7-去氮类嘌呤核糖核苷类化合物、合成方法及其药物用途
【专利摘要】本发明公开了一类7-去氮类嘌呤核糖核苷类化合物和其合成方法及其药物用途，属药物化学领域。其具有通式（I）结构：式中，R1=HorF；R2为如下取代基之一：，其中R3=H或CH3,R4=H或CH3,R5=H或CH3；R2为如下取代基之一：(CH2)nCH3,其中，n=0-4；CH2(CH2)nCH2OCH3,其中，n=0-18；CH2(CH2)nCH2NH2，其中n=0-18；CH2(CH2)nCH2N(CH3)2，其中n=0-18；。本发明对7-去氮嘌呤核糖核苷类化合物的碱基进行了修饰，合成了系列4-取代-9-（2′-脱氧-2′-β-氟-β-D-呋喃糖基）吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物，这些化合物具有抗乙肝病毒活性；制备方法可行；将其应用于治疗病毒药物，具有好的应用前景。
【专利说明】7-去氮类嘌呤核糖核苷类化合物、合成方法及其药物用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及核苷类化合物，尤其涉及7-去氮类嘌呤核糖核苷类化合物，合成方法及其药物用途，属药物化学领域。
【背景技术】
[0002]病毒是一群体积微小、结构简单，核酸为中心、蛋白质为外壳，没有细胞颗粒，具有遗传性和变异性。它们寄生于细胞内并利用宿主细胞代谢系统进行增值复制。人类许多流行性传染病是由病毒引起的，如流感、麻疹、病毒性肝炎及艾滋病等。乙型病毒性肝炎是由乙肝病毒(HBV)引起的、以肝脏炎性病变为主，并可引起多器官损害的一种疾病。乙肝广泛流行于世界各国，主要侵犯儿童及青壮年，少数患者可转化为肝硬化或肝癌。因此，它已成为严重威胁人类健康的世界性疾病，也是我国当前流行最为广泛、危害性最严重的一种疾病。近年来乙肝发病率呈明显增高的趋势。核苷类和嘌呤核糖核苷及其类似物在抗病毒、抗肿瘤方面起着极其重要的作用，一系列活性化合物，如阿巴卡韦(abacavir)、去羟肌苷(didanosine)等用于抗艾滋病病毒(HIV),恩替卡韦(entecavir)用于抗慢性乙型肝炎病毒(HBV)，嘌呤类如氟达拉滨(fludarabine)(治疗B-细胞慢性淋巴细胞白血病)、2’ -脱氧助间型(fludarabine)(治疗B-细胞慢性淋巴细胞白血病)、、2’ -脱氧助间型霉素(2’ _(^(?5^0；1!'01'1115^；[11)(治疗毛细管白血病)、卡培他滨(03。60；[丨313；[116)(抗肿瘤药)、奈拉滨(nelarabine)(用于罕见白血病和淋巴瘤的新药)等核苷类化合物已经获得了广泛的临床应用.由于病毒必须借助于宿主细胞的酶系统合成其自身的核酸和蛋白质才能生长繁殖，因此药物在杀伤病毒的同时也可伤害宿主的正常细胞。近年来，虽筛选出一些选择性较高的抗病毒药，但它们的抗病毒谱较 窄，远不能满足临床需要。为了发现更有效的核苷类抗病毒药物，人们对核苷类化合物进行了不同的结构修饰，其中类嘌呤核糖核苷就是其中的一类。(文献 1.Frank, S.; Peng, X.J.0rg.Chem.2006,77, 81; 2.Kasai, H.; Oashi,Z.; Harada, F.; Nishimura, S.; Oppenheimer, N.J.; Crain, P.F.; Liehr, J.G.;Von Minden, D.L.; McCloskey, J.A.Biochem.1975, 14, 4198; 3.Kazlauskas, R.;Murphy, P.T.; Wells, J.A.; Jamieson, D.D.Aust.J.Chem.1983, 36, 165.)研究表明该类化合物有不同程度抗病毒活性，是一类新型的具有抗病毒活性的化合物。但是在现有文献中，尚未发现含7-去氮类嘌呤核糖核苷类化合物的合成，以及将其应用于抗HBV病毒药物的相关报道。
【发明内容】
[0003]本发明的主要目的在于提供一种活性好、毒性低含有7-去氮嘌呤核糖核苷类化合物；另一目的在于提供该类化合物的合成方法；又一目的在于提供该类化合物在药物方面的应用。
[0004]为实现本发明目的，技术方案如下:
本发明7-去氮嘌呤核糖核苷类化合物，具有通式(I)结构:
【权利要求】
1.7-去氮类嘌呤核糖核苷类化合物，其特征在于，其具有通式(I)结构:
2.根据权利要求1所述的7-去氮类嘌呤核糖核苷类化合物，其特征在于，优选如下化合物之一:
3.合成如权利要求1所述的7-去氮类嘌呤核糖核苷类化合物方法，其特征在于，将化合物4-氯-9- (2'-脱氧-2' -(6-氟-3'，5' -二-0-苯甲酰基-3-D-呋喃糖基)批咯[2，3-d]嘧啶(a)加入到甲醇和/或四氢呋喃溶解，再加入带有不同取代基的胺，密闭，加热反应，反应完毕后减压蒸干，用柱层析分离纯化得到化合物I ;
4.如权利要求1或2所述的7-去氮类嘌呤核糖核苷类化合物在制备药物中的应用，其特征在于，以其为活性成分将其制备成抗HBV药物。
【文档编号】A61K31/7064GK103709222SQ201410013024
【公开日】2014年4月9日 申请日期:2014年1月13日 优先权日:2014年1月13日
【发明者】郭晓河, 李玉江, 陶乐, 常俊标, 王强, 董黎红 申请人:河南省科学院高新技术研究中心