（C4_g)螺杂环焼基，或杂 芳基； Ri，R2和R 3独立地表示氨，团素，氯基，硝基，轻基，H氣甲基，H氣甲氧基，-OR a, -SR3, -S ORa, -SOsRa, -OSOsRa, -SFs, -NRbRC, -NrcORd, -NrcOaRd, -NHCON RbRC, -NRCSARe, -N(S02R6)2, -NH SANRbr, -CORd, -CARd, -CONRbRe，-CON (ORa) Rb或-SO aNRbRC;或 C i_e焼基，C 2_e帰基，C 2_e快基， 环焼基，[4_7环帰基，环焼基（Ci_e)焼基，芳基，芳基（Ci_e)焼基，杂环焼基，杂 环焼基（Ci_e)焼基，C3_7杂环帰基，C4_9杂二环焼基，杂芳基，杂芳基（Ci_e)焼基，咕_7)杂环 焼基-芳基-，咕_7)杂环焼基咕_6)焼基-芳基-，杂芳基-咕_7)杂环焼基-，咕_7)环焼 基-杂芳基-，佑3_7)环焼基-(Ci_e)焼基-杂芳基-，化4_7)环帰基-杂芳基-，（C4_g)二环焼 基-杂芳基-，咕_7)杂环焼基-杂芳基-，咕_7)杂环焼基咕_6)焼基-杂芳基-，咕_7)杂 环帰基-杂芳基-，（C4_g)杂二环焼基-杂芳基-，（C4_g)螺杂环焼基-杂芳基-或佑3_,)杂 环焼基-杂芳基（Ci_e)焼基-，其中任一个基团可W任选地被一个或多个取代基取代； R哺R 5独立表示氨，或者C 焼基； R3表示H氣甲基，或者Ci_e焼基，C3_7环焼基，C3_7环焼基（Ci_e)-焼基，芳基，芳基（Ci_e) 焼基，Cs_，杂环焼基，C W杂环焼基（C i_e)焼基，杂芳基或杂芳基（Ci_e)焼基，其中任一个 基团可W任选地被一个或多个取代基取代； Rb和R e独立表不氨或二氣甲基；C i_e焼基，C 环焼基，C 环焼基（C i_e)-焼基，芳基，
芳基（Ci_e)焼基，C3_7杂环焼基，〇3_杂环焼基（Ci_e)焼基，杂芳基或杂芳基（Ci_e)焼基，其 中任一个基团可W任选地被一个或多个取代基取代；或 Rb和R t，当与它们二者连接的氮原子一起时，表示氮杂环下焼-1-基，化咯焼-1-基， 嗯哇焼-3-基，异嗯哇焼-2-基，喔哇焼-3-基，异喔哇焼-2-基，脈巧-1-基，吗晰-4-基， 硫代吗晰-4-基，脈嗦-1-基，高脈巧-1-基，高吗晰-4-基或高脈嗦-1-基，其中任一个基 团可W任选地被一个或多个取代基取代； Rd表示氨，或者C 焼基，C 3_，环焼基，芳基，C 3_，杂环焼基或者杂芳基，其中任一个基 团可W任选地被一个或多个取代基取代；和 R6表示C 焼基，芳基，或杂芳基，其中任何一个基团可W任选地被一个或多个取代基 取代； 用于治疗和/或预防适于施用TNFa功能调节剂的疾病。
2. 如权利要求1所述的式（I)的化合物、或其N-氧化物、或其药学可接受的盐或溶剂 化物、或其葡糖巧酸衍生物、或其共晶，其中 Y表示苯基或喔哇基，其中每一个基团可W任选被一个或多个取代基取代； Ri表示杂芳基或（Cw)杂环焼基-杂芳基-，其中每一个基团可W任选被一个或多个取 代基取代；和 E，Q，Z，R2和R 3如权利要求1中所定义。
3. 式（IIA)的化合物、或其N-氧化物、或其药学可接受的盐或溶剂化物、或其葡糖巧酸 衍生物、或其共晶：
