异噁唑啉组合物及其作为抗寄生虫药的用途
【专利摘要】本发明涉及控制动物及其环境的寄生虫侵染的方法，更特别地，涉及使用异唑啉类来控制动物体内或体表或其环境中的寄生虫的方法以及治疗动物的寄生虫病的方法。所述异唑啉类包括4-(异唑啉基)-苯甲酰胺类(特别是被取代的4-(5-(卤代甲基)-5-苯基-异唑啉-3-基)-苯甲酰胺类)和4-(异唑啉基)-硫代苯甲酰胺类(特别是被取代的4-(5-(卤代甲基)-5-苯基-异唑啉-3-基)-硫代苯甲酰胺类)。本发明还涉及用于在这种方法中使用的包括异唑啉的组合物、异唑啉类用于制备在这种方法中使用的药物的用途，以及用于实施这种方法的包括异唑啉类的试剂盒。本发明另外涉及异唑啉类作为药物的用途，特别是作为可用于上述方法的药物。
【专利说明】异噁唑啉组合物及其作为抗寄生虫药的用途
[0001]本分案申请是基于申请号为200880103027.6，申请日为2008年8月15日，发明名称为“异噁唑啉组合物及其作为抗寄生虫药的用途”的原始中国专利申请的分案申请。
[0002]相关申请的交叉引用
[0003]本专利要求2008年7月14日提交的美国临时专利申请61 / 080，444、2007年8月17日提交的美国临时专利申请60 / 956，448、2007年8月17日提交的欧洲专利申请07016152.6、和2007年12月21日提交的欧洲专利申请07150309.8的优先权，所有所述专利申请的整个文本都被并入到本专利中作为参考。
发明领域
[0004]本发明涉及控制动物及其环境的寄生虫侵染的方法，更详细地，涉及使用异噁唑啉类来控制动物体内或体表或其环境中的寄生虫的方法以及使用异噁唑啉类来处理动物的寄生虫病的方法。所述 异噁唑啉类包括4_(异噁唑啉基)_苯甲酰胺类(具体地，被取代的4- (5-(卤代甲基)-5-苯基-异噁唑啉-3-基)-苯甲酰胺类)和4-(异噁唑啉基)-硫代苯甲酰胺类(具体是被取代的4-(5-(卤代甲基)-5-苯基-异噁唑啉-3-基)_硫代苯甲酰胺类)。本发明还涉及用于在这种方法中使用的包括异噁唑啉的组合物、异噁唑啉类用于制备在这种方法中使用的药物的用途，以及用于实施这种方法的包括异噁唑啉类的试剂盒。本发明另外涉及异噁唑啉类作为药物的用途，特别是可用于上述方法的药物。
发明背景
[0005]已知有许多害虫和寄生虫侵扰恒温动物。这些害虫和寄生虫对于动物和动物的拥有者而言都是大的麻烦。例如，实质上所有的陪伴动物和家畜动物都可以受到外寄生虫的影响，诸如蜱、螨、虱、和跳蚤。外寄生虫倾向于刺激动物，以及可以通过自身或通过携带借助带菌体传播的病原体而引起临床疾病和不利的亚临床状态。到目前为止，已经开发了多种治疗来控制恒温动物的外寄生虫。然而，对于生物可利用的、可以提供接触活性或系统活性、有效的、具有快速的活性起效、活性的长持续时间、和/或对动物接受者和/或动物的人类拥有者安全的组合物(及其使用方法)仍有需要。本发明解决这些需要。
【发明内容】
[0006]简而言之，本发明主要涉及异場唑啉组合物(特别是4-(异嚙唑啉基)-苯甲酰胺组合物(又称为例如"4-(4，5- 二氢异嚙挫-3-基)-苯甲酸酰胺"组合物)和4-(异鳴唑啉基)-硫代苯甲酰胺组合物(又称为例如"4- (4，5- 二氢异猶唑-3-基)-硫代苯甲酰胺"组合物))、它们用于控制恒温动物体内或体表的外寄生虫的用途。根据本发明，已经发现这些组合物通常表现出期望的生物利用度，并且可以提供接触活性和/或系统活性。许多组合物还为恒温动物接受者和/或它们的拥有者提供期望的安全特征。另外，已经发现这种组合物的单独给予通常提供针对一种或多种外寄生虫的有效的活性，同时还倾向于提供活性的快速起效、活性的长持续时间、和/或合乎需要的安全特征。[0007]因此，本发明部分地涉及控制动物的外寄生虫侵染的方法。所述方法包括对动物给予异墙唑啉、异鳴唑啉的盐、或异嗓唑啉或盐的溶剂合物。所述异邊唑啉在结构上对应
于式⑴:
[0008]
【权利要求】
1.用于控制动物的外寄生物侵染的方法，其中: 所述方法包括对动物给予异邊唑啉、异邊唑啉的盐、或者异場唑啉或盐的溶剂合物; 所述异鳴唑啉在结构上对应于式(I):
