外用剂组合物的制作方法
【专利摘要】在考虑抑制滴挂的含米诺地尔外用剂组合物的过程中，尝试通过使米诺地尔与一般增稠剂混合来设计药用制剂时，发现药用制剂将具有沉淀物或者将混浊并且药用制剂不能获得充分粘度。本发明的含米诺地尔外用剂组合物的特征在于，包含米诺地尔(a)、羟丙基纤维素和羟丙甲纤维素(b)、乙醇(c)和水(d)。所述组合物透明并且使用时感觉良好，并且组合物的滴挂受到抑制。
【专利说明】外用剂组合物
【技术领域】
[0001] 本发明涉及含有米诺地尔作为活性成分的外用剂组合物，还涉及透明且粘稠、不 会滴挂并具有良好的使用舒适度的含米诺地尔外用剂组合物。
【背景技术】
[0002] 米诺地尔的化学名是6_(1_哌啶基）_2, 4_喃啶二胺_3_氧化物，已知米诺地尔用 作生发剂（见专利文献1)。当外用时，米诺地尔具有非常好的育发和生发效果。因此，含米 诺地尔的生发剂已被广泛接受。目前，可市售获得洗剂形式的含米诺地尔药用制剂。
[0003] 在药用制剂采用洗剂形式的情况下，人们担心在使用期间可能出现滴挂。因此，需 要一种不滴挂的含米诺地尔外用剂组合物。但是，实际情况是，尚未提供充分抑制滴挂的米 诺地尔产品。附带说明，这里"滴挂"指在外用剂组合物应用于患部比如头皮时，药用溶液 从用药部位流下，导致使用舒适感变差的情况。
[0004] 通常，为了提供抑制滴挂的外用剂组合物，可以使用增稠剂。
[0005] 引用文献一览 专利文献 专利文献I:US4139619。
[0006] 发明概述 技术问题 在考虑抑制滴挂的含米诺地尔外用剂组合物的过程中，尝试通过使米诺地尔与一般增 稠剂混合来设计药用制剂时，发明人已发现此类药用制剂将具有沉淀物或者将混浊并且药 用制剂不能获得充分粘度。
[0007] 本发明的目的是提供抑制滴挂的含米诺地尔外用剂组合物，还提供是具有良好的 使用舒适度的透明药用制剂的外用剂组合物。
[0008] 解决问题的技术方案 本发明人已进行广泛研宄以解决上述问题。结果，他们已发现，包含米诺地尔、羟丙基 纤维素、羟丙甲纤维素、乙醇和水的外用剂组合物透明且粘稠、不滴挂、在患部适当粘附，并 具有良好的使用舒适度。从而在此发现的基础上完成本发明。
[0009] 也就是说，本发明提供： (1) 一种外用剂组合物，包含： (a) 米诺地尔， (b) 羟丙基纤维素和羟丙甲纤维素， (C)乙醇，和 (d)水； (2) (1)的外用剂组合物，其具有0. 05至2. 5w/v%的羟丙基纤维素含量； (3) (1)或（2)的外用剂组合物，其具有0. 1至2w/v%的羟丙基纤维素含量； (4) (1)至（3)中任一项的外用剂组合物，其在25°C具有30至250mPa?s的粘度； (5) (1)至⑷中任一项的外用剂组合物，其进一步包含酸； (6) (1)至（5)中任一项的外用剂组合物，其中酸是选自柠檬酸、盐酸、乳酸、磷酸、酒 石酸和葡糖酸的至少一种酸； (7) (1)至（6)中任一项的外用剂组合物，其具有5.O至8. 5的pH; (8) (1)至（7)中任一项的外用剂组合物，其具有5. 5至7.O的pH; (9) (1)至（8)中任一项的外用剂组合物，其具有25至70w/v%的乙醇含量； (10) (1)至（9)中任一项的外用剂组合物，其具有50至70w/v%的乙醇含量； (11) (1)至（10)中任一项的外用剂组合物，其具有1至10w/v%的米诺地尔含量； (12) (1)至（11)中任一项的外用剂组合物，其进一步包含多元醇； (13) (12)的外用剂组合物，其中多元醇是选自1，3_ 丁二醇、丙二醇、甘油、二丙二醇、 聚乙二醇400和聚乙二醇600的至少一种； (14) (12)的外用剂组合物，其中多元醇是1，3-丁二醇；且 (15) (1)至（14)中任一项的外用剂组合物，其具有凝胶剂、洗剂或液体剂的剂型。
[0010] 发明的有益效果 本发明能够提供透明且粘稠、抑制滴挂并具有良好的使用舒适度的含米诺地尔外用剂 组合物。
【具体实施方式】
[0011] 下面将详细描述本发明。
