联芳基取代的4-氨基丁酸衍生物及其制备方法和用途
【专利摘要】本发明涉及联芳基取代的4-氨基丁酸衍生物及其制备方法和用途。具体而言，本发明涉及如式（I）所示的联芳基取代的4-氨基丁酸衍生物及其制备方法和用途，经环合反应制备联芳基取代的4-氨基丁酸衍生物的中间体以及含有联芳基取代的4-氨基丁酸衍生物的药物组合物。这些联芳基取代的4-氨基丁酸衍生物具有NEP抑制活性，可以作为NEP抑制剂。
【专利说明】联芳基取代的4-氨基丁酸衍生物及其制备方法和用途
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成领域，具体涉及一种联芳基取代的4-氨基丁酸衍生物及其 制备方法和用途。
【背景技术】
[0002] 高血压是最常见的心血管疾病之一，也是导致充血性心力衰竭、脑卒中、冠心病、 肾功能衰竭、主动脉瘤的发病率和致死率升高的主要危险因素。据国际高血压学会最近 发表的新闻公报报道，全球高血压或血压偏高人群已有9. 72亿人，约占世界成年人口的 26.4%。随着不断加剧的人口老龄化趋势，高血压病人的比例逐步上升。至2025年，估计患 病人数将达到15. 6亿。随着新一代抗高血压药物的相继问世和广泛应用，各类心血管疾病 的死亡率有了较大幅度的下降。但是，全球每年仍有1700万人死于因高血压导致的心脑血 管疾病，其中一半以上的病人死于急性心肌梗塞或脑血管栓塞症。2009年，中国治疗高血压 药物的销售额已达到113. 57亿元人民币，同比增长17. 81%。目前我国高血压患者约有两亿 人，每年还要新增高血压患者1000万。2006美国心脏学会估计美国心力衰竭人数接近580 万；World FS Society估计心力衰竭在西方的流行率为2. 5%。我国成年人心衰的患病率为 0. 9%，患病人口约有400万。尽管经过多年的努力，我国高血压/心衰治疗率和控制率仍远 远低于发达国家。我国此类药物市场发展前景可期。
[0003] NEP (neutral endopeptidase，又称 Neprilysin)是 M13 锋依赖的金属蛋白酶家 族的一种II型跨膜糖蛋白，也称脑啡肽酶，其上带有的锌原子处于酶的活性部位。NEP分子 量约为97kDa，由750个氨基酸组成，包含一个信号肽和两个亲水结构域，胞内片段有26个 氨基酸，胞外片段有700个氨基酸。NEP可作用于多肽的氨基端，使多肽链水解。自从1974 年首次被定义以来，NEP作为一种神经肽的降解酶，已被发现广泛分布于内皮细胞、血管平 滑肌细胞、心肌细胞、肾脏上皮细胞、纤维母细胞，其还存在于肺、肠、肾上腺、脑等，并具有 众多组织特异性功能。钠利尿肽主要被NEP降解，而且NEP还能催化肾上腺髓质和缓激肽。 NEP选择性抑制剂抑制NEP的活性，可以提高钠利尿肽及缓激肽的浓度，使血管扩张，心排 出量增加，醛固酮水平下降并抑制RAAS (肾素-血管紧张素-醛固酮系统），降低心脏前、后 负荷，延缓心肌重构，改善心力衰竭患者的心功能。
[0004] 近十年NEP的双重抑制剂的研究非常多，包括NEP/ACE双抑制剂、ΝΕΡ/ARB (血管 紧张肽受体）的双抑制剂、NEP/ECE (内皮素转化酶）的双抑制剂及NEP/APN (氨肽酶N)双 抑制剂。
[0005] NEP/ACE双抑制剂的抗高血压效应优于单一抑制剂，在于增加了 P物质、缓激肽、 肾上腺髓质素等舒张血管肽含量，减少了内皮素 I、血管紧张素 II等收缩血管肽含量，并优 化结合了利尿和降压的双重效应，从而维持器官供血。Omapatrilat是BMS公司开发的强效 ACE/NEP双抑制，但因为血管神经性水肿等副作用，2002年7月FDA拒绝批准Omapatrilat 用于治疗高血压，甚至作为难治患者的最后治疗手段。
