一种包含沙美特罗和罗氟司特的药物组合产品的制作方法

一种包含沙美特罗和罗氟司特的药物组合产品的制作方法【专利摘要】本发明涉及吸入/口服罗氟司特或其药学上可接受的盐联合吸入沙美特罗或其药学上可接受的盐的组合，该药物组合产品用于同时、顺序或分别给药，用于呼吸道疾病或其症状的治疗或预防治疗，尤其是那些伴随阻塞或炎症的疾病如慢性阻塞性肺病（COPD）或哮喘的治疗。【专利说明】一种包含沙美特罗和罗氟司特的药物组合产品发明领域[0001]本发明涉及吸入/口服沙美特罗或其药学上可接受的盐联合吸入罗氟司特或其药学上可接受的盐的组合，该药物组合用于同时、顺序或分别给药，用于呼吸道疾病或其症状的治疗或预防治疗，尤其是那些伴随阻塞或炎症的疾病如慢性阻塞性肺病(COPD)或哮喘的治疗。[0002]发明背景[0003]支气管哮喘，在工业化国家中影响多达10%的个体，其特征在于支气管收缩，慢性支气管炎，气道反应过度，和粘膜水肿。气道改造和改变的非胆碱能、非肾上腺素能神经传递可以引起不可逆的气道阻塞和肺功能减退。在过去20年中支气管炎哮喘作为全世界的主要公众健康问题出现。尽管数据表明目前的哮喘治疗导致死亡率有限的降低，但其持续作为重要的健康护理问题，其仍然是全世界可预防的住院治疗的主导原因之一。随着哮喘发明率的提高，与该疾病相关的成本也显著提高。[0004]慢性阻塞性肺病(COPD)也是非常常见的。该疾病的特征在于伴随炎症反应的渐进性气流受限。从全世界的数据调查来看，烟草并不是导致CCffD的唯一原因。全世界上升中的年龄也是特定的风险因素。COPD的发病率存在变化，在3%至10%之间，具有稳定上升的趋势。尽管COPD是呼吸道疾病死亡的主导原因，并使人们渐渐认识到其是公众健康问题的核心所在，CCffD上升的死亡率和大部分心血管疾病死亡率的下降成为公众最为关心的问题(Hurd，Chest2000;117(增补2):1S_4S)。此外，CCffD给公众和社会增添了显著的经济负担。[0005]目前，患者存在气道炎症是诱发哮喘的主要原因之一。哮喘的病理生理学涉及分子和细胞相互作用的复杂机理，尽管每个单位因素的影响在患者与患者之间很可能是不同的，其取决于环境和刺激效果。哮喘表型发展中的主要参与者包括引发刺激物如过敏原本身，细胞如T细胞，上皮细胞和肥大细胞，这些细胞产生包括IL-5，GM-CSF,IL_3，IL-4和IL-13的多种细胞因子和趋化因子如嗜酸细胞活化趋化因子，粘附分子等。哮喘炎症和免疫机理方面的研究进展已表明许多潜在的治疗手段可以防止或逆转哮喘中基础性的异常反应。[0006]总而言之，关于COPD的发病机理相较哮喘要少一些。最近研究表明已极大扩展对COPD潜在发病机理的了解，认可COPD也是一种炎性疾病。从目前发病机理观点来看，嗜中性粒细胞，CD8+淋巴细胞和巨噬细胞及其介质可能在COPD的发病机理中起着决定性作用。[0007]目前的治疗和预防方法均聚焦于COF1D患者肺功能的改善。药物治疗仍是治疗哮喘的主要手段。患者可利用短效和长效吸入β2-肾上腺素能受体激动剂。目前短效β2-肾上腺素能受体激动剂基于按需使用来用于症状的快速缓解。近些年来，长效的吸入β2_肾上腺素能受体激动剂在哮喘控制中具有日益提高的作用，尤其是针对中重度的哮喘患者。[0008]其次，便是停止吸烟，减少或停止吸烟可以使一些呼吸参数得到改善。支气管扩张药(β2-肾上腺素能受体激动剂和TOE4抑制剂)目前是其症状治疗的主要手段。在过去20年中已经可观地增加了对COPD的全身和吸入糖皮质激素的使用。他们已经得到测试，前提是对COPD中炎症的干预应当改变疾病的进程。尽管吸入的皮质类固醇在哮喘控制中确具益处，但是直至最近，他们在非哮喘性的与吸烟相关的COPD中的效用是没有证据基础的(Bonay等，DrugSaf2002:25:57-71)。吸入的糖皮质激素对表征COPD的炎症过程具有相对小的影响(Adcock和Chung,CurrOpinInvestingDrugs2002;3:58-60)。因此，他们适用于存在显著的支气管扩张药反应或患者具有伴随频繁加重的更严重疾病(Alsaeedi等，AmJMed2002;113:59-65)。[0009]气流阻塞和气道炎症是哮喘以及COPD的特征。