通过亲脂性前体药物的选定制剂和粘膜给药来提高加兰他敏的脑生物利用度的制作方法
【专利摘要】本发明涉及用于CNS(中枢神经系统)治疗性且高溶解性盐、其溶液、乳剂或粉末制剂的选定给药途径，由于本发明的化合物的给药模式和化学性质，该选定的给药途径具有最佳的脑递送。
【专利说明】通过亲脂性前体药物的选定制剂和粘膜给药来提高加兰他 敏的脑生物利用度
【技术领域】
[0001] 本发明涉及用于CNS(中枢神经系统）治疗性且高溶解性的盐、其溶液、乳剂或 粉末制剂的选定给药途径，由于本发明的化合物的给药模式和化学性质，该选定的给药途 径具有最佳的脑递送。本发明的治疗性化合物涉及药理学活性化合物的亲脂性前体药物， 其作为前体药物，在CNS中对于它们的主要目标、尤其是胆碱酯酶和/或烟碱型乙酰胆碱 受体是无活性的。药理学活性的母体药经由内源性酶裂解而成为并且用作烟碱型乙酰胆 碱受体（nAChR)上的变构增效配体（APL)，和/或乙酰胆碱酯酶（AChE)和其他胆碱酯酶 (ChE)的可逆抑制剂。为了最大限度地穿过血脑屏障（BBB)并且为了防止本发明的前体药 物在穿过BBB到达其作用位点之前被内源性酯酶裂解，前体药物被设计为具有高度亲脂性 (logP>2. 5)并且通过口腔或鼻腔内的粘膜吸收途径递送。
【背景技术】
[0002]目前，用于阿兹海默氏症（AD)的首选药物治疗是使用胆碱酯酶抑制剂，诸如多奈 哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏。其中，加兰他敏已经显示出了具有独特的第二作用模式，即， 烟喊型乙醜胆喊受体的变构敏化（Maelicke A;Albuquerque E X(1996)，New appoaches to drug therapy in Alzheimer' s dementia. Drug Discovery Today 1，53-59)〇 力口 兰他敏提高了通过次最大浓度的乙酰胆碱（ACh)或胆碱（Ch)或其它nAChR激动剂诱导 通道开放的可能性。由于AD的发展与nAChR的损失增加相关，烟碱受体的APL-增强 的活性对于AD和其它形式的痴呆而言是在症状上以及有可能在疾病上的合适的缓解 治疗方法（Storch A 等人，(1995). Physostigmine, galantamine and codeine act as noncompetitive nicotinic agonists on clonal rat pheochromocytoma cells. Eur J Biochem 290:207-219 ;Kihara T 等人，（2004)Galantamine modulates nicotinic receptors and blocks A旦-enhanced glutamate toxicity. Biochem Biophys Res Commun 325:976-982 ;Akata K 等人(2011)Galantamine-induced amyloid-clearance mediated via stimulation of microglial nicotinic acetylcholine receptors. J Biol Chem 286 ;Maelicke A(2006)Allosteric sensitisation of brain nicotinic receptors as a treatment strategy in Alzheimer' s dementia. In:Therapeutic Strategies in Dementia(Eds:Ritchie CW, Ames DJ, Masters CL, Cummings J), Clinical Publishing, Oxford, 2006 ; 153-172))。