[0006] Solvay公司研发有三个NEP/ECE (内皮素转化酶)的双抑制剂，目前处于临床二期 阶段的daglutril (SLV-306, 口服）和SLV-334 (静脉给药）分别用于治疗肺动脉高压和脑 损伤，处于临床一期阶段的SLV-338 (静脉给药)用于治疗心血管疾病、代谢失调和神经性疾 病。Pharmaleads公司研发的NEP/APN (氨肽酶N)双抑制剂PL-37 (Debio-0827, 口服）主 要用于治疗疼痛，尤其是神经性疼痛。LCZ-696是由Novartis公司开发的口服降压药、保心 药，是作用于ΝΕΡ/ARB (血管紧张肽受体）的双抑制剂，目前处于临床三期阶段，最新的临床 结果表明：在射血分数正常的心脏衰竭患者中，12周时LCZ-696引起的NT-proBNP降幅大 于缬沙坦，且LCZ-696耐受性良好（NCT00887588)。至于这些效应能否转化为预后的改善， 还需要进行前瞻性测试。Thomson-pharma预测其将于2014年上市，2017年的销售额将达 到2. 04亿美元。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于解决目前存在的技术问题，提供一种联芳基取代的4-氨基丁 酸衍生物，这些化合物在体内都可以经代谢产生化合物LBQ657,具有NEP抑制活性，可以作 为NEP抑制剂，可以用来治疗相关疾病，例如高血压、心衰、肺动脉高压以及肾脏疾病。
[0008] 本发明的目的在于提供一种如式（I)所示的联芳基取代的4-氨基丁酸衍生物，
[0009]
【权利要求】
1. 一种如式（I)所示的联芳基取代的4-氨基丁酸衍生物，
其中Z选自氧或硫； R选自碱金属、碱土金属、铵或
Rp R2各自独立的选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、Cp8烷基、C2_ 8链烯基、C2_8链炔基、 C3_8环烧基、CV8烧氧基、C3_8环烧氧基、3-8兀杂环基、3-8兀杂环基氧基、C 5_1(l芳基、Cp1(!芳 基氧基、5-10 元杂芳基、5-10 元杂芳基氧基、-S (O) rR4、-C1^-S(O)rRp -C (O) R4、-C1^-C(O) R4> -C(O)OR4, -C1^4-C(O)OR4, -O-C(O)R4, -C1^4-O-C(O)R4, -O-C(O)OR4, -C1^4-O-C(O) OR4、-NR5R6、-Ch_NR5R 6、-C (0) NR5R6、-CV4C (0) NR5R6、-N (R4) -C (0) R4 或-NH-NR5R6 ; 其中所述的CV8烷基、C3_8环烷基、3-8元杂环基、C5_ 1(l芳基或5-10元杂芳基各自独立任 选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、Cp8烷基、卤取代Cp8烷基、羟基取代CV 8 烧基、Cu烧氧基、齒取代Ck烧氧基、C3_8环烧氧基、-S (0) rR4、-C (0) R4、-C (0) 0R4、-〇_C (0) R4、-O-C (0) OR4、-NR5R6、-Ch-NR5R 6、-C (0) NR5R6、-ChC (0) NR5R6 或-N (R4) -C (0) R4 取代基所取 代； R3选自氢*、齒素、轻基、氛基、硝基、Cp8烧基、C2_8链稀基、C 2_8链块基、C3_8环烧基、Cp8烧 氧基、C3_8环烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、C5_ 1(l芳基、C5_1(l芳基氧基、5-10元杂芳 基、5-10 元杂芳基氧基、-S (0) rR4、-C卜4-S (0) rR4、-C (0) R4、-C卜4-C (0) R4、-C (0) OR4、-C卜4-C (0) OR4、-O-C (O)R4、-CV4-0-C(0)R4、-O-C (O)OR4、-Ch-O-C (O)OR4、-NR5R6、-CV4-NR 5Rp -C(O) NR5R6、-ChC (0) NR5R6、-N (R4) -C (0) R4 或-NH-NR5R6 ; 其中所述的CV8烷基、C3_8环烷基、3-8元杂环基、C5_ 1(l芳基或5-10元杂芳基各自独立任 选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、Cp8烷基、卤取代Cp8烷基、羟基取代CV 8 烧基、Cu烧氧基、齒取代Ck烧氧基、C3_8环烧氧基、-S (0) rR4、-C (0) R4、-C (0) 0R4、-〇_C (0) R4、-O-C (0) OR4、-NR5R6、-Ch-NR5R 6、-C (0) NR5R6、-ChC (0) NR5R6 或-N (R4) -C (0) R4 取代基所取 代； R4、R5、R6选自氢。Ch烧基、C3_ 8环烧基； r 为 0、1、2。
