一种和厚朴酚纳米粒及其制备方法
【专利摘要】本发明属于医药【技术领域】，涉及一种和厚朴酚纳米粒及其制备方法。所述的和厚朴酚纳米粒采用超声-沉淀法联合冷冻干燥技术制备，其处方组成：和厚朴酚与稳定剂的组合比例为1∶0.05～50。本发明通过处方优化，筛选出聚维酮(PVP)和牛血清白蛋白(BSA)为最佳稳定剂组合。制备的和厚朴酚纳米粒载药量高，性质稳定，处方组成简单，制备工艺简便可行，粒径范围为100nm-300nm；通过制备纳米粒，能明显促进和厚朴酚的溶出，提高其口服生物利用度，改善其体内组织分布。此外，可将和厚朴酚纳米粒进行冷冻干燥，所得的冻干粉加入适当赋形剂进一步制备口服液、片剂、颗粒剂、胶囊剂等不同剂型，还可制备成注射液供皮下、肌肉或静脉给药，以便于临床应用。
【专利说明】一种和厚朴酗纳米粒及其制备方法【技术领域】
[0001]本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种和厚朴酚纳米粒、制备方法及应用。
【背景技术】
[0002]和厚朴酚(Honokiol)是从中药厚朴中提取的一种含有酚羟基的小分子生物活性物质，分子式为C18H1802，分子量266.33，水溶性差。国内外研究报道，和厚朴酚具有较强的抗氧化、抗菌、抗血栓生成、抗炎、抗焦虑和抗肿瘤作用。
[0003]水溶性差，口服生物利用度低，很大程度上限制了它的临床应用及疗效的发挥，有关和厚朴酚的制剂及活性方面的报道大多限于脂质体和胶束，载药量都相对较低，而对于其体内的研究相对较少。
[0004]纳米粒是将药物直接制备成纳米大小的微粒，并借助于稳定剂对其进行稳定而得到的给药系统，药物粒径小、比表面积大，载药量高，制备工艺简单，制备方法多样，生产过程简单，适用范围广，几乎适用于所有的水难溶性药物。纳米粒作为一种中间制剂可与传统制剂相结合以满足不同的需要。如，可以直接以液体混悬剂形式口服，也可以通过冷冻干燥技术将其转变为固体形式，制成片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂等，以方便服用和运输。因此，纳米粒是难溶性药物的理想剂型之一。
【发明内容】
[0005]本发明的目的在于提供一种制备方法简便、载药量高、制剂稳定性高，能显著增加和厚朴酚的生物利用度及改善体内分布的纳米粒。
[0006]一种和厚朴酚纳米粒由和厚朴酚和稳定剂组成，和厚朴酚与稳定剂的质量比为
`I: 0.05 ~50。
[0007]一种和厚朴酚纳米粒，选用的稳定剂为羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯醇(PVA)、聚维酮(PVP)、泊洛沙姆188 (P188)、吐温-80 (Tween-80)、聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、胆固醇-PEG (500、1000、2000、5000)、聚乙二醇聚乳酸共聚物(PEG-PCL)、聚乙二醇聚己内酯共聚物(PEG-PLA)、聚乙二醇聚乳酸乙醇酸共聚物(PEG-PLGA)嵌段共聚物、牛血清白蛋白(BSA)、人血清白蛋白(HSA)中的一种或几种。
[0008]本发明目的之二在于提供一种和厚朴酚纳米粒制备方法，本发明采用的是超声或沉淀的方法制备纳米粒，技术方案如下:
[0009](I)和厚朴酚原料药(或和厚朴酚和稳定剂)溶于有机溶剂中；
[0010](2)超声或搅拌条件下将药物(或和厚朴酚和稳定剂)的有机溶剂滴加到含有稳定剂的水溶液(或水)中；
[0011](3)减压除去有机溶剂；
[0012](4)加入冻干保护剂经冷冻干燥制成稳定的纳米粒冻干粉。
