Mri 中应用的介入性医疗装置制造方法
【专利摘要】本文公开了一种医疗装置，该装置带有导入动物或人体内的金属部分，其外表面为含一氧化镍（NiO）的涂层，当NMR成像时NMR装置产生的电磁场使之成为可视的部分；该涂层可从根本上减少该金属部分在所述电磁场内引起的干扰。本发明主要与受试者或患者将要进行NMR成像的内植体相关。具体地说，本发明专注于含金属框架的腔型内植体，如支架。
【专利说明】MRI中应用的介入性医疗装置
[0001]本申请是专利申请200680009491.X (PCT/EP2006/060442)的分案申请_2] 发明背景
[0003]本发明涉及带有置入动物或人体内的金属部分的医疗装置。本发明特别适用于内植体，如腔内植体。
[0004]本发明广泛地与带此类内植体的受试者或患者进行NMR成像相关。本发明也与介入性放射学家或其他医生对内部手术过程中在NMR成像的监控下对导管或其他医疗装置实施完全控制相关。
[0005]成像方法的完善已经促进了医学的重大进步。
[0006]但将带金属部分的装置导入人体时带来了意想不到的问题。当人体置于特定频率(如微波炉产生的电磁场)的电磁场中时，金属部分会发生反应，如果是心脏起搏器可能会使其失灵。
[0007]NMR成像是核磁共振在生物医学中的应用。它可以使组织和血管变得可视化。其所含水的质子在磁场作用下发生共振并发出信号。利用这种信号可以构成图像。
[0008]含金属部分医疗装置(即使宣称NMR兼容的)的存在不仅干扰NMR检查时形成的图像，而且使得观察该装置旁边的人体部分变得不可能。这一问题在安置非常小的内植体如支架时显得至关重要。
[0009]产生的问题不在于可以预见的金属部分置于强磁场中导致温度升高(尽管已有报道导电组织使用不当引起的烧伤)，而是局部磁场干扰所引起的图像失真。这样使作为图像适当复原至关重要因素之一·的位置与频率之间的关系被打乱了。
[0010]这就意味着患者不得不暴露于有潜在危险的X射线检查中。应该注意到在腔内植体的情况下，即使是X射线检查也不能确定哪个组织阻塞了血管，而这常常是支架引起的问题。
[0011]内植体带来的另一个更普遍的问题是内植体被生物体识别为入侵身体的入侵者并引发强烈的化学反应，并有可能导致有毒物质释放出来。因此这些组件在体内状况下的兼容性(生物兼容性)必须加以考虑。
[0012]内植体的金属部分与其他材料一样受到这样的攻击。因而必须使用高级表面涂料
如贵重金属。
[0013]一些含有毒重金属(如镍、铬)的合金(不锈钢或镍钛合金(Nitinol))正是这些特定问题的起源，因而需要用兼容的保护层来完成金属部分的外部涂饰。
[0014]镍钛合金正逐步在腔内植体的制备中得到应用，如血管、食管支架、尿道导管等。
[0015]这些合金表面以金属形式存在的镍引发了将这些部分进行化学抛光的普遍需求，通常与保护性表面覆盖涂层相关。O’Brien, Carroll Wff及Kelly等在〃Passivationof Nitinol wire for vascular implants-a demonstration of the benefits"(BIOMATERIALS, 15 APR 2002)—文中(以下称Dl)研究了抛光后镍钛合金的钝化过程。该研究得出结论为经过表面上Ti02含量增加的钝化处理后，仍有镍释出，尽管镍的释出量随时间过去而下降。显然这种钝化不能解决含镍钛合金的医疗设备的生物兼容性问题。[0016]同一作者即 Carroll Wff 和 Kelly 在"Corrosion behaviour of Nitinol wiresin body fluid environment" (JOURNAL OF BIOMEDICAL MATERIALS RESEARCH Part A, 15dec 2003)(以下称D2) —文研究了抛光及未抛光的镍钛合金线在模拟体液中的降解可能性。Ni2O3和NiO之间并无差别。其结论当然是仍有小量镍释放到体液内。
