用于诊断成像的纳米微粒组合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供一种具有结构(I)的三烷氧基硅烷，其中R1在每次出现时独立为C1-C3烷基；R3在每次出现时独立为氢或C1-C3烷基；R4为C1-C5脂族基团、C7-C12芳族基团或C5-C10脂环族基团；n为0、1、2或3；q为1、2或3；t为0、1或2；且X–表示电荷平衡性反离子。三烷氧基硅烷可用于制备纳米微粒诊断成像剂组合物。
【专利说明】用于诊断成像的纳米微粒组合物
[0001] 背景 本申请总体涉及纳米微粒组合物，所述纳米微粒组合物可用作诊断成像剂用于一种或 多种X射线/计算机断层摄影（CT)和磁共振成像（MRI)。更具体地讲，本申请涉及可用作 造影剂的纳米微粒组合物和制备和使用此类剂的方法。
[0002] 几乎所有的临床批准诊断造影剂为包含小分子的组合物。相对较小的碘化芳族化 合物已用作X射线和CT中的标准造影剂，而Gd-螯合物用于磁共振成像。已知的造影剂有 一个或多个缺点，例如从身体过快清除、在体内过长保留、毒性、非特异性、不稳定性和高成 本。这些限制使得降低依赖诊断成像的治疗程序的总体有效性。尽管至今在本领域取得了 相当大的进步，但仍需要新种类造影剂，这些造影剂克服一个或多个这些缺点和/或具有 使新诊断成像方式成为可能的特性。
[0003] 纳米微粒组合物在诊断和治疗两种医疗应用中显示相当大前景。虽然在临床上仅 批准几种包含纳米微粒组合物的药剂用于磁共振成像应用和药物递送应用，但数百种此类 药剂仍在研发中。大量证据表明相对于目前使用小分子药剂，纳米微粒组合物具有在诊断 和治疗功效方面的益处。然而，粒径、结构和表面性质对基于纳米微粒组合物的药剂的体内 生物分布和清除率的影响未充分了解。根据其粒径，与小分子比较，纳米微粒倾向于较长时 间停留在体内。在造影剂的情况下，优选造影剂具有自身体的最大肾清除率，并具有最低短 期或长期毒性。
[0004] 因此，需要用作具有改善性质的造影剂和/或成像剂的新纳米微粒组合物。具体 地讲，具有涉及肾清除率和毒性改善性质的纳米微粒组合物尤其有利。另外，需要用以制备 此类纳米微粒组合物的新合成中间体。
【发明内容】
[0005] 在第一个方面，本发明提供具有结构I的三烧氧基娃烧
【权利要求】
1. 一种具有结构I的二烧氧基娃烧
其中R1在每次出现时独立为C i-C3烷基；R 3在每次出现时独立为氢或C i-C3烷基；R 4为 C1-CJg族基团X7-C12芳族基团或C5-C ltl脂环族基团；η为0、1、2或3 ;q为1、2或3 ;t为0、 1或2 ;且)T表示电荷平衡性反离子。
2. 权利要求1的三烷氧基硅烷，其中各R1为甲基，各R 3为氢，且R4为叔丁基。
3. 权利要求1的三烷氧基硅烧，其中各R1为乙基，各R 3为甲基，R 4为叔丁基，η为1， 且q为1。
4. 权利要求1的三烷氧基硅烷，其中各R1为甲基，各R 3为氢，且R 4为2-甲基-2- 丁 基。
5. 权利要求1的三烷氧基硅烷，其中R4为苄基。
6. 权利要求1的三烷氧基硅烷，其中R4为4-甲氧基苄基。
7. -种纳米微粒组合物，所述纳米微粒组合物包含具有理想化结构II的纳米微粒， 所述纳米微粒包含官能化纳米微粒金属氧化物和带正电荷的三氧基娃烧配体
其中R3在每次出现时独立为氢或C「C3烧基；1?4为C「(： 5脂族基团、C 7-C12芳族基团或 C5-Cltl脂环族基团；η为0、1、2或3 ;q为1、2或3 ;t为0、1或2 ;X ^表示电荷平衡性反离子； 并且所述官能化纳米微粒金属氧化物包括纳米微粒氧化钽。
8. 权利要求7的纳米微粒组合物，其中各R3为氢，且R 4为叔丁基。
9. 权利要求7的纳米微粒组合物，其中各R3为氢，且R 4为2-甲基-2-丁基。
10. 权利要求7的纳米微粒组合物，其中F表示溴离子。
11. 权利要求7的纳米微粒组合物，其中所述官能化纳米微粒金属氧化物基本由氧化 钽组成。
12. 权利要求7的纳米微粒组合物,其中R3为氢，R4为叔丁基，η为I, q为I, t为0, 并且所述纳米微粒金属氧化物基本由纳米微粒氧化钽组成。
13. -种纳米微粒组合物，所述纳米微粒组合物包含具有理想化结构III的纳米微 粒，所述纳米微粒包含官能化纳米微粒金属氧化物和三氧基硅烷甜菜碱配体
其中R3在每次出现时独立为氢或C ^C3烧基；η为0、1、2或3 ;q为1、2或3 ;t为0、1 或2 ;并且所述官能化纳米微粒金属氧化物包括纳米微粒氧化钽。
14. 权利要求13的纳米微粒组合物，其中各R3为氢。
15. 权利要求13的纳米微粒组合物，其中各R3为甲基，且q为l，t为0。
16. 权利要求15的纳米微粒组合物，其中η为1 ;且所述官能化纳米微粒金属氧化物 基本由氧化钽组成。
17. 权利要求13的纳米微粒组合物，其中η为0, q为2。
18. -种诊断成像剂组合物，所述诊断成像剂组合物包含具有理想化结构III的纳米 微粒，所述纳米微粒包含官能化纳米微粒金属氧化物和三氧基硅烷甜菜碱配体
其中R3在每次出现时独立为氢或C ^C3烧基；η为0、1、2或3 ;q为1、2或3 ;t为0、1 或2 ;并且所述官能化纳米微粒金属氧化物包括纳米微粒氧化钽。
19. 权利要求18的诊断成像剂组合物，所述诊断成像剂组合物进一步包含药学上可 接受的载体或赋形剂。
20. 权利要求18的诊断成像剂组合物，其中纳米微粒具有最大IOnm的中值粒径。
21. 权利要求18的诊断成像剂组合物，其中各R3为氢。
22. 权利要求18的诊断成像剂组合物，其中各R3为甲基，且q为1，t为0。
23. 权利要求22的诊断成像剂组合物，其中η为1 ;且所述官能化纳米微粒金属氧化 物基本由氧化钽组成。
24. 权利要求18的诊断成像剂组合物，其中所述官能化纳米微粒金属氧化物基本由 氧化钽组成。
25. -种诊断成像剂组合物，所述诊断成像剂组合物包含具有理想化结构14的纳米 微粒
【文档编号】A61K49/04GK104519917SQ201380043242
【公开日】2015年4月15日 申请日期:2013年8月21日 优先权日:2012年8月23日
【发明者】J. 小博尼塔蒂布斯 P., D. 布茨 M., E. 科尔伯恩 R., S. 托雷斯 A. 申请人:通用电气公司