2.权利要求1的方法，其中对于Z1和Z2而言: Z1和Z2是独立的取代基，使得: Z1独立地选自氢、甲基、卤代乙基、卤代丙基、卤代丁基、甲氧基甲基、卤代甲氧基甲基、乙氧基甲基、卤代乙氧基甲基、丙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧 基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、卤代乙基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基乙基、四氢呋喃基、甲基氨基羰基甲基、(N，N-二甲基氨基)-羰基甲基、丙基氨基擬基甲基、环丙基氣基擬基甲基、丙烯基氣基擬基甲基、卤代乙基氣基擬基环丙基、
3.权利要求1的方法，其中: A1选自氯、溴、和三氟甲基； A2选自氢、氯、和氟； A3选自氯、溴、和三氟甲基； R选自单氯甲基、三氟甲基、和单氯-二氟-甲基； X选自氢、溴、碘、氯、甲基、乙基、和三氟甲基； 对于Z1和Z2而言: Z1和Z2是独立的取代基，使得: Z1选自氢、甲基、2，2，2-三氟乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、(2,2,2-三氟乙氧基)-甲基、异丙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、2，2_ 二甲氧基乙基、(2-丙炔基)-氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氛基、(2,2,2- 二氣乙基)-氛基擬基甲基、1-[ (2, 2, 2_ 二氣乙基)-氛基羰基]-乙基、四氢呋喃基、甲基氨基羰基甲基、(N, N- 二甲基氨基)-羰基甲基、异丙基氨基羰基甲基、环丙基氨基羰基甲基、(2-丙烯基)_氨基羰基甲基、(2，2，2_三氟乙基)-氨基羰基环丙基、(2-氟乙基)_氨基羰基甲基、(2-氯乙基)_氨基羰基甲基、1-(乙基氨基羰基)_乙基、
4.权利要求3的方法，其中对于Z1和Z2而言: Z1和Z2是独立的取代基，使得: Z1选自氢、甲基、2，2，2-三氟乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、(2,2,2-三氟乙氧基)-甲基、异丙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、2，2_ 二甲氧基乙基、(2-丙炔基)-氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氛基、(2,2,2- 二氣乙基)-氛基擬基甲基、1-[ (2, 2, 2_ 二氣乙基)-氛基羰基]-乙基、四氢呋喃基、甲基氨基羰基甲基、(N, N- 二甲基氨基)-羰基甲基、异丙基氨基羰基甲基、环丙基氨基羰基甲基、(2-丙烯基)_氨基羰基甲基、(2，2，2_三氟乙基)-氨基羰基环丙基、(2-氟乙基)_氨基羰基甲基、(2-氯乙基)_氨基羰基甲基、1-(乙基氨基羰基)_乙基、
5.权利要求4的方法，其中所述异場唑啉选自:
6.权利要求1-4中任一项的方法，其中Z3为0。
7.权利要求1和3中任一项的方法，其中：A1选自氯和溴；A2为氢；A3选自氯和溴； X选自氢、溴、碘、氯、甲基、乙基、和三氟甲基； 对于Z1和Z2而言: Z1和Z2是独立的取代基，使得: Z1选自氢、甲基、2，2，2-三氟乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、(2,2,2-三氟乙氧基)-甲基、异丙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、2，2_ 二甲氧基乙基、2-丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、(2,2,2-二氟乙基)-氨基羰基甲基、1-[(2,2,2_ 二氟乙基)-氨基羰基]乙基、四氢呋喃基、