[0012] 作为用于本发明的米诺地尔，可适合使用一般药用品质的米诺地尔。在外用剂组 合物中掺入的米诺地尔量范围是1至10w/v%，优选3至8w/v%，更优选5至8w/v%。
[0013] 在本发明的外用剂组合物中，掺入羟丙基纤维素和羟丙甲纤维素作为增稠剂。
[0014] 关于羟丙基纤维素，优选其2w/v%水溶液在20°C(根据日本药典，第14版， 第二种方法（旋转粘度计）测量）具有大于150mPa?s且4, 000mPa?s以下的粘度。作 为使用的羟丙基纤维素，可适合使用一般药用品质的羟丙基纤维素。羟丙基纤维素可以是 市售获得的产品。例如，可以使用NISSOHPC-H(NipponSodaCo.，Ltd.)、NISSOHPC-M (NipponSodaCo.，Ltd.)等。此外，在本发明的外用剂组合物中，掺入的羟丙基纤维素量 的范围优选0. 05至2. 5w/v%，更优选0. 1至2w/v%。
[0015] 关于羟丙甲纤维素，优选其2w/v%水溶液在20°C(根据日本药典，第14版， 第二种方法（旋转粘度计）测量）具有大于7, 500mPa?s且14, 000mPa?s以下的粘度。 作为使用的羟丙甲纤维素，可适合使用一般药用品质的羟丙甲纤维素。羟丙甲纤维素可以 是市售获得的产品。例如，可以使用MET0L0SE60SH-10000 (Shin-EtsuChemicalCo.， Ltd.)等。此外，在本发明的外用剂组合物中，掺入的羟丙甲纤维素量的范围优选0. 01至1 w/v%，更优选 0? 01 至 0? 5w/v%。
[0016] 优选本发明的外用剂组合物的粘度范围在25°C是30至250mPa*s。通过适当 选择主要使用的羟丙基纤维素和羟丙甲纤维素的种类和量，可获得具有上述范围内粘度的 外用剂组合物。因此，羟丙基纤维素与羟丙甲纤维素之间的含量比无特殊限制。此外，本 发明的外用剂组合物必须既包含羟丙基纤维素也包含羟丙甲纤维素。例如，即使不用羟丙 甲纤维素而单用羟丙基纤维素达到30mPa?s以上的粘度，也不一定可以减轻滴挂。附带 说明，用振荡粘度计测量本发明外用剂组合物的粘度。在本申请中，用VISCOMATEVM-IOOA (YamaichiElectronics,Inc.)测定在25°C的粘度，根据其操作手册选择条件，比如使 用的探头。
[0017] 本发明的外用剂组合物包含羟丙基纤维素和羟丙甲纤维素作为增稠剂。因此，现 在可以制备一种透明的具有良好的使用舒适度的含米诺地尔外用剂组合物，它抑制滴挂， 而且使用时不引起不良的粘滞或结块。
[0018] 在本发明的外用剂组合物中，可用酸调节pH。酸的实例包括柠檬酸、盐酸、乳酸、磷 酸、酒石酸和葡糖酸。对于每种酸，可适当使用药用品质的产品。此外，本发明外用剂组合 物的pH范围优选5至8. 5,更优选5. 5至7。
[0019] 本发明中掺入外用剂组合物的乙醇量范围优选25至70w/v%。当掺入大量乙醇到 外用剂组合物中时，可掺入并且保持组合物透明度的增稠剂受到限制。因此，本发明的含米 诺地尔外用剂组合物的突出优点是可掺入50w/v%以上范围的乙醇量来实施本发明。
[0020] 本发明中掺入外用剂组合物的水量范围优选5至30w/v%。至于使用的乙醇和水， 可分别适当使用一般药用品质的产品。
[0021] 本发明的外用剂组合物可包含多元醇。可使用的多元醇实例包括1，3-丁二醇、丙 二醇、甘油、二丙二醇、聚乙二醇400和聚乙二醇600。具体来讲，优选1,3-丁二醇。掺入的 多元醇的量范围优选外用剂组合物的1至30w/v%，更优选外用剂组合物的5至20w/v%。 至于使用的多元醇，可适当使用一般药用品质的产品。
[0022] 本发明的含米诺地尔外用剂组合物的剂型无特殊限制。剂型优选凝胶剂、洗剂或 液体剂。
[0023] 另外，可任选掺入本发明的外用剂组合物的组分包括选自薄荷醇、醋酸生育酚、盐 酸吡哆醇和泛酰乙基醚的组分（下文称为"任选组分"）。它的掺入量无特殊限制，可根据 使用舒适度、米诺地尔稳定性等来决定。至于使用的各任选组分，可适当使用一般药用品质 的产品。