其中 Rii表示团素或氯基；或Ci_e焼基，芳基，，杂环焼基，，杂环帰基，杂芳基，杂芳基 (Ci_e)焼基，咕_7)杂环焼基-芳基-，咕_7)杂环焼基咕_6)焼基-芳基-，杂芳基-咕_7)杂 环焼基-、咕-7)-环焼基-杂芳基-、咕-7)环焼基咕_6)焼基-杂芳基咕_7)环帰基-杂芳 基-，（C4_g)二环焼基-杂芳基，佑3_7)杂环焼基-杂芳基，佑3_7)杂环焼基（Ci_e)焼基-杂芳 基-，咕_7)杂环帰基-杂芳基-，咕_9)-杂二环焼基-杂环芳基-或咕_9)螺杂环焼基-杂 芳基-，其中任一个基团可W任选被一个或多个取代基取代； R12表7]^氨，团素，二氣甲基或任选取代的C i_e焼基； R"和R le独立地表示氨，团素，氯基，硝基，C 焼基，H氣甲基，轻基，C 焼氧基，二氣甲 氧基，二氣甲氧基，Ci_e焼基硫基，C 1_6焼基亚賴醜基，C i_e焼基賴醜基，氨基，C 1_6焼基氨基，二 (Ci_e)焼基氨基，芳基氨基，〇2_6焼基撰基氨基，C i_e焼基賴醜基氨基，甲醜基，C 2_e焼基撰基， 环焼基撰基，C 3_e杂环焼基撰基，駿基，C 2_e焼氧基撰基，氨基撰基，C 焼基氨基撰基，二
(Ci_e)焼基氨基撰基，氨基賴醜基，Ci_e焼基氨基賴醜基或二（C i_e)焼基氨基賴醜基；和E，Q 和Z如权利要求1中所定义。
4. 如权利要求3所述的化合物，其中R 11表示杂芳基或（C W)杂环焼基-杂芳基-，其 中每一个基团可W任选被一个或多个取代基取代。
5. 如权利要求3所述的化合物，由式（IIB)表示，或其N-氧化物，或其药学可接受的盐 或溶剂化物，或其葡糖巧酸衍生物或其共晶：
其中， V表示C-R22或N ; 沪表示氨，团素，氯基，Ci_e焼基，H氣甲基，C2_e帰基，C2_e快基，轻基，轻基（Ci_e)焼 基，Ci_e焼氧基，二氣甲氧基，二氣甲氧基，二氣己氧基，Ci_e焼氧基（Ci_e)焼基，Ci_e焼基硫 基，Ci_e焼基賴醜基，氨基，Ci_e焼基氨基，二（Ci_e)焼基氨基，轻基（Ci_e)焼基氨基，（Ci_e)焼 氧基（Ci_e)焼基氨基，[(Ci_e)焼氧基](轻基）（Ci_e)焼基氨基，N-[(Ci_e)焼基]-N-[轻基 (Ci_e)-焼基]氨基，[(Ci_e)焼基硫基](轻基）（Ci_e)焼基氨基，二（Ci_e)焼基氨基（Ci_e)焼 基-氨基，N-[二（Ci_e)焼基氨基（Ci_e)焼基]-N-[轻基（Ci_e)焼基]氨基，轻基（Ci_e)-焼 基咕_7)环焼基氨基，（轻基）[咕_7)环焼基（Ci_e)焼基]氨基，咕_7)-杂环焼基（Ci_e)焼 基氨基，氧代（Cw)杂环焼基咕_6)焼基氨基，咕_6)焼基杂芳基氨基，杂芳基咕_6)焼基 氨基，（Ci_e)焼基杂芳基（Ci_e)焼基氨基，〔2_6焼基撰基氨基，N-[(Ci_e)焼基]-N-[(C2_e)焼 基撰基]氨基，双[咕-6)帰基-撰基]氨基，N-[撰基咕_6)焼基]-N-[咕_6)焼基]氨 基，C2_e焼氧基撰基氨基，C 2_e焼氧基撰基（C i_e)焼基氨基，Ci_e焼基賴醜基氨基，N-[ (C i_e) 焼基]-N- [ (Ci_e)-焼基賴醜基]氨基，甲醜基，〇2_6焼基撰基，撰基，c 2_e焼氧基撰基，氨 基撰基，Ci_e焼基氨基撰基，轻基（C i_e)焼基氨基撰基，二（Ci_e)焼基-氨基撰基，氨基 撰基（Ci_e)焼基，氨基賴醜基，Ci_e焼基氨基賴醜基或二（Ci_e)焼基氨基賴醜基；或R21表 不咕_7)环焼基，咕_7)环焼基（Ci_e)-焼基，咕_7)环帰基，咕_9)双环焼基，咕_7)杂环焼 基，咕_7)-杂环焼基（Ci_e)焼基，咕_7)杂环帰基，咕_9)杂二环焼基或者咕_9)螺杂环焼 基，其中任一个基团可W任选被一个或多个取代基取代； R22表示氨，团素，或Ci_e焼基； R23表示氨或者Ci_e焼基； E，Q和Z如权利要求1中所定义；和 Ri2, Ri哺R le如权利要求3中所定义
6. 如权利要求5所述的化合物，其中R 21表示轻基（C i_e)焼基。
7. 如权利要求 5 所述的化合物，由式（IIC)，（IID)，（IIE)，（IIF)，（IIG)，（IIH)，（IIJ)，