尽管哮喘和COPD中的气道炎症各自涉及不同的细胞类型，但都是与细胞侵润和激活相关的慢性炎症性质的疾病。尽管支气管哮喘的主要特征在于嗜酸性粒细胞和CD4淋巴细胞，嗜中性粒细胞、CD8淋巴细胞和巨噬细胞在COPD的发病机理中起主要作用。因此，涉及平滑肌松弛并且也在嗜酸性粒细胞以及嗜中性粒细胞和其他炎性和免疫活性细胞中发现的PDE可能构成两种疾病进展中的基础元素。这些疾病发病机理中涉及的许多事件和机理受到环核苷酸信号途径激活的抑制。因此，胞内cAMP的增加干扰了淋巴细胞、嗜酸粒细胞、嗜中性粒细胞和肥大细胞激活，并且阻断了细胞因子产生、细胞复制和细胞趋向炎症部位。此外，气道平滑肌细胞中cAMP信号途径的激活促进了松弛并阻断了平滑肌细胞的复制(Tomlinson等，BiochemPharmacol1995;49:1809-19)，由此防止了疾病慢性阶段中观察到的气道改造。[0010]全球大约有4200万哮喘患者和2800万COPD(慢性阻塞性肺病)患者。近十年来，随着全球范围内的空气污染和环境恶化，哮喘症的发病率和死亡率呈上升趋势，每年有超过18万人死于哮喘。另有分析显示，到2020年，COPD将从现在的全球死因的第六位攀升至第三位。保守估计，到那时全球每年因COPD死亡的人数将达到350万以上。在国内，由钟南山院士主持的一项流行病学调查结果显示，目前中国COPD的总体患病率为8.2%，其中男性患病率为12.4%，女性患病率为5.1%。COPD患者在中国已超过4000万，预计在2003-2033年期间，中国将会有6500万人死于COPD。[0011]PDE4(磷酸二酯酶4)属于至少11种催化cAMP和/或cGMP水解的同工酶的超家族。TOE4是免疫和炎症细胞、气道平滑肌和肺神经中主要cAMP代谢酶。基于其细胞和组织分布，这种酶的选择性抑制剂抑制了从炎症细胞释放介质(Hatzelmann和Schudt,JPharmacolExpTher2001;297:267-79,Marx等，PulmPharmacolTher2002；15:7-15,Kuss等，JPharmacolExpTher2003;307:373-85)。他们在COPD的动物模型中显示出广谱的活性(Billah等，JPharmacolExpTher2002;302:127-37，Kuss等，JPharmacolExpTher2003;307:373-85)。类别相关的副作用，主要是恶心和呕吐，看来通过所谓的“第二代”TOE4抑制剂已经至少部分克服了上述副反应。目前临床研究有说服力地表明TOE4抑制剂在哮喘和COPD中的治疗有效性(Dyke和Montana,ExpertOpinInvestigDrug2002；11:1-13,Grootendorst等，PulmPharmacolTher2003；16:341-7,Spina,Drugs2003；63:2575-94)。最小化或消除有时与H)E4抑制剂相关的上述不良事件的努力包括创建不透入中枢神经系统的抑制剂，和通过吸入而不是口服来给药TOE4抑制剂。同工酶TOE4的抑制剂减轻了哮喘和COPD中的炎症过程。因此，PDE4抑制剂的这些效果使得支气管和哮喘或COPD患者的支气管功能得以改善。[0012]已经认可TOE4抑制剂和β2-肾上腺素能受体激动剂均可以作为COPD和慢性哮喘中的重要治疗方式。[0013]罗氟司特(Roflumilast)为一种治疗慢性阻塞性肺病的药物。化学名称为N-(3,5-二氯吡啶4-基)-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺。罗氟司特的原研厂家是德国NycomedGmbH,其为TOE4抑制剂，作用极强，具有高度选择性、口服给药的特点。罗氟司特作为一种抗炎药物，可有效改善中重度CCffD患者的肺功能，它作为支气管炎扩张剂的补给治疗，用于伴随经常发作的慢性支气管炎病史的COPD成人患者的维持治疗，可在一定程度上改善患者的生活质量，临床安全有效。罗氟司特为医生和不同患病特点的COPD患者提供了新的选择，最大程度地满足对哮喘和慢性阻塞性肺病治疗的需要。[0014]沙美特罗(SalmeteiOl)是一种公知的强效、长效及高选择性的β2_肾上腺素能受体激动剂，副作用小，对心血管系统无影响，也不影响骨骼肌震颤等。