[0013]上述制备方法，其特征在于:步骤(1)所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮中的一种或两种或两种以上的混合液，药物在有机溶剂中的浓度为0.01%~1% (w/v);步骤(2)分散介质中稳定剂的浓度为0.(w/v);步骤(3)中有机溶剂的浓度为1%~
20% (v/v);步骤(4)中支架剂为海藻糖、麦芽糖、甘露醇中的一种或其任意混合，浓度为0.5%~20% (w/v)。最优处方为0.5%和厚朴酚、稳定剂为0.25%白蛋白和0.25%聚维酮、10%有机溶剂、0.5%冻干保护剂。
[0014]本发明的和厚朴酚纳米粒可以通过冷冻干燥或喷雾干燥进一步固化。
[0015]和厚朴酚纳米粒在口服给药制剂中的应用包括口服纳米粒和冻干粉。
[0016]本发明的优点在于
[0017]所述纳米粒的给药方式可以是口服、注射或外用给药，所得纳米粒冻干粉加入适当赋形剂进一步制备口服液、片剂、颗粒剂、胶囊剂等不同剂型，还可制备成注射液供皮下、肌肉或静脉给药，口服给药前，为了保证药物的稳定性，其分散介质应需含浓度不小于
0.4MPBS，且pH不小于8。
[0018]和厚朴酚难溶于水，口服生物利用度很低，制成纳米粒后，能明显促进和厚朴酚的溶出，提高其口服生物利用度，改善其体内组织分布。
[0019]所制备的纳米混悬剂经注射给药，还能改善药物的体内组织分布，使心脑血管系统的药物分布大幅度提高，从而利于心脑血管系统疾病的治疗。
【专利附图】
【附图说明】
[0020]图1和厚朴酚纳米粒的平均粒径及多分散指数(PDI)
[0021]图2为实施例5中的DSC扫描图谱(从上到下依次为:甘露醇、聚维酮、牛血清白蛋白、和厚朴酚、原药与辅料物理混合、和厚朴酚纳米粒冻干粉)
[0022]图3为实施例5中X-粉末衍射图谱(从上到下依次为:甘露醇、和厚朴酚、原药与辅料物理混合、聚维酮、白蛋白、和厚朴酚纳米粒冻干粉)
[0023]图4为实施例5中透射电镜照片(X 20000)
[0024]图5为实施例6中和厚朴酚体外释放曲线
[0025]图6为实施例7中大鼠血药浓度与时间变化的关系曲线(η = 5)
[0026]图7为实施例8中纳米粒注射或口服后在心、脑、血管中的分布(η = 5)
【具体实施方式】
[0027]下面将描述本发明的几个实施例，但本发明的内容完全不局限于此。
[0028]实施例1
[0029]将轻丙基甲基纤维素IOOmg加入20mL水中，搅拌使之完全溶解，将40mg和厚朴酹完全溶解于2mL丙酮中，将此溶液用注射器缓慢滴加到20mL的水溶液中，200W超声lOmin，水浴温度为室温。得到和厚朴酚初混悬液，减压旋转蒸发除去丙酮，即得到和厚朴酚纳米粒，平均粒径为353nm(图1)。
[0030]实施例2
[0031]将泊洛沙姆P188200mg加入20mL水中，搅拌使之完全溶解，将IOOmg和厚朴酚完全溶解于3mL丙酮中，将此溶液用注射器缓慢滴加到20mL的水溶液中，搅拌lOmin，水浴温度为室温。得到和厚朴酚初混悬液，减压旋转蒸发除去丙酮，即得到和厚朴酚纳米粒，平均粒径为189nm(图1)。[0032]实施例3
[0033]将40mg吐温-80加入20mL水中，搅拌使之完全溶解，将40mg和厚朴酚完全溶解于ImL丙酮中，将此溶液用注射器快速滴加到20mL的水溶液中，250W超声8min，水浴温度为(TC。得到和厚朴酚初混悬液，减压旋转蒸发除去丙酮，即得到和厚朴酚纳米粒，平均粒径为 151nm(图1)。
[0034]实施例4
[0035]将白蛋白IOOmg加入20mL水中，搅拌使之完全溶解,将IOOmg和厚朴酹完全溶解于2mL丙酮中，将此溶液用注射器快速滴加到20mL的水溶液中，250W超声8min，水浴温度为(TC。得到和厚朴酚初混悬液，减压旋转蒸发除去丙酮，即得到和厚朴酚纳米粒，平均粒径为 134nm(图1)。
[0036]实施例5