(IIK)或（IIL)表示，或其N-氧化物，或其药学可接受的盐或溶剂化物，或其葡糖巧酸衍生 物，或其共晶：
其中， T表示-邸2-或-邸2邸2-; W 表示 0, S，S (0)，S (0) 2, N (R31)或 C (R32) (r33); -M-表示-CH2-或-CH2CH2-; 护1表不氨，轻基（Ci_e)焼基，氛基（Ci_e)焼基，Ci_e焼基，二氣甲基，二氣己基，二氣己 基，Ci_e焼基賴醜基，（C i_e)焼基賴醜基（Ci_e)焼基，甲醜基，〇2_6焼基撰基，駿基，駿基（C 1_6) 焼基，C,_術氧基撰基，C,_術氧基撰基（Ci_e)焼基，駿酸等排体或前药部分Q，-(Ci_e)焼 基-Q，氨基撰基，Ci_e焼基氨基撰基，二（Ci_e)焼基氨基撰基，氨基賴醜基或二（Ci_e)焼基氨 基賴醜基； R32表示团素，Ci_e焼氧基，駿基，駿基（Ci_e)焼基，C2_術氧基撰基，C2_e焼氧基撰基（Ci_e) 焼基，氨基撰基，駿酸等排体或前药部分Q，或-(Ci_e)焼基-Q ; R33表示氨，团素，C i_e焼基或氨基； R34表不氨，团素，轻基，C i_e焼氧基，C i_e-焼基硫基，Ci_e-焼基亚賴醜基，Ci_e焼基賴醜 基，氨基，Ci_e焼基氨基或二（C i_e)焼基氨基； E，Q和Z如权利要求1中所定义； 町Ri哺R le如权利要求3中所定义；和 V和R23如权利要求5中所定义。
8. 如权利要求7所述的化合物，其中R M表示氨或轻基。
9. 如权利要求2至8中任一项所述的化合物，其中E表示-CH 2-或-CH(〇g -。
10. 如权利要求3至9中的任一项所述的化合物，其中R 12表示氨或氣。
11. 如权利要求3至10中任一项所述的化合物，其中R 15表示二氣甲氧基。
12. 化合物，其在本文中实施例2, 3A，3B，5-531，532-540,和541-1105中的任何一个中 明确地公开。
13. 如权利要求1定义的式（I)的化合物、或其N-氧化物、或其药学可接受的盐或溶剂 化物、或其葡糖巧酸衍生物、或其共晶，用于治疗和/或预防炎性或自身免疫病症、神经学 或神经变性病症、疼痛和感受伤害的病症、也血管病症、代谢病症、眼部病症或肿瘤病症。
14. 药物组合物，其包含如权利要求1定义的式（I)的化合物、或其N-氧化物、或其药 学可接受的盐或溶剂化物、或其葡糖巧酸衍生物、或其共晶，与药学可接受的载体联合。
15. 如权利要求14所述的药物组合物，还包括额外的药物活性成分。
16. 用于治疗和/或预防适于施用TNF a功能调节剂的疾病的方法，所述方法包括向 需要该种治疗的患者施用有效量的如上所定义的式（I)的化合物、或其N-氧化物、或其药 学可接受的盐或溶剂化物、或其葡糖巧酸衍生物、或其共晶。
17. 用于治疗和/或预防炎性或自身免疫病症、神经学或神经变性病症、疼痛和感受伤 害的病症、也血管病症、代谢病症、眼部病症或肿瘤病症的方法，所述方法包括向需要该种 治疗的患者给予有效量的如上所定义的式（I)的化合物、或其N-氧化物、或其药学可接受 的盐或溶剂化物、或其葡糖巧酸衍生物或其共晶。
【文档编号】A61K31/4427GK104428293SQ201380037400
【公开日】2015年3月18日 申请日期:2013年6月11日 优先权日:2012年6月11日
【发明者】D·C·布鲁金斯, M·D·克拉米阿诺, E·O·伽里莫, H·T·豪斯勒, M·C·哈钦斯, J·A·约翰逊, B·克罗普里恩, F·C·勒康特, M·A·罗威, T·J·诺曼, J·R·波特, J·R·昆西, J·T·茹比尔森, M·D·赛尔比, M·A·肖, 朱昭宁, A·M·弗雷 申请人:Ucb生物制药私人有限公司