可用于长期治疗哮喘(包括夜间哮喘和运动诱发的哮喘)、慢性支气管炎和肺气肿中的可逆性气道阻塞。[0015]现已发现，通过沙美特罗或其药学上可接受的盐和罗氟司特或其药学上可接受的盐进行联合治疗，即二者的组合产品，可以在治疗炎性或阻塞性气道疾病时获得出人意料的治疗益处，特别是协同的治疗益处。例如，与单独使用沙美特罗或罗氟司特进行治疗相t匕，使用该联合疗法，即二者的组合产品具有显著的抗炎作用，和支气管松弛、膨胀作用；良好的口服利用度，如提高罗氟司特的口服利用度；可以明显降低达到给定治疗效果所需的剂量，从而大大减少了可能的不利副作用，并对患者长期治疗具有较好的适应性。【
发明内容】[0016]一方面，本发明涉及的联合治疗包括给药β2-肾上腺素能受体激动剂沙美特罗或其药学上可接受的盐和TOE4抑制剂罗氟司特或其药学上可接受的盐来防止肺疾病事件的发作或来治疗现存的疾病和来减轻气道炎症。可以以单个剂型一起给药，或以不同的剂型来给药。可以同时给药，或者以接近或远离的时间给药，如其中一种药物在早上给药，第二种药物在晚上给药。可以预防性地或在症状发作后使用该组合产品。一些情况中，该组合可用于防止肺病的进展或来停滞功能如肺功能的衰退。[0017]本发明所述组合产品，罗氟司特和沙美特罗，通常作为气溶胶给药，使用或不使用推进剂，或作为吸入的粉末给药，例如使用Novolizer?。本发明涉及以一种传送形式如吸入器来共同给药两种药物，将两种药物放入相同的吸入器中。制剂是本领域技术范围内的(例如，含有赋形剂如乳糖单水合物)。[0018]在一些实施方案，活性组分可以一天给予1-5次，足以呈现所需的活性。在另一些实施方案，活性组分一天给予约1-3次；在另一些实施方案，活性组分一天给予I次。[0019]在一些实施方案，本发明所述的沙美特罗或罗氟司特药学上可接受的盐为马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、苯磺酸盐、苹果酸盐、枸橼酸盐、或琥珀酸盐[0020]在一些实施方案，本发明所述局部应用的药物组合产品中，其中，沙美特罗的日剂量为10~200μg/天，罗氟司特的日剂量为50~500μg/天。[0021]在另外一些实施方案，本发明所述局部应用的药物组合产品中，其中，沙美特罗的日剂量为30~100μg/天，罗氟司特的日剂量为100~300μg/天。[0022]在另一些实施方案，本发明所述局部应用的药物组合产品中，其中，沙美特罗的日剂量为30μg/天，罗氟司特的日剂量为500μg/天。[0023]在另一些实施方案，本发明所述局部应用的药物组合产品中，其中，沙美特罗的日剂量为SOyg/天，罗氟司特的日剂量为IOOyg/天。[0024]另一方面，本发明涉及一种治疗呼吸道疾病的药物，包含罗氟司特或其药学上可接受的盐和沙美特罗或其药学上可接受的盐。[0025]在一些实施方案，本发明所述药物为含或不含推进剂的可吸入气溶胶。[0026]在另一些实施方案，本发明所述的药物为可吸入的干粉。[0027]在另一些实施方案，本发明所述的药物，其中，活性物质存在于固定或自由组合中，用于与赋形剂一起再适于吸入应用的药物形式中同时、顺次或分开给药。[0028]考虑同时或时间上非常接近地给药两种活性剂。或者，一种药物可在早上服用，一种在这天中的晚些时候服用。或者为另一种情况，一种药物每日服用两次，另一种每日一次，与每日两次给药中的一次或同时或分开。或者，同时一起服用两种药物。[0029]本发明所述的赋形剂包括，但并不限于，离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体，羊毛月旨，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸缓冲溶液，和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。[0030]本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献:S.MBergeetal.