[0017]SHABALOVSKAYA S 在"Surface, corrosion and biocompatibilityaspects of Nitinol as an implant material" (BIO-MEDICAL MATERIALS ANDENGINEERING, voll2,n° I, 2002)(以下称D4)—文中抱怨各供应商所售的镍钛合金其腐蚀性差异极大。[0018]VAN HOLTEN j 等在 〃High flip angle imaging of metallicstents:1mplication for MR angiography and intraluminal signal interpretation"(MAGNETIC RESONANCE IN MEDECINE, 01 OCT 2003)(以下称 D5)—文中完成了翻转角对各种体内支架成像渲染的影响的研究，得出结论为ABI合金优于镍钛合金。作者也提示支架的几何形状可能是镍钛合金支架结果差异的原因。他们没有提示标本的氧化状态可能是结果有差异的原因。
[0019]所引用的现有技术没有一种在NMR成像结果和金属氧化状态之间建立联系。
[0020]本发明的目的是提供医疗设备及这些医疗设备的金属组件，这些金属组件不会在利用振荡电磁场的操作过程中尤其是在NMR成像检验时产生干扰。
[0021]本发明的另一目的是提供被证明是对用户无害的医疗设备尤其是内植体。
[0022]本发明的目的是含有至少一个金属部分的医疗介入装置。所述至少一个金属部分的至少一个外表面覆盖一层氧化的镍，其氧化形式均为一氧化镍(NiO);所述涂层因为具有抗铁磁性在该医疗装置置于核磁反应产生器产生的电磁场内时可以消除所述金属部分附近磁场局部干扰引起的图像失真，从而使该装置在NMR成像时看得见。
[0023]所述至少一个金属部分优选由镍合金如镍钛合金制成，使其有可能直接从金属生成一氧化镍层。
[0024]根据一个优选的实施方案，该医疗介入装置为腔内植体。但是本领域内的技术人员应知其也可应用于下列医疗装置:活检穿刺针、标记及此类装置，丰胸器及植入物，心血管导管及附件，颈总动脉血管钳，线圈、支架及滤器，牙科植入物、装置及材料，心电图(ECG)电极，带温度传感器的弗利氏导管(foley catheter),头环背心(halovests)及颈部固定装置，心脏人工瓣膜及瓣环，止血夹，眼睛植入物及装置，整形植入物、材料和方法，耳科植入物，开放性动脉导管(PDA)、房间隔缺损(ASD)和室间隔缺损(VSD)的闭合器，弹丸和子弹(pellets和bullets)，阴茎植入物，血管通路入口、点滴注射泵及导管等。
[0025]根据一项有利实施方案，内植体的至少一个金属部分形状为一束金属线，优选将其编织成辫，从而增强内植体的机械性能。
[0026]本发明的另一目的是获得NMR可视介入性医疗装置的方法，包括下列步骤:
[0027]-挑选镍钛合金；
[0028]-制备所述合金的金属部分；
[0029]-保护好制备所述金属部分后形成的外部氧化层；
[0030]-将所述部分在空气中于约500°C的温度加热至少10分钟；
[0031]-将所述部分在用水饱和的氧化乙烯气体中放置指定的时间；[0032]-诱导发生反应，将外层中所有镍和镍氧化物转化成反铁磁性的一氧化镍。
[0033]该方法的一个优势在于原始镍钛合金的外层氧化后第一步生成NixOy然后转化成NiO0这些步骤还包含在医疗设备的制备过程中，节省了时间和成本(将医疗设备置于用水饱和的氧化乙烯气体中是公知的饱和方法,但从未用于改变饱和物体的表面组成)。
[0034]最后一步中保护层变厚、内植体得以杀菌(sterilized),这样就省了一步制备步骤。原始的氧化镍钛合金生成Ni2O3，后者进一步被氧化乙烯完全转化成NiO，从而达到想要的效果。
[0035]附图概述