2. 根据权利要求1所述的联芳基取代的4-氨基丁酸衍生物，其特征在于，R选自钠、 钾、镁、I丐、铵。
3. 根据权利要求1所述的联芳基取代的4-氨基丁酸衍生物，其特征在于，其选自式 (Π )化合物：
其中R3、R4、R5、R6、r如权利要求1所定义。
4. 根据权利要求1所述的联芳基取代的4-氨基丁酸衍生物，其特征在于，R3选自氢、卤 素、CV8 烷基、卤取代 CV8 烷基、C3_8 环烷基、-C卜4-0-C (O) R4、-O-C (O) 0R4、-C卜4-0-C (O) OR4; R4、 R5、R6、r如权利要求1所定义。
5. -种制备如权利要求1所述的如式（I)所示的联芳基取代的4-氨基丁酸衍生物的 中间体，其具有如通式（III)所示的结构：
其中Z选自氧或硫； R选自碱金属、碱土金属、铵或
Rp R2各自独立的选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、Cp8烷基、C2_ 8链烯基、C2_8链炔基、 C3_8环烧基、CV8烧氧基、C3_8环烧氧基、3-8兀杂环基、3-8兀杂环基氧基、C 5_1(l芳基、Cp1(!芳 基氧基、5-10 元杂芳基、5-10 元杂芳基氧基、-S (0)rR4、-C1^-S(O)rRp -C (0)R4、-C1^-C(O) R4> -C(O)OR4, -C1^4-C(O)OR4, -O-C(O)R4, -C1^4-O-C(O)R4, -O-C(O)OR4, -C1^4-O-C(O) OR4、-NR5R6、-Ch_NR5R 6、-C (0) NR5R6、-CV4C (0) NR5R6、-N (R4) -C (0) R4 或-NH-NR5R6 ; 其中所述的CV8烷基、C3_8环烷基、3-8元杂环基、C5_ 1(l芳基或5-10元杂芳基各自独立任 选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、Cp8烷基、卤取代Cp8烷基、羟基取代CV 8 烧基、Cu烧氧基、齒取代Ck烧氧基、C3_8环烧氧基、-S (0) rR4、-C (0) R4、-C (0) 0R4、-〇_C (0) R4、-O-C (0) OR4、-NR5R6、-Ch-NR5R 6、-C (0) NR5R6、-ChC (0) NR5R6 或-N (R4) -C (0) R4 取代基所取 代； R3选自氢*、齒素、轻基、氛基、硝基、Cp8烧基、C2_8链稀基、C 2_8链块基、C3_8环烧基、Cp8烧 氧基、C3_8环烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、C5_ 1(l芳基、C5_1(l芳基氧基、5-10元杂芳 基、5-10 元杂芳基氧基、-S (0) rR4、-C卜4-S (0) rR4、-C (0) R4、-C卜4-C (0) R4、-C (0) OR4、-C卜4-C (0) OR4、-O-C (O)R4、-CV4-0-C(0)R4、-O-C (O)OR4、-Ch-O-C (O)OR4、-NR5R6、-CV4-NR 5Rp -C(O) NR5R6、-ChC (0) NR5R6、-N (R4) -C (0) R4 或-NH-NR5R6 ; 其中所述的CV8烷基、C3_8环烷基、3-8元杂环基、C5_ 1(l芳基或5-10元杂芳基各自独立任 选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、Cp8烷基、卤取代Cp8烷基、羟基取代CV 8 烧基、Cu烧氧基、齒取代Ck烧氧基、C3_8环烧氧基、-S (O) rR4、-C (O) R4、-C (O) 0R4、-〇_C (O) R4、-O-C (0) OR4、-NR5R6、-Ch-NR5R 6、-C (0) NR5R6、-ChC (0) NR5R6 或-N (R4) -C (0) R4 取代基所取 代； R4、R5、R6选自氢。