[0003] 与卡巴拉汀和多奈哌齐相反，加兰他敏在人脑中并不如在血浆中那样显著地富 集。这是由于加兰他敏是一种植物生物碱而不是理性设计的药物，其与用作AD药物的其它 两种胆碱酯酶抑制剂相比具有小得多的亲脂性，因此在稳态时显示相当低的脑-血浓度比 (BBCR〈2)。
[0004] 如EP1 940 817 B1和W0 2009/127218 A1所记载，为了提高CNS药物的亲脂性并 且促进他们穿过血脑屏障，向碱性生物碱结构上附接疏水侧链。选择附接的基团，从而使 BBRC增大至大于5。
[0005] 与其它胆碱酯酶抑制剂相似，加兰他敏具有临床显著水平的机制性胃肠（GI)副 作用，包括恶心、呕吐和腹泻（Loy C 等人.，Galantamine for Alzheimer's disease and mild cognitive impairment. Cochrane Database of Systematic Reviews2006, Issue 1)。为了使缓解患者的这些副作用，胆碱酯酶抑制剂最初通常以较低（非有效）剂量给药， 随后在几个月的时段中谨慎地将该剂量增加到有效量。此外，维持剂量通常调节为使患者 经历的GI副作用为可接受水平，使得大部分患者（如果不是全部患者）很可能从未以最有 效的剂量治疗。因此，胆碱酯酶抑制剂通常被认为仅具有较低的有效性以及与令人不愉快 的副作用相关。根据现有技术中关于加兰他敏的给药，显而易见的是，由于较差的脑-血浓 度比以及由于较差脑递送带来的显著外周副作用，加兰他敏的潜在治疗疗效从未完全地应 用到人受试者中。
[0006] 由于已知加兰他敏影响肠组织的蠕动和清除功能（Turiiski VI等人.（2004)，in vivo and in vitro study of the influence of the anticholinesterase drug galantamine on motor and evacuative functions of rat gastrointestinal tract. Eur J Pharmacol 498, 233-239)，所以试图通过药物的鼻内给药而不是口服给药来降低加 兰他敏的 GI 副作用（Leonard AK 等人?（2007)，In vitro formulation optimization of intranasal galantamine leading to enhanced bioavailability and reduced emetic response in vivo. Int J Pharmaceut 335:138-146)。
[0007] 由于在一次喷雾动作中给药至每个鼻孔的喷雾的体积有限，所以鼻内给药途径需 要高溶解性的药品制剂。对于加兰他敏，通过用乳酸根或葡萄糖酸根来替代药物的氢溴酸 盐中的溴离子，上述目的仅得以部分实现。盐形式的改变并没有使加兰他敏穿过BBB的能 力显著地改进，这是由于被鼻的上皮细胞中再吸收并且随后被输送穿过血脑屏障的是相当 亲水性且极性的加兰他敏碱。由于这些物理化学方面的局限性，加兰他敏和其叔胺盐和季 铵盐呈现出低于2的脑-血浓度比，这就意味着这种药物必须以相当大的量给药，以在目标 器官也就是脑中达到显著药物水平。因此，这种亲水性药物在脑中达到显著有效剂量的代 价是在相当大程度的外周副作用，尤其是胃肠副作用。可得出的结论是：加兰他敏的盐制剂 并没有提供用于提高穿过BBB的脑药物分布的令人满意的方案。