[0036]下文中参照下述附图的详细说明及具体实施方案将使本发明的上述及其他目的、特点和优势得以更清楚地理解，其中:
[0037]图1为腔内植体实例的反相NMR(RMN)图像，为横截面视图；
[0038]图2为图1中常规(不锈钢)腔内植体横截面图像的详图。
[0039]图3为常规镍钛合金腔内植体在相同环境下得到的图像。
[0040]图4为本发明腔内植体在相同环境下得到的图像。
[0041]图5为表层综合分析结果表。
[0042]图6和图7是图4腔内植体反相NMR成像的侧视图，分别为立视和侧视横截面。
[0043]附图详述
[0044]图1是各种腔内植体实例置于NMR(RMN)成像系统中形成的反相图像。为了弥补再现性相对较差的质量，该图经放大后完成，下文进行说明。
[0045]图1显示了 NMR成像时常规(不锈钢)编织支架I的横截面图。如正常图像一般，支架周围延展的组织呈各种灰度。
[0046]支架I及周围组织的所有图像均无法完全看清，只有鸢尾形的人工制品在屏幕上显示出来。
[0047]图2更详细地显示了激光切割镍钛合金管所得常规支架2的图像。支架2包括一个金属框架，该支架也对该检验产生的强磁场(I特斯拉级)发生反应。结果发现支架2也引起干扰，NMR图像中的人工制品即支架横截面严重失真，在屏幕上呈心形，各点附近均有“火花”。支架的内腔6呈亮白色，与周围灰度形成强烈对比，提示在这些区域磁场未能激活水分子。
[0048]这种现象使得现有支架不能使用NMR成像来检查支架内管道的状态，需要操作者掌握特殊技术才可行。
[0049]图3是镍钛合金编织而成的支架8在相同环境下得到的横截面图。尽管横截面图失真程度轻一些，支架及其内部腔体6仍显示为一纯白斑。
[0050]图4为本发明支架10在本相同环境下获得的横截面图。
[0051]支架本身的壁12呈白色，形成一个清晰的环。
[0052]支架10分隔出来的区域6其颜色与周围组织的颜色相同。因此操作者可以检查支架内部即管壁外是否发生了潜在的阻塞。 [0053]必须强调的是，与D5中进行的试验不同，所有样品均根据相同的翻转角放在完全相同的位置。
[0054]这一意外发现的效应使之很有可能在各种医疗领域中应用，而不仅仅是内植体，它也可在与NMR成像联用的任意金属医疗装置中应用。
[0055]在对此现象作出任意解释之前必须进行长期深入的研究(正如D5所进行的)。似乎产生这结果(如图2和图3所演示)既不是金属本身性质也不是其几何形状引起(如D5所阐述)的，而是由于其表面的成分引起的，其间有存在一种关联。实际上，意外地发现对镍钛合金支架进行经典化学抛光易于消除这种效应，产生的NMR图像与图3相近。
[0056]随后在抛光后的支架上进行氧化不能重建上述性质。
[0057]因此必须对各金属部分周围表层(约500nm)逐层研究其性质和组成。
[0058]从非抛光金属清晰的浅蓝色及钛高度氧化来看，似乎氧化钛(公知的绝缘体或半导体)显然是已观察到的有益效应的根本原因。而且，TixOy在体液和镍的接触之间构成一道屏障，镍钛合金中也有这些氧化物。
[0059]令人失望的是，这种假设是错的，与之相反，在外膜层中发现了大量的镍。O’Brien& al(Dl)的文章也证实了这一点。但是，Dl明确地声明根据其方法钝化后的镍钛合金仍会释放镍。这已经证明是不可能的，因为NiO是稳定的氧化物。因此，当Dl声称镍氧化物时(特别是称所谓的NiO时)，我们断定其实际是指各种各样的镍氧化物，特别是指Ni203。
[0060]同样意外地发现可以确定镍(一氧化镍)正是这一有利性质的基础。
[0061]虽然目前机理未知也未完全清楚，NiO已知的反铁磁性似乎是造成所研究内植体“透明”的主要原因。
[0062]外膜中其他组分的作用尚未确定，钛氧化物的存在很有可能与支架的生物兼容性相关。
[0063] 不管怎样获得所需性质的层已经有可以重现的方法。
[0064]该方法基于内植体本身制备过程中所需保护层的建立。
