作为激酶抑制剂的咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明提供通过ROS1激酶活性抑制作用和NTRK激酶抑制作用可用于治疗肿瘤的化合物或其药理学上可接受的盐。具有由通式(I)表示的咪唑并[1,2-b]哒嗪结构的化合物，或其药理学上可接受的盐，或包含此类化合物的药用组合物。在该式中，R1、G、T、Y1、Y2、Y3，和Y4如在本说明书中所定义。
【专利说明】作为激酶抑制剂的咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物
【技术领域】
[0001] 本发明涉及具有特定化学结构的化合物或其药理学上可接受的盐，其具有对ROSl 激酶和NTRK激酶的有效抑制作用。
【背景技术】
[0002] ROSl基因编码受体酪氨酸激酶，后者发现为鸟肉瘤病毒UR2 (罗切斯特大学 (UniversityofRochester)肿瘤病毒2)的癌基因产物v-ros的人直向同源物（非专利文 献1)。由含有ROSl基因的染色体重排产生的ROSl融合基因和随后的ROSl基因与另一个 基因的融合在成胶质母细胞瘤细胞系Ul18MG中被发现。在Ul18MG细胞中，编码高尔基蛋 白FIG(在成胶质母细胞瘤中融合）的基因与ROSl基因融合，形成编码FIG-ROSl融合蛋 白的基因（非专利文献2)。FIG和ROSl之间的融合引起组成性激活ROSl激酶活性的结构 性改变，且FIG-ROSl融合蛋白具有由涉及STAT3、ERK和SHP2的ROSl信号传导通路激活介 导的细胞转化活性和致瘤性活性（非专利文献3和4)。
[0003]ROSl基因的染色体易位也已在非小细胞肺癌细胞系HCC78和肺癌的临床样品中 被确定。SLC34A2基因和ROSl基因的融合基因已在HCC78细胞中报道，而编码跨膜蛋白的 ⑶74基因和ROSl基因的⑶74-R0S1融合基因的存在已在非小细胞肺癌患者样品中报道 (非专利文献5)。在23份胆管癌患者样品的2份中已发现FIG基因和ROSl基因的融合基 因（非专利文献6)。
[0004] 使用FISH(荧光原位杂交）大规模筛选患者样品已鉴定ROSl基因与SDC、⑶74、 EZR、SLC34A2、LRIG3或TPM3的融合基因。1476份非小细胞肺癌患者样品的13份中已 检测出ROSl融合基因SDC-R0S1、CD74-R0S1、EZR-R0S1、SLC34A2-R0S1、LRIG3-R0S1，和 TPM3-R0S1的任何一种（非专利文献7)。
[0005] 同样地，使用FISH大规模筛选非小细胞肺癌患者样品已在1073个病例的18例中 发现ROSl融合基因（非专利文献8)。此外，使用患者样品的分析已经表明，ROSl基因在脑 瘤中高度表达（非专利文献1和9)。
[0006] 已显示ROSl在表达ROSl融合基因的癌（例如，非小细胞肺癌、胆管癌或脑瘤）中 被激活（非专利文献5和6)。因此，抑制ROSl激酶活性的药物可阻断ROSl通路的下游， 即STAT3、ERK、SHP2,其促进肿瘤生长和肿瘤细胞存活。因此，期望ROSl用作癌的治疗药 物（非专利文献1、6和8)。已报道化合物例如克唑替尼（crizotinib)(非专利文献8)、 TAE684 (非专利文献6)、吡唑衍生物（非专利文献10和11)和氨基吡嗪衍生物（专利文 献1)具有ROSl激酶活性抑制作用。然而，这些化合物在结构上不同于本发明的化合物。
[0007] 神经营养因子酪氨酸激酶受体，也称为原肌球蛋白相关激酶（Trk)，为由称为神经 营养因子（NT)的可溶性生长因子激活的高-亲和力受体。NTRK受体家族具有3个成员： NTRKl(也称为TrkA)、NTRK2 (也称为TrkB)和NTRK3 (也称为TrkC)。
[0008]NT包括多个如下的蛋白：激活NTRKl的神经生长因子（NGF)、激活NTRK2的脑-衍 生的神经营养因子（BDNF)和NT-4/5和激活NTRK3的NT3。每种NTRK受体含有胞外结构 域（配体-结合位点）、跨膜结构域和胞内结构域（含有激酶结构域）。在结合于配体时， 每种激酶催化自磷酸化，然后激活下游信号转导通路。
[0009]NTRK在其发展期间在神经组织中广泛表达并对这些细胞的维持和存活起着重要 的作用。先前的研究显示出NTRK在神经系统的发育和功能两方面起着重要的作用（非专 利文献12)。
[0010] 大量的参考文献陈述NTRK信号转导与癌有关。例如，NTRK以低表达水平在成人 的非神经系统区域表达，而NTRK的表达在前列腺癌的晚期阶段增加。在正常的前列腺组织 和在早期状态的雄激素-依赖性前列腺肿瘤中，NTRKl仅以低水平或不可检测的水平表达， 但无论是NTRK2或是NTRK3均不在其中表达。然而，在晚期雄激素-非依赖性前列腺癌中， NTRK受体及其配体的所有同种型均被过度表达。所述迹象显示出这些晚期前列腺癌细胞 为其肿瘤存活而依赖于NTRK。因此，NTRK抑制剂可诱导雄激素-非依赖性前列腺癌的细胞 凋亡（非专利文献13)。此外，最近的参考文献也显示出，NTRK的过度表达、激活、扩增、融 合基因形成或突变与成神经细胞瘤（非专利文献14)、分泌性乳腺癌（非专利文献15)、结 肠直肠癌（非专利文献16)、卵巢癌（非专利文献17)、头和颈癌（非专利文献18)、胰腺癌 (非专利文献19)和黑素瘤（非专利文献20)相关。
[0011] 已报道选择性NTRK酪氨酸激酶抑制剂，包括CEP-75UCEP-701 (非专利文献21)、 吲哚并咔唑化合物（专利文献2)、羟吲哚化合物（专利参考文献3和4)、吡唑基稠环化合 物（专利文献5)、异噻唑化合物（非专利文献22)，和其它各种化合物（专利参考文献6、7、 8、9,和10)。然而，这些化合物在结构上不同于本发明的化合物。
[0012]Lck抑制剂（专利文献11)、PKC抑制剂（专利参考文献12和13)，和NTRK抑制剂 (专利参考文献14和15)被称为具有咪唑并哒嗪骨架的化合物。然而，具有咪唑并哒嗪骨 架的已知化合物没有一个表现出ROSl激酶抑制活性和NTRK抑制活性。
[0013] 引用列表 专利参考文献 专利文献I:W02012/005299 专利文献2 :W001/14380 专利文献3 :W002/20479 专利文献4 :W002/20513 专利文献5 :日本专利
【发明者】武田泰幸, 吉川谦次, 神子岛佳子, 山本裕子, 田中亮一, 富永裕一, 木我真基, 浜田义人 申请人:第一三共株式会社