[0008] 如之前所述（W02009/127218 A1)，重要的相对亲水性的母体药物能够通过化学转 化再配制成亲脂性酯前体药物。醇类0H基团已被用于将脂肪族、芳族或杂芳族羧酸附接至 母体药物，从而（i)部分或完全地钝化其药理活性，以及（ii)显著地增强它们的亲脂性和 BBB渗透性。
[0009] 尽管通常采用形成酯的方法来增加BBB渗透性有限的极性分子的亲脂性，但非特 异性酯酶在脑中和外周组织中的丰度限制了该方法在增强药物的脑/血浆浓度比方面的 有效性。为了通过前体药物方法最大化脑药物水平，在目标器官也就是脑中，吸收动力学、 BBB渗透性以及前体药物向药物的生物转化必须足够快，从而在形成后成功地与来自脑的 亲脂性较低药物带来的消除作用进行竞争。因此，研发如下的策略、方法和/或药剂仍然存 在显著的障碍：允许或呈现可靠的BBB渗透性并且在目标器官（脑）中裂解，从而增加脑中 的活性物质的量，但不导致在身体的其它器官或组织中发生裂解，其中，在其它器官或组织 中发生裂解在许多情况中会引发治疗期间的大量副作用。
[0010] US 2009/0253654 A1中公开了加兰他敏衍生物的鼻内给药的可能性。并未提及向 脑的递送得到增强，也没有提到通过酯前体药物化合物的内源酯酶来避免体内酶裂解的方 法。US 2009/0253654 A1中公开的化合物的盐和浓度呈现的是任意披露，没有涉及化合物 在体内的性质。关于GLN 1062,没有公开具体的盐或粘膜给药途径。
[0011] W02009/127218 A1 和 Maelicke 等人（J Mol Neurosci，2010,40:135-137)公开 了 GLN 1062以及其在治疗带有认知障碍的脑疾病中的给药方式。并未提及给药的具体模 式或具体的盐。这些早期的公开是基于本文公开的化合物的静脉给药。这种团注法能够实 现从血液非常快速地分布至包括脑的其它器官，并且因此降低了酶在到达BBB并在脑中的 分布之前裂解的可能性。然而，静脉给药并不适用于日常自我给药的患者。因此，需要更易 于给药且同等有效的替代给药方式。
[0012] Leonard AK 等人（2007, Int J Pharmaceut 335:138-146)公开了加兰他敏的乳 酸盐的鼻内给药。使用乳酸盐并未证实具有特别的效果。极性加兰他敏碱在鼻上皮细胞 处被再吸收但随后仅仅是较差地穿过血脑屏障，因为其通过BBB的脑内药物分布受限。US 2004/0254146公开了加兰他敏的各种盐，包括乳酸盐、葡萄糖酸盐，以及它们在阿兹海默氏 症中的给药。US 2004/0254146和Leonard AK等均没有涉及GLN 1062的盐的给药，其中， 由于GLN 1062的盐的前体药物性质，表现了对于与加兰他敏相比完全不同的技术问题的 解决方案。
【发明内容】
[0013] 测试表明，作为前体药物的非侵入式途径，本文所述的化合物在口腔和鼻腔中的 粘膜递送途径最适于实现脑中药物水平的提高。对于全身型药物递送，通过前体药物盐制 剂来增强粘膜途径，该前体药物盐制剂能够适应特定吸收区域的结构和环境。
[0014]当前体药物通过静脉注射给药时，能够实现本文中所讨论的前体药物的有益运输 性质，但当其以片剂口服给药时，实现效果不太好，或仅仅实现非常小的程度。这可能是由 于前体药物是酯，已经发现该酯在酸性环境中（诸如存在于胃中）不稳定，并且在许多组织 中、包括在肠和肝脏中也被酶裂解（首过效应）。鉴于这些发现以及现有技术的给药方法的 问题，并且为了在治疗CNS疾病中利用前体药物的性质，本发明利用避开胃肠道和首过效 应的给药途径。这些途径提供了有效性与静脉注射大约等同的脑递送，而静脉注射由于显 著的药物风险通常并不适用于可靠的自身给药。本发明提供了用于选定给药途径的特定药 物制剂，其最优化前体药物向脑中的快速再吸收和摄入。
[0015] 根据现有技术，本发明所要解决的技术问题是提供一种用于提高本文所述的CNS 治疗作用的生物利用度的替代法或改进的方法，从而为与认知障碍相关的脑疾病提供改进 的治疗法。