Ch烧基、C3_ 8环烧基； R7选自轻基、疏基、CV8烧氧基、Cp8烧基硫基、C3_ 8环烧氧基、C3_8环烧硫基、-S (0) rR12、-O-C(O) R12、-NR13R14、-0M，所述 M 为碱金属、碱土金属、铵； 其中所述的Cp8烷基、C3_8环烷基各自独立任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰 基、硝基、CV8烷基、卤取代CV8烷基、羟基取代Cp8烷基、CV 8烷氧基、卤取代Cp8烷氧基、C3_8 环烷氧基、-S (0) rR4、-C (0) R4、-C (0) 0R4、-O-C (0) R4、-O-C (0) 0R4、-NR5R6、-Ch-NR5Rp -C (0) NR5R6、-ChC (0) NR5R6 或-N (R4) -C (0) R4 取代基所取代； r 为 0、1、2。
6. 如权利要求5所述的制备如权利要求1所述的如式（I)所示的联芳基取代的4-氨 基丁酸衍生物的中间体，其特征在于，R7选自钠、钾、镁、钙、铵。
7. 如权利要求5所述的制备如权利要求1所述的如式（I)所示的联芳基取代的4-氨 基丁酸衍生物的中间体，其特征在于，其选自式（IV)化合物：
其中Z、Rp R2、R3、R4、R5、R6、r如权利要求5所定义。
8. 如权利要求7所述的制备如权利要求1所述的如式（I)所示的联芳基取代的4-氨 基丁酸衍生物的中间体，其特征在于,R^R2各自独立的选自氢、卤素、CV8烷基、C3_ 8环烷基、 CV8烧氧基、C3_8环烧氧基；Z、R3、R 4、R5、R6、r如权利要求5所定义。
9. 如权利要求8所述的制备如权利要求1所述的如式（I)所示的联芳基取代的4-氨 基丁酸衍生物的中间体，其特征在于，R3选自氢、卤素、Cp8烷基、卤取代Cp8烷基、C 3_8环烷 基、-CV4-O-C(O)R4, -O-C (0) 0R4、-CV4-O-C(O)OR4 ;Z、R1' R2、R4、R5、R6、r 如权利要求 8 所定 义。
10. 如权利要求5所述的制备如权利要求1所述的如式（I)所示的联芳基取代的4-氨 基丁酸衍生物的中间体，其特征在于，所述中间体选自如下化合物：
11. 如权利要求5所述的制备如权利要求1所述的如式（I)所示的联芳基取代的4-氨 基丁酸衍生物的中间体，其特征在于，所述中间体（III)具有与终产物式（I)的化合物类似 的医药活性。
12. -种制备如权利要求5-11中任一项所述的中间体的方法，其包括如下步骤： 步骤1 :式（V)的化合物与R-X发生取代反应，得到式（VI)的化合物；
步骤2 :式（VI)的化合物脱保护基后得到式（III)的化合物； 其中R与权利要求5的R定义相同，但R不为氢；X为卤原子。
13. -种制备如权利要求1-4中任一项所述的联芳基取代的4-氨基丁酸衍生物的方 法，其特征在于，使权利要求12中制得的中间体式（III)的化合物经环合反应得到式（I)的 化合物。
14. 一种用于预防和/或治疗与NEP异常有关的疾病的药物组合物，其特征在于，所述 药物组合物中含有治疗有效量的如权利要求1-4中任一项所述的联芳基取代的4-氨基丁 酸衍生物或如权利要求5-11中任一项所述的中间体，以及至少一种药学上可接受的载体。
15. 如权利要求14所述的用于预防和/或治疗与NEP异常有关的疾病的药物或组合 物，其特征在于，所述与NEP异常有关的疾病是高血压、肺动脉高压、心衰以及肾脏疾病。
【文档编号】A61K31/4015GK104230865SQ201410001940
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2014年1月2日 优先权日:2013年6月13日
【发明者】杨飞, 王春娟, 仝朝龙, 喻红平, 徐耀昌 申请人:上海翰森生物医药科技有限公司, 江苏豪森药业股份有限公司