，describepharmaceuticallyacceptablesaltsindetailinJ.PharmaceuticalSciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐,扑酸盐,果胶酸盐,过硫酸盐,3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+((V4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1^8磺酸化物和芳香磺酸化物。[0031]本发明所涉及的“药物组合产品”、“组合产品”、“药物组合”、“组合”“联合治疗”、“联合应用”或“联合”的含义应被理解为各组分可以以本身已知和常用的方式同时给药(以组合药物的形式)、或多或少地同时给药(由独立的包装单位来进行)或相继给药(直接相继给药或者以相对较大的时间间隔相继给药)。例如，可以早上给一种药，在当天的随后时间给一种药。或者在另一种方案中，一种药物可以每天给药两次而另一种药物每天给药一次，其作为一天两次的剂量之一同时进行或者单独进行。[0032]本发明中“联合治疗”或“联合”的含义特别可以理解为两种组分以协同方式一同起效。[0033]本发明中“使用”可以理解为涉及罗氟司特时主要是口服给药。由于本发明组合产品联合治疗的协同作用，其可以以较低的剂量口服给药沙美特罗，从而避免了以较高剂量口服给药时沙美特罗的副作用。因此，就沙美特罗而言，本发明的“使用”主要被理解为口服给药，但是其也可以被理解为以吸入形式进行的局部应用。对于吸入而言，沙美特罗特别以气雾剂的形式被给药，该固态、液态或混合组分的气雾剂颗粒具有0.5-10μm的直径，特别为2-6μm的直径。实施例[0034]实施例1[0035]每单次剂量500μg罗氟司特和30μg沙美特罗的粉末吸入[0036]将500g量的微粉化罗氟司特和1000gα乳糖单水合物混合，将混合物通过0.5mm网孔的筛子过筛，最后再次混合。将30g微粉化的沙美特罗和60ga乳糖单水合物混合，将混合物通过0.8_网孔的筛子过筛，最后再次混合。将收到的两种混合物混合并补充α乳糖单水合物至2000g。随后，将其再次混合并将收到的粉状混合物装入每单次剂量释放IOmg粉末的粉末吸入器中。每单位剂量从粉末吸入器中释放500μg罗氟司特和30μg沙美特罗，并提供给患者的气道。[0037]实施例2[0038]每单次剂量100μg罗氟司特和50μg沙美特罗的粉末吸入[0039]将100g量的微粉化罗氟司特和200gα乳糖单水合物混合，将混合物通过0.5mm网孔的筛子过筛，最后再次混合。将50g微粉化的沙美特罗和1000ga乳糖单水合物混合，将混合物通过0.8_网孔的筛子过筛，最后再次混合。将收到的两种混合物混合并补充α乳糖单水合物至2000g。随后，将其再次混合并将收到的粉状混合物装入每单次剂量释放IOmg粉末的粉末吸入器中。每单位剂量从粉末吸入器中释放100μg罗氟司特和50μg沙美特罗，并提供给患者的气道。[0040]生物试验[0041]使用人外周血单核细胞(PBMC)研究了罗氟司特联合沙美特罗对TNF分泌的影响。[0042]通过密度梯度离心从健康捐献者的肝素化血样中分离PBMC。将等体积的Hanks缓冲液(LifeTechnologies,Heidelberg,Germany)加入肝素化的全血样品中。用最大的40ml的血液/Hanks混合物覆盖15mlHistopaque-1077(Sigma,Deisenhofen,Germany),室温离心30分钟(2000rpm)。将含有PBMC的可见条带转移至新鲜的管中并用Hanks缓冲液洗漆两次。最后，将细胞接种于含有GlutamaxI(GibcoBRL,Eggenstein)和10%胎牛血清(BoehringerMannheim,Penzberg,Germany)的RPMI1640培养基(LifeTechnologies,Heidelberg，Germany)中。分离后，将PBMC在补充10%胎牛血清(FCS)的RPMI1640培养基中培养，37°C5%C02过夜。通过粘附方法从其他细胞中分离出PBMC，通过更换培养基除去非附着细胞。