[0016] 通过独立权利要求中的特征解决了该问题。通过从属权利要求提供了本发明的优 选的实施方式。
[0017] 因此，本发明的目的是提供一种根据式I的化学物质，该化学物质用作治疗与认 知障碍相关的脑疾病的药物，其中，所述治疗包括将治疗有效量的所述物质进行粘膜给药， 所述粘膜给药选自鼻内给药、舌下给药或颊内给药，
[0018]
【权利要求】
1. 用作治疗与认知障碍相关的脑疾病的药物的根据式I的化学物质，其中，所述治疗 包括将治疗有效量的所述物质进行粘膜给药，所述粘膜给药选自鼻内给药、舌下给药或颊 内给药，
其中， Rl=芳族或杂芳族的5元或6元环，诸如可选地取代的萘、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、噁 唑、噻唑；或直链或支链的脂肪族残基，诸如CH(C2H5)CH3、CH2-C(CH3)3、环丙基，或优选的包 括多于5个C原子、更优选多于6个C原子或多于10个C原子的脂肪族残基，诸如脂肪酸 残基。
2. 根据权利要求1所述的用作治疗与认知障碍相关的脑疾病的药物的化学物质，其特 征在于，所述物质选自式II:
其中，R2至R6包括从H、卤素、可选地取代的C1-CJ^基或环丙基、0H、0-烷基、SH、S-烷 基、NH2、NH-烷基、N-二烷基、可选地取代的芳基或杂芳基中选择的任何取代基，其中，相邻 的取代基能够配合而形成额外的环。
3. 根据权利要求1或2所述的用作治疗与认知障碍相关的脑疾病的药物的化学物质， 其中，所述物质为GLN-1062
4. 根据前述权利要求中任一项所述的用作治疗与认知障碍相关的脑疾病的药物的化 学物质，其中，粘膜给药避免和/或降低由于内源性酯酶而造成的所述化学物质的酯基在 给药后裂解。
5. 根据前述权利要求中任一项所述的用作治疗与认知障碍相关的脑疾病的药物的化 学物质，其中，所述化学物质以盐的形式存在。
6. 根据前述权利要求中任一项所述的用作治疗与认知障碍相关的脑疾病的药物的化 学物质，其中，所述盐包括根据式I、式II或GLN1062的化学物质的化学计量的盐和/或非 化学计量的盐和/或水合物，其中，所述盐被描述为如下的化合物： 式I、式II或GLN1062 ?nHX?mH20， 其中，n、m= 0至5,并且n和m相同或不同，并且HX=酸，所述酸优选地选自葡萄糖 酸、糖二酸、马来酸或乳酸。
7. 根据前述权利要求中任一项所述的用作治疗与认知障碍相关的脑疾病的药物的化 学物质，其中，所述化学物质以葡萄糖酸盐的形式存在。
8. 根据前述权利要求中任一项所述的用作治疗与认知障碍相关的脑疾病的药物的化 学物质，其中，所述化学物质以糖二酸盐的形式存在。
9. 根据前述权利要求中任一项所述的用作治疗与认知障碍相关的脑疾病的药物的化 学物质，其中，所述化学物质以马来酸盐的形式存在。
10. 根据前述权利要求中任一项所述的用作治疗与认知障碍相关的脑疾病的药物的化 学物质，其中，所述化学物质以乳酸盐的形式存在。
11. 根据前述权利要求中任一项所述的用作治疗与认知障碍相关的脑疾病的药物的化 学物质，其中，所述化学物质或所述化学物质的盐具有在水中至少10wt% /单位体积（w/v) 的溶解度。
12. 根据前述权利要求中任一项所述的用作治疗与认知障碍相关的脑疾病的药物的化 学物质，其中，所述化学物质或所述化学物质的盐具有在水中至少20wt% /单位体积（w/v) 的溶解度。
13. 根据前述权利要求中任一项所述的用作治疗与认知障碍相关的脑疾病的药物的化 学物质，其中，所述化学物质或所述化学物质的盐具有在水中至少30wt% /单位体积（w/v) 的溶解度。