8.权利要求7的方法，其中: A1选自氯、溴、和三氟甲基； A2选自氢、氯、和氟； A3选自氯、溴、和三氟甲基； R选自三氟甲基和单氯-二氟-甲基； X选自氢、溴、碘、氯、甲基、和三氟甲基； 对于Z1和Z2而言: Z1和Z2是独立的取代基，使得: Z1选自氢、甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、(2，2，2_三氟乙氧基)-甲基、异丙氧基甲基、乙基氣基擬基甲基、2, 2- 二甲氧基乙基、2-丙炔基氣基擬基甲基、N-苯基-N-甲基_氣基、(2, 2, 2-二氟乙基)-氨基擬基甲基、1_[ (2, 2, 2-二氟乙基)-氨基擬基]乙基、四氢呋
9.权利要求7的方法，其中: 所述异鳴唑啉在结构上对应于式(1-9):
10.权利要求9的方法，其中所述异#唑啉在结构上对应于式(10-1):
11.权利要求9的方法，其中所述异#唑啉在结构上对应于式(11-1):
12.权利要求7的方法，其中: 所述异鳴唑啉在结构上对应于式(1-12):
13.权利要求7的方法，其中: 所述异囑唑啉在结构上对应于式(1-13):
14.权利要求13的方法，其中所述异.唑啉在结构上对应于:
15.权利要求1-14中任一项的方法，其中所述异_唑啉为外消旋混合物的形式。
16.权利要求1-14中任一项的方法，其中所述异#唑啉在结构上对应于式(1-16):
17.权利要求16的方法，其中所述异_唑啉在结构上对应于式(17-1):
18.权利要求1到17中任一项的方法，其中所述外寄生物侵染包括跳蚤侵染。
19.权利要求1到18中任一项的方法，其中所述外寄生物侵染包括蜱侵染。
20.权利要求1到19中任一项的方法，其中将异場唑啉、异.#唑啉的盐、或者异場唑啉或盐的溶剂合物对动物系统地给药。
21.权利要求1到20中任一项的方法,其中将异鳴唑啉、异鳴唑啉的盐、或异鳴唑啉或盐的溶剂合物对动物口服给药。
22.权利要求1到21中任一项的方法，其中将异《#唑啉、异.唑啉的盐、或者异感唑啉或盐的溶剂合物对动物局部给药。
23.权利要求1到22中任一项的方法，其中所述动物为猫或狗。
24.治疗动物的寄生虫病的方法，其中: 所述方法包括对动物给予异囑唑啉、异嗓唑啉的盐、或者异鳴唑啉或盐的溶剂合物; 所述异場唑啉在结构上对应于式(I):
25.权利要求24的方法，其中所述寄生虫病包括贫血症、跳蚤过敏性皮炎、莱姆病、埃立克体病、或洛基山斑疹热。
26.控制动物居住的环境的寄生虫侵染的方法，其中: 所述方法包括对动物给予异唑啉、异唑啉的盐、或者异.唑啉或盐的溶剂合物； 所述异#唑啉在结构上对应于式(I):
27.异鳴唑啉、异鳴唑啉的盐、或者异場唑啉或盐的溶剂合物作为药物的用途,其中: 所述异感唑啉在结构上对应于式(I):
28.异場唑啉、异鳴唑啉的盐、或者异福唑啉或盐的溶剂合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗动物的寄生虫病，其中:所述异場唑啉在结构上对应于式(I):
29.权利要求28的用途，其中所述寄生虫病包括贫血症、跳蚤过敏性皮炎、莱姆病、埃立克体病、或洛基山斑疹热。
30.用于治疗动物的寄生虫病的异鳴唑啉、异鳴唑啉的盐、或者异I#唑啉或盐的溶剂合物，其中: 所述异媒唑啉在结构上对应于式(I):
31.用于动物的杀寄生虫组合物，其中: 所述杀寄生虫组合物包括: 在对动物给药时有效控制外寄生物侵染的量的异礴唑啉、异嚙唑啉的盐、或者异喃挫啉或盐的溶剂合物，以及赋形剂； 所述异#唑啉在结构上对应于式(I):
32.用于实践权利要求1到23中任一项的方法的治疗试剂盒，其中: 所述试剂盒包括: 异福唑啉、异遞唑啉的盐、或者异邊唑啉或盐的溶剂合物，和 选自以下的附加的组件: 诊断工具， 用于给药异鳴唑啉、盐或溶剂合物的说明书， 用于给药异場唑啉、盐或溶剂合物的装置， 赋形剂， 第二活性成分，和 记忆辅助工具； 所述异鳴唑啉在结构上对应于式(I)::Xp>^1Lz'
【文档编号】A61K31/506GK103705509SQ201410011468
【公开日】2014年4月9日 申请日期:2008年8月15日 优先权日:2007年8月17日
【发明者】A·R·黑克罗斯, J·卢茨, C·莫藤斯, H·威廉姆斯, H·佐勒, T·三田 申请人:英特威国际有限公司