[0043]将细胞以IO6细胞/ml重悬浮并在24-孔组织培养板(FalconBectonDicknsonLabware)中以500μI体积37V5%C02温育。用测试物质(0.5μ1/500μI培养基)预温育30分钟后，用脂多糖(LPS)(lyg/ml)刺激细胞。在所示的时间，通过离心将细胞沉淀，收集上层清液并在-8(TC保持冷冻直至蛋白质测定；通过RLT裂解缓冲液(Qiagen,Hilden,Germany)裂解细胞并在_80°C冷冻直至分析。[0044]通过夹层ELISA使用匹配的抗体对(Pharmingen,Heidelberg,Germany)来进行培养物上清液中的细胞因子测量，用在PH9.5，0.1M碳酸盐缓冲液中的抗细胞因子单克隆抗体(mAb)将ELISA板(Maxisorb,Nunc)包被过夜。洗漆后，用测定稀释液(Pharmingen,Heidelberg,Germany)将平板封闭I小时并再次洗漆。将适当稀释的上清液样品和标准品一式两份分配，并将平板在室温温育2小时。将平板洗涤，用工作检测剂(生物素化的抗细胞因子抗体和抗生物素蛋白-辣根过氧化物酶缀合物)温育I小时。洗涤后，加入底物(TMB和过氧化氢)。通过加入IMH3PO4来停止反应。将平板在微平板阅读器(Dynatech)中以450nm读板。将结果表示为化合物不存在下经刺激细胞产生细胞因子的对照水平的百分比。[0045]LPS-刺激后，从单核细胞释放的基础TNFα从250pg/ml提高至8000pg/ml。沙美特罗单独没有影响LPS-诱导的TNFa释放，直至10μmol/Ι。罗氟司特明显抑制了TNFα释放。罗氟司特的IC35值等于60.6±10.32nmol/l。同时加入10μmol/1沙美特罗令人惊讶地发现，其显著地将IC35降低至0.5±0.52nmol/l。[0046]这些结果表明，沙美特罗与罗氟司特的组合产品明显增强抗炎活性，并明显降低了达到给定治疗效果所需的剂量。[0047]PDE4抑制剂和吸入/口服β2-肾上腺素能受体激动剂两者均可有效地用于治疗各种哺乳动物的气道疾病。激活的嗜中性粒细胞募集至CCffD马的肺，可以引起炎症和肺损伤。已经证明β2-肾上腺素能受体激动剂和TOE4抑制剂均可降低COPD马体内的嗜中性粒细胞活化。[0048]最后，需要注意的是，还有其他方式用来实施本发明。相应地，本发明的实施例是将作为例证进行说明，但并不限于本发明所描述的内容，还可能是在本发明范围内所作的修改或在权利要求中所添加的等同内容。本发明所引用的所有出版物或专利都将作为本发明的参考文献。【权利要求】1.局部应用的沙美特罗或其药学上可接受的盐和罗氟司特或其药学上可接受的盐的药物组合产品，用于治疗支气管哮喘或慢性阻塞性肺病。2.根据权利要求1所述的药物组合产品，其中，沙美特罗或罗氟司特药学上可接受的盐为马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、苯磺酸盐、苹果酸盐、枸橼酸盐、或琥珀酸盐。3.根据权利要求1所述的药物组合产品，其中，沙美特罗的日剂量为10~200μg/天，罗氟司特的日剂量为50~500μg/天。4.根据权利要求1所述的药物组合产品，其中，沙美特罗的日剂量为30~100μg/天，罗氟司特的日剂量为100~300μg/天。5.根据权利要求1所述的药物组合产品，其中，沙美特罗的日剂量为30μg/天，罗氟司特的日剂量为SOOyg/天。6.根据权利要求5所述的药物组合产品，其中，沙美特罗的日剂量为50μg/天，罗氟司特的日剂量为IOOyg/天。7.一种治疗呼吸道疾病的药物，包含局部应用的罗氟司特或其药学上可接受的盐和沙美特罗或其药学上可接受的盐。8.根据权利要求7所述的药物，其为含或不含推进剂的可吸入气溶胶。9.根据权利要求7所述的药物，其为可吸入的干粉。10.根据权利要求7-9任一项所述的药物，其中，活性物质存在于固定或自由组合中，用于与赋形剂一起再适于吸入应用的药物形式中同时、顺次或分开给药。【文档编号】A61P11/06GK103784443SQ201410055153【公开日】2014年5月14日申请日期:2014年2月18日优先权日:2014年2月18日【发明者】代先慧,张绪伟,刘英勋,冷玲申请人:青岛市城阳区人民医院