14. 根据前述权利要求中任一项所述的用作治疗与认知障碍相关的脑疾病的药物的化 学物质，其中，所述化学物质是GLN1062的葡萄糖酸盐。
15. 根据前述权利要求中任一项所述的用作治疗与认知障碍相关的脑疾病的药物的化 学物质，其中，所述化学物质是GLN1062的糖二酸盐。
16. 根据前述权利要求中任一项所述的用作治疗与认知障碍相关的脑疾病的药物的化 学物质，其中，所述化学物质是GLN1062的马来酸盐。
17. 根据前述权利要求中任一项所述的用作治疗与认知障碍相关的脑疾病的药物的化 学物质，其中，所述化学物质是GLN1062的乳酸盐。
18. 根据前述权利要求中任一项所述的用作治疗与认知障碍相关的脑疾病的药物的化 学物质，其中，所述化学物质或所述化学物质的盐以Img至IOOmg的剂量每日1?3次地给 药。
19. 根据前述权利要求中任一项所述的用作治疗与认知障碍相关的脑疾病的药物的化 学物质，其中，所述化学物质或所述化学物质的盐以2mg至40mg的剂量每日2次地给药。
20. 根据前述权利要求中任一项所述的用作治疗与认知障碍相关的脑疾病的药物的化 学物质，其中，所述化学物质或所述化学物质的盐按照2至40wt% /单位体积（w/v)的溶液 的形式以20微升至100微升的量通过单次鼻内喷雾动作进行鼻内给药，每日1?3次。
21. 根据前述权利要求中任一项所述的用作治疗与认知障碍相关的脑疾病的药物的化 学物质，其中，所述化学物质或所述化学物质的盐按照l〇wt% /单位体积（w/v)的溶液的形 式以50微升的量通过单次鼻内喷雾动作进行鼻内给药，每日1?3次。
22. 根据前述权利要求中任一项所述的用作治疗与认知障碍相关的脑疾病的药物的 化学物质，其中，待治疗的所述脑疾病为阿兹海默氏症和/或帕金森氏病，所述化学物质为 GLN1062的葡萄糖酸盐或糖二酸盐，其按照2至40wt% /单位体积（w/v)的溶液的形式以 20微升至100微升的量通过单次鼻内喷雾动作进行鼻内给药，每日1?3次。
23. 根据前述权利要求中任一项所述的用作治疗与认知障碍相关的脑疾病的药物的化 学物质，其中，待治疗的所述脑疾病为阿兹海默氏症，所述化学物质为GLN1062的葡萄糖 酸盐或糖二酸盐，其按照IOwt% /单位体积（w/v)的溶液的形式以50微升的量通过单次鼻 内喷雾动作进行鼻内给药，每日2次。
24. 根据前述权利要求中任一项所述的用作治疗与认知障碍相关的脑疾病的药物的化 学物质，其中，鼻内给药通过用合适的计量剂量装置将治疗有效量的所述化学物质进行给 药来完成，所述合适的计量剂量装置诸如雾化器、喷雾器、喷雾泵、滴管、挤压筒、挤压瓶、移 液管、安瓿、鼻腔插管、计量剂量设备、喷鼻吸入器、鼻腔持续正空气压力装置和/或呼吸驱 动的双向输送装置。
25. 根据前述权利要求中任一项所述的用作治疗与认知障碍相关的脑疾病的药物的化 学物质，其中，所述舌下给药通过如下完成：将包括所述化学物质的一滴或多滴溶液、或一 定量的包括所述化学物质的冷冻干燥粉末形式或乳剂形式的颗粒放置到舌下，和/或将预 定体积的包括所述化学物质的液体组合物喷雾到舌下，从而在舌下将治疗有效量的所述化 学物质进行给药。
26. 根据前述权利要求中任一项所述的用作治疗与认知障碍相关的脑疾病的药物的化 学物质，其中，所述颊内给药通过如下完成：将治疗有效量的所述化学物质以冷冻干燥粉末 或乳剂的形式或口腔崩解片或口腔分散片（ODT)的形式给药至口中位于脸颊和牙龈之间 的颊前庭。
27. 根据前述权利要求中任一项所述的用作治疗与认知障碍相关的脑疾病的药物的化 学物质，其中，待治疗的所述脑疾病选自：阿兹海默氏症和/或帕金森氏病，其它类型的痴 呆，精神分裂症，癫痫症，中风，脊髓灰质炎，神经炎，肌病，以及低氧、缺氧、窒息、心搏停止 后在脑中的氧和营养缺乏，慢性疲劳综合症，各种类型的中毒，麻醉、尤其是神经安定药麻 醉，脊髓病症，炎症、尤其是中央炎性疾病，术后谵妄和/或亚综合症术后谵妄，神经疼痛， 酒精和药物滥用，酒精成瘾和尼古丁成瘾，和/或放射疗法效应。