[0037]将白蛋白和聚维酮各50mg加入20mL水中，搅拌使之完全溶解,将IOOmg和厚朴酹完全溶解于2mL丙酮中，将此溶液用注射器快速加入20mL的水溶液中，搅拌并超声8min，超声条件为250W，冰浴条件下进行。得到和厚朴酚初混悬液，减压旋转蒸发除去丙酮，加入甘露醇IOOmg,搅拌均匀后分装于IOmL西林瓶中，液面高度为I~3cm。将西林瓶于-801^?冻12小时，然后放入冷冻干燥机中_52°C、0.1mbar抽真空干燥24小时，逐渐升温至室温，即得疏松多孔的和厚朴酚纳米粒冻干粉。
[0038]将得到的和厚朴酚纳米粒冻干粉用0.5M的PBS (pH = 8.0)溶液复溶分散成浓度为2mg/mL的纳米粒，平均粒径约为120nm，4°C放置稳定性大于12小时，无任何颜色上的变化，无任何沉淀产生，平均粒径未见显著变化。
【权利要求】
1.一种和厚朴酚纳米粒，其特征在于:所述的和厚朴酚纳米粒由和厚朴酚和稳定剂组成，和厚朴酚与稳定剂的质量比为1: 0.05~50。
2.根据权利要求1所述的一种和厚朴酚纳米粒，其特征在于:所述的稳定剂为羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯醇(PVA)、聚维酮(PVP)、泊洛沙姆188 (P188)、吐温-80 (Tween-80)、聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、胆固醇-PEG (500、1000、2000、5000)、聚乙二醇聚乳酸共聚物(PEG-PCL)、聚乙二醇聚己内酯共聚物(PEG-PLA)、聚乙二醇聚乳酸乙醇酸共聚物(PEG-PLGA)嵌段共聚物、牛血清白蛋白(BSA)、人血清白蛋白(HSA)中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的一种和厚朴酚纳米粒的制备方法，其特征在于:采用超声法、沉淀法、高压均质法中的一种或几种结合。
4.根据权利要求3所述的一种和厚朴酚纳米粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: (1)和厚朴酚原料药(或和厚朴酚和稳定剂)溶于有机溶剂中； (2)超声或搅拌条件下将药物(或和厚朴酚和稳定剂)的有机溶剂滴加到含有稳定剂的水溶液(或水)中； (3)减压除去有机溶剂； (4)加入冻干保护剂经冷冻干 燥制成稳定的纳米粒冻干粉。
5.根据权利要求4所述的一种和厚朴酚纳米粒及其制备方法，其特征在于:步骤(1)所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮中的一种或两种或两种以上的混合液，药物在有机溶剂中的浓度为0.01%~1% (w/v);步骤⑵分散介质中稳定剂的浓度为0.1%~5% (w/V);步骤⑶中有机溶剂的浓度为1%~20% (v/v);步骤⑷中冻干保护剂为海藻糖、麦芽糖、甘露醇中的一种或其任意混合，浓度为0.5%~20% (w/v)。
6.根据权利要求4所述的一种和厚朴酚纳米粒的制备方法，其特征在于:步骤(4)中可以通过冷冻干燥或喷雾干燥进一步固化。
7.如权利要求1所述的和厚朴酚纳米粒，其特征在于:能明显促进和厚朴酚的溶出，提高其口服生物利用度，注射后能大幅度增加药物在心脑血管系统中的分布。
8.如权利要求1至6中任一项所述的和厚朴酹纳米粒,其特征在于:所述纳米粒的给药方式可以是口服、注射或外用给药，所得纳米粒干粉加入适当赋形剂进一步制备口服液、片剂、颗粒剂、胶囊剂等不同剂型，还可制备成注射液供皮下、肌肉或静脉等给药，口服给药前，其分散介质应需含浓度不小于0.4M的PBS，且pH不小于8。
【文档编号】A61K9/14GK103705469SQ201410001498
【公开日】2014年4月9日 申请日期:2014年1月3日 优先权日:2014年1月3日
【发明者】韩美华, 王向涛, 于鑫 申请人:中国医学科学院药用植物研究所