[0065]优选镍重量含量为52%~56%的镍钛合金。上述组成可以经过充分的热处理从而在金属内发生相变。
[0066]然后根据本域内常规情形将金属部分成型。制备含编织成束框架的内植体时,将金属拉长然后保持其“原始”状态(粗糙和氧化态)下编织成束。进行各种操作时需小心保护金属部分的氧化外层。
[0067]成型时将金属部分于约500°C在开放空气中加热。在该步骤中，设定金属发生金属相变的确切温度。同时，金属表面仍保持在金属态的镍几乎完全NixOy氧化成NixOy即Ni2O3和NiO，在金属部分上神奇地赋予了一直想要的“抗干扰”属性。
[0068]测试显示一些内植体经过上述处理后产生的综合效果好于平均样品。
[0069]这样在结果改善和这些样品特定饱和方法之间建立了一种联系。
[0070]分析证实，将金属部分在氧化乙烯气体(同时有水存在)中放置2小时可极大地提高氧化层的厚度，并将剩余的镍和Ni2O3转化成一氧化镍。确实，氧化乙烯与水反应生成乙二醇，乙二醇具有酸的性质，特异性地与Ni2O3反应生成NiO。O’Brien & al等未对此效应进行说明，也无任何提示。反应可归纳如下:
[0071]Ni+H20—>Ni0+2H+2e-
[0072]C2H40+H20=H0CH2-CH20H (乙二醇)
[0073]Ni203+2H+2e>Ni0+2H20
[0074]因此将此特定步整合入本发明内植体的制备过程中可以带来下列优势:[0075]-周围组织的可视性得到增强；
[0076]-内植体同时完全被饱和(sterilized)；
[0077]-内植体在包装后再进行氧化乙烯的反应。如果是支架甚至可以支架放入到其释放导管内后再进行。
[0078]图5为镍钛合金内植体样品进行各种处理后表面组成(经AES和X射线光谱确定)的表。
[0079]A样品为“原始”样品，即从电线厂收到的金属；B样品是“干净”样品，即其外层已经通过(化学)抛光去掉了 ；C样品为经过前文所述方法处理的样品。
[0080]镍钛合金线的表层及深层特征分析反应了各种表面组成、杂质及氧化层组成/厚度。
[0081]图5中列出了各测试样品的表面镍和钛含量、Ti/Ni主比率和氧化物主要纳米厚度。
[0082]“原始”A样品的AES谱显示表面的杂质主要是碳，其次是S1、P和S。在分析的表面上也发现了小量的镍，Ti/Ni比率为4.5。氧化层厚度估测约为380nm。表面非常粗糙，经次级电子观察发现外形不同质。[0083]“干净的”B样品表面相对均匀，化学组成上表面杂质含量较低，主要是碳。这些样品的特征在于其镍含量高于原始材料，相应的Ti/Ni为3.3±0.5。深层特征显示有一富含钛的薄氧化层，厚度为7.5±0.69nm。表面形状相对粗糙，类似于“原始”样品。
[0084]“制好的” C样品经AES分析显示表面组成和氧化层厚度相对于“原始”及“干净”的样品均有明显的不同。表面杂质同样主要为碳，也发现痕量的P和S。表面制好的样品其Ti/Ni比(约为0.7)更低，提示该样品的Ni含量高于其他样品。深层特征分析发现表层由至少三层完全不同的层组成。第一层(深度为O到10~40nm)的特征在于镍氧化物形态的镍含量相对高一些。这一薄层后是更厚(10~40nm到140nm)的富含钛氧化物的层。这一系列样品显示因深度所致氧含量逐渐降低可能与富含钛氧化层和疏松材料间的过渡有关。但是受试样品中有一样品显示过渡层在900nm范围内时局部氧含量升高。尽管在氧化层中不合常规，“制好的”样品其平均厚度约690.9±494.lnm。
[0085]“原始”、“干净”及“制好”的样品经XPS分析其Ti/Ni比证实了 AES表面分析得到的趋势。实际上XPS显示“制好的”样品其表面富含镍(Ti/Ni比为1.4)，而“原始”和“干净的”样品其Ti/Ni分别为12.5和7.1。AES和XPS之间在表面组分定量上的差异可以从深层分析的不同及这些技术的敏感度不同(AES鉴定大部分外表面时比XPS更精确)来解释。