28. 根据前述权利要求中任一项所述的用作治疗与认知障碍相关的脑疾病的药物的化 学物质，其中，给药后，所述化学物质在患者体内的分布呈现为脑：血液比大于5,更优选大 于10,更优选在15和25之间。
29. 用作治疗哺乳动物中与认知障碍相关的脑疾病的药物的药物组合物，其特征在于， 所述药物组合物包括根据前述权利要求中任一项所述的式I、式II或GLN1062的化学物 质，以及优选的一种或多种药学可接受的载体，所述治疗包括粘膜给药，所述粘膜给药选自 鼻内给药、舌下给药或颊内给药，所述组合物适用于粘膜施用。
30. 根据前述权利要求所述的用作治疗与认知障碍相关的脑疾病的药物的药物组合 物，其中，所述组合物为包括2至40wt% /单位体积（w/v)的待给药物质的水溶液。
31. 根据前述权利要求所述的用作治疗与认知障碍相关的脑疾病的药物的药物组合 物，其中，所述组合物为包括5至15wt% /单位体积（w/v)的待给药物质的水溶液。
32. 根据前述权利要求所述的用作治疗与认知障碍相关的脑疾病的药物的药物组合 物，其中，所述组合物为包括IOwt% /单位体积（w/v)的待给药物质的水溶液。
33. 根据前述权利要求中任一项所述的用作治疗与认知障碍相关的脑疾病的药物的药 物组合物，其中，所述组合物包括N-乙基吡咯烷酮。
34. 根据前述权利要求中任一项所述的用作治疗与认知障碍相关的脑疾病的药物的药 物组合物，其中，所述组合物包括自微乳化药物递送（SMEDD)系统。
35. 根据前述权利要求所述的用作治疗与认知障碍相关的脑疾病的药物的药物组合 物，其中，所述组合物包括辛酸甘油酯、聚乙二醇、丙二醇和/或二乙二醇单乙基醚。
36. 根据前述权利要求中任一项所述的用作治疗与认知障碍相关的脑疾病的药物的药 物组合物，其中，所述组合物包括包含壳聚糖的缓释制剂。
37. 根据前述权利要求中任一项所述的用作治疗与认知障碍相关的脑疾病的药物的药 物组合物，其中，所述组合物包括待给药化学物质的微粉化粉末制剂，所述微粉化粉末制剂 的粒径优选为〇. 1微米至100微米，更优选1微米至10微米。
38. 根据前述权利要求中任一项所述的用作治疗与认知障碍相关的脑疾病的药物的药 物组合物，其中，所述组合物包括舌下片剂，所述舌下片剂包括乳糖一水合物、玉米淀粉、聚 乙烯吡咯烷酮（PVP)和/或硬脂酸镁，以及可选的调味剂。
39. 根据前述权利要求中任一项所述的用作治疗与认知障碍相关的脑疾病的药物的药 物组合物，其中，所述化合物包括舌下片剂，所述舌下片剂包括甘露糖醇、淀粉羟乙酸钠、交 联甲羧纤维素、抗坏血酸和/或硬脂酸镁，以及可选的调味剂。
40. 根据前述权利要求中任一项所述的用作治疗与认知障碍相关的脑疾病的药物的药 物组合物，其中，所述组合物包括具有耐消化酸的包衣、诸如丙烯酸树脂的多层片剂。
41.根据前述权利要求中任一项所述的用作治疗与认知障碍相关的脑疾病的药物的药 物组合物，其中，所述组合物包含待给药的物质的方式是待给药的物质在组合物中为2至 40wt% /单位重量（w/w)、优选10至30wt% /单位重量（w/w)、或更优选5、10、20或30wt% /单位重量（w/w)，并且所述组合物包含待给药物质的形式为自微乳化药物递送（SMEDD)系 统的形式、或包含壳聚糖的缓释制剂的形式、或微粉化粉末制剂的形式、或舌下片剂或口腔 片剂的形式。
【文档编号】A61K31/55GK104507461SQ201380039870
【公开日】2015年4月8日 申请日期:2013年7月29日 优先权日:2012年7月27日
【发明者】阿尔弗雷德·梅里克 申请人:神经动力生命科学公司