[0024] 在本发明的外用剂组合物中，除了上述组分以外，在不影响本发明有益效果的情 况下，可掺入通常用于外用剂的各种组分。它们的实例包括通常使用的组分，比如赋形剂、 生发组分（6-苄基氨基嘌呤、腺苷、十五烷酸甘油酯、何首乌、竹节参等）、血管扩张剂（卡普 氯按、烟酸节醋、当药提取物、人参（Panaxschinseng)提取物、辣椒01等）、抗组胺药（盐酸 苯海拉明、盐酸氮异丙嗪等）、抗炎剂（愈创蓝油烃等）、角质软化药（尿素、水杨酸等）、消 毒剂（葡糖酸氯己定、异丙基甲酚、季铵盐、吡罗克酮乙醇胺等）、增湿剂（透明质酸或其盐、 硫酸软骨素等）、各种动物和植物的提取物（东北红豆杉（Taxuscuspidata)、丹皮、甘草、 元宝草、乌头、枇杷、茵陈蒿、紫草、当归、番红花、栀子、迷迭香、鼠尾草、云木香根、马兜铃 根、蛇麻草、胎盘等）、维生素（乙酸视黄醇、抗坏血酸、硝酸硫胺、氰钴胺素、生物素等）、抗 氧化剂（二丁基羟基甲苯、焦亚硫酸钠、生育酚、依地酸钠、抗坏血酸、没食子酸异丙酯等）、 增溶剂（己二酸二异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、各种植物油、各种动物油、烃等）、代谢活化物 (泛醇等）、粘合剂、香料、清新剂（薄荷油、樟脑等）和颜料。
[0025] 为了制备本发明的外用剂组合物，例如，用纯水或乙醇使羟丙基纤维素或羟丙甲 纤维素溶胀，然后向其内添加米诺地尔，进一步将上述组分掺入其中以制备组合物。当所得 外用剂组合物具有低粘度时，可将其提供为液体剂或洗剂。在高粘度的情况下，将其提供为 凝胶剂。
[0026] 由此所得的本发明外用剂组合物可用作头发剂、用于皮肤施用的药用制剂等。
[0027] 下面，将给出测试实施例、实施例和比较实施例以进一步详细描述本发明。但是， 本发明不限于这些实施例等。
[0028] 测试实施例1 (增稠剂变化的影响） 根据以下表1显示的配方，将组分称重。使每种增稠剂在水、乙醇或1，3- 丁二醇中分 散和溶胀，然后将二丁基羟基甲苯、米诺地尔和磷酸加入其中，再加入其余的乙醇和纯水以 得到IOOmL总体积，以分别提供参考实施例1至11的药用制剂。肉眼观察提供的药用制剂 的外观并根据以下标准评价。结果显示于表2。
[0029] [标准] 外观 〇：看不到沉淀物形成、变混浊或分离。
[0030] X:看到沉淀物形成、变混浊或分离。
【权利要求】
1. 一种外用剂组合物，包含： (a) 米诺地尔， (b) 羟丙基纤维素和羟丙甲纤维素， (c) 乙醇，和 (d) 水。
2. 权利要求1的外用剂组合物，其具有0. 05至2. 5 w/v%的羟丙基纤维素含量。
3. 权利要求1或2的外用剂组合物，其具有0. 1至2 w/v%的羟丙基纤维素含量。
4. 权利要求1至3中任一项的外用剂组合物，其在25° C具有30至250 mPa *s的粘 度。
5. 权利要求1至4中任一项的外用剂组合物，其进一步包含酸。
6. 权利要求5的外用剂组合物，其中酸是选自柠檬酸、盐酸、乳酸、磷酸、酒石酸和葡糖 酸的至少一种酸。
7. 权利要求1至6中任一项的外用剂组合物，其具有5. 0至8. 5的pH。
8. 权利要求1至7中任一项的外用剂组合物，其具有5. 5至7. 0的pH。
9. 权利要求1至8中任一项的外用剂组合物，其具有25至70 w/v%的乙醇含量。
10. 权利要求1至9中任一项的外用剂组合物，其具有50至70 w/v%的乙醇含量。
11. 权利要求1至10中任一项的外用剂组合物，其具有1至10 w/v%的米诺地尔含量。
12. 权利要求1至11中任一项的外用剂组合物，其进一步包含多元醇。
13. 权利要求12的外用组合物，其中多元醇是选自1，3_ 丁二醇、丙二醇、甘油、二丙二 醇、聚乙二醇400和聚乙二醇600的至少一种。
14. 权利要求12的外用剂组合物，其中多元醇是1，3- 丁二醇。
15. 权利要求1至14的外用剂组合物，其具有凝胶剂、洗剂或溶液剂的剂型。
【文档编号】A61K8/49GK104487048SQ201380039897
【公开日】2015年4月1日 申请日期:2013年7月25日 优先权日:2012年7月27日
【发明者】井田智子, 出浦小织 申请人:大正制药株式会社