[0086]考虑到化学组成时，XPS分析可以鉴别镍钛合金线氧化表面的性质。根据氧化条件(温度、氧气含量、压力等)的不同，合金的表面化学可以被神奇地改变。后者与镍和钛氧化物的自由能(NiO 为-50.6kcal mol S TiO 为-118.3kcal mol S T102 为-212.6kcal mol O形成相关。通常NiTi表面在有氧气存在时由于钛的高氧化度易于被TiO2覆盖，而镍保持在金属及/或氧化态(主要是NiO或Ni2O3X
[0087]与其他样品相比，“原始”样品的表面富含钛。钛谱的XPS分析显示其表面主要由TiO2 (约85% Ti信号)及小量Ti2O3覆盖。在表面上也检测到了极小量的金属钛。镍XPS光谱显不绝大部分镍为氧化态(~85% ),同时约有15%的镍为金属态。[0088]“干净的"B样品表面也有富含钛层(表面有~75%的Ti02)。仅检测到小量的其他钛氧化物及金属钛(~7%)。与“原始的” A样品不同，“干净的” B样品显示镍主要呈金属态(~62金属镍，而镍氧化物为38%)。
[0089 ]XPS光谱显示“制好的” C样品上镍完全被氧化。如前文所述，使镍和钛在表面处理时完全氧化的特定氧化条件可以解释“制好的”样品上镍和钛的氧化态。
[0090]图6是图4中根据本发明所制成的支架10在NMR成像的侧视图。
[0091]图6中，所述支架10的线束可以在屏幕上显示出来，该结果目前市场上任意已知的内植体均无法获得。
[0092]图7是同一支架10的横截面图。该图像可以说是与任意现有支架均矛盾。图像中脊柱14清晰可见。本发明的支架显示成沿动脉壁延展的二重线，而管道16内部不含任何假象。
[0093]尽管上述实施例选择了腔内植体技术，显而易见的是对于本领域内的技术人员来说本发明可应用于其他必须插入人体的医疗装置。
[0094]另外，可用其他方法如阴极溅射将保护性镍氧化物(及/或镍钛氧化物混合物)喷到相同用途的各种金属上。
【权利要求】
1.一种介入性医疗装置，至少包含一金属部分，所述金属部分由镍钛合金制成，该介入性医疗装置的外层表面是一层氧化的镍， 其特征在于该外层表面所有镍(Ni)和镍氧化物，如Ni2O3等均氧化为一氧化镍(NiO)，以便使用该医疗装置而置于核磁反应产生器产生的电磁场内时，所述外层表面由于具有反铁磁性可以消除所述介入性医疗装置附近磁场局部干扰引起的医疗装置的图像失真，从而使该装置在NMR成像时是可视的。
2.根据权利要求1所述医疗装置，其特征在于，该装置为腔内植体。
3.根据权利要求1或2所述内植体，其特征在于，所述至少一个金属部分形状为金属线束。
4.根据权利要求3所述内植体，其特征在于，所述金属线编织成辫。
5.一种获得权利要求1-4任一种NMR可视的介入性医疗装置的方法，该方法包括下列操作: -挑选镍钛合金； -制备所述合金的原始金属部分； -保护好制备所述金属部分后形成的原始外部氧化层； -将所述部分在空气中于约500°C的温度加热至少10分钟； -将所述部分在用水饱和的氧化乙烯气体中放置指定的时间； -诱导水饱和氧化乙烯气体与外部氧化层之间发生反应，从而使外层表面中所有镍(Ni)和镍氧化物(如Ni2O3等)转化成反铁磁性的一氧化镍(NiO);以便使用所述医疗装置而放置到核磁共振产生器所产生的磁场中；所述一氧化镍(NiO)层由于具有反铁磁性可以消除所述装置附近磁场局部干扰引起的医疗装置的图像失真，从而使该装置在NMR成像时是可视的。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于所述时间为约两小时。
【文档编号】A61B5/055GK103735266SQ201410036409
【公开日】2014年4月23日 申请日期:2006年3月3日 优先权日:2005年3月4日
【发明者】努尔丁·弗里德, 帕特里夏·格吕法 申请人:卡蒂亚蒂斯股份有限公司