一种抑制dpp-iv的化合物及其中间体的制作方法
【专利摘要】本发明提供了式IA和IB所示的化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和用途。本发明还提供了上述化合物的中间体及制备方法。本发明化合物能够有效抑制DPP-IV活性，与市售药物捷诺维相比，化合物1对DPP4的抑制作用相当，但对其他DPP家族成员（DPP2、DPP8、DPP9）的抑制活性比捷诺维更低，表明本发明化合物不仅可以有效抑制DPP4发挥药效活性，还能够降低对DPP其他家族的抑制活性，降低毒副作用，药用安全性更好。
【专利说明】一种抑制DPP-1V的化合物及其中间体
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种抑制DPP-1V的化合物及其中间体。
【背景技术】
[0002]糖尿病是一种由遗传因素和环境因素共同作用所导致的代谢紊乱疾病，严重威胁人类健康和生命安全。在我国，随着生活质量的提高以及生活方式的改变，糖尿病的患病率急剧增加。国际糖尿病联盟(IDF) 2013年公布的糖尿病流行病学数据显示，中国成人糖尿病患者人数已达9840万人，居全球首位，防控形势严峻。面对巨大的市场需求，新型糖尿病治疗药物的研发一直备受国内外医药企业的关注，二肽基肽酶-1V (DPP-1V)抑制剂则是该领域中的一个重要研究对象。
[0003]DPP-1V，又被称为T细胞表面抗原⑶26，是一种II型跨膜糖蛋白，由766个氨基酸残基组成。DPP-1V在体内广泛分布于多种组织和器官，包括于肾脏、肝脏、肺、小肠、淋巴细胞和血管内皮细胞等(Abbott CA, Baker E, Sutherland GR, McCaughanGW.Genomic organization, exact localization, and tissue expression of the humanCD26(dipeptidyl peptidase IV)gene.1mmunogenetics.1994;40(5):331-8),部分以可溶性形式存在于血楽 中(Mentlein R.Dipept idyl-peptidase IV (CD26) —role in theinactivation of regulatory peptides.Regul Pept.1999; 85 (I):9-24.)。DPP-1V 是一种特异性的丝氨酸蛋白酶，其底物为N端倒数第2位存在脯氨酸(Pro)或丙氨酸(Ala)的多肽，可从这类多肽的N端裂解下二肽。DPP-1V抑制剂的药理作用主要是通过提高体内活性胰高血糖样肽-1 (GLP-1)的浓度而实现的。GLP-1由小肠L细胞合成和分泌，是已发现的促胰岛素分泌作用最强的肠肽类激素。食物消化可促进GLP-1分泌并释放入血，与特异的GLP-1受体作用后发挥生理功能。研究表明，GLP-1可从多个方面发挥降糖作用(Gautier JF, Fetita S，Sobngwi E, Salaiin-Martin C.Biological actions of the incretinsGIP and GLP-1 and therapeutic perspectives in patients with type2diabetes.DiabetesMetab.2005;31(3Ptl):233-42.):1)促进葡萄糖依赖性的胰岛素分泌，增加组织对葡萄糖的摄取；2)通过促进前胰岛素基因的转录和增强mRNA稳定性使其生物合成增加；3)抑制胰高血糖素的分泌，减少肝糖释放；4)促进胰岛β细胞增殖分化，抑制β细胞凋亡；5)通过抑制胃排空，控制食欲，降低血糖，同时降低体重增加的风险。GLP-1的上述生理功能为2型糖尿病的治疗提供了一个重要靶点。然而，GLP-1在体内极易被DPP-1V从N端的两个氨基酸残基水解进而失活，其血浆半衰期不足2分钟，严重限制了其临床应用。DPP-1V是体内促使GLP-1降解、失活的关键酶之一，选择性抑制DPP-1V可以提高活性GLP-1的血浆水平。因此，DPP-1V抑制剂类药物的研发为治疗糖尿提供了一条新途径。
[0004]2006年，默克(Merck)公司开发的西格列汀(Sitagliptin)获得美国食品药品管理局(FDA)批准，成为第一个上市的DPP-1V抑制剂类药物。此外，目前已上市的DPP-1V抑制剂还包括维格列汀(vildagliptin),沙格列汀(saxagliptin)、阿格列汀(alogliptin)以及利拉列汀(Iinagliptin)等四种。由我国药企自主研发新型DPP-1V抑制剂瑞格列汀(retagliptin)目前正在进行国内III期临床研究。临床研究表明，DPP-1V抑制剂在2型糖尿病患者体内具有良好的降血糖作用(Argyrakopoulou G，Doupis J.DPP4 inhibitors:from sitagliptin monotherapy to the new alogliptin-pioglitazone combinationtherapy.Adv Ther.2009; 26 (3): 272-80.)，与传统的糖尿病药物相比，具有以下优点[Scheen AJ.DPP-4 inhibitors in the management of type 2 diabetes: a critical reviewof head-to-head trials.Diabetes Metab.2012;38(2):89-101.；Gallwitz B.EmergingDPP-4 inhibitors: focus on linagliptin for type 2diabetes.Diabetes Metab SyndrObes.2013; 6:1-9.]:1) 口服给药；2)具有血糖依赖性的肠促胰岛素分泌作用，低血糖症风险小；2)可保护、改善胰岛β细胞功能，阻止β细胞退化，有助于从根本上从根本上遏制2型糖尿病的进程；3)不增加体重体重。因此，DPP-1V抑制剂在2型糖尿病的治疗中发挥着越来越重要的作用，成为当前新型抗糖尿病药物的研究热点。
【发明内容】
[0005]本发明的目的在于提供一种抑制DPP-1V的化合物及其制备方法和用途。本发明的另一目的在于提供该化合物的中间体。
[0006]本发明提供了式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，
[0007]
【权利要求】
1.式IA和IB所示的化合物或其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于: R1中，所述取代苯基的取代基为1-5个R4，其中R4选自CN、卤素、C1-6的烷基或卤素取代的烷基、或C1-6的烷氧基或卤素取代的烷氧基； R2中，所述取代烷基的取代基选自卤素、CN、OH、R5、OR5、NHSO2R5、SO2R5, COOH或CO2R7,取代杂原子或取代含杂烷基的取代基为卤素、CN、OH、R5、OR5、NHSO2R5, SO2R5, COOH或CO2R7 ； R3中，所述取代烷基的取代基选自1-5个卤素； R6中，所述羧基为C00H，所述酯基为CO2R7 ； 其中，杂原子为N、O或S ;R5为C1-6的烷基或取代烷基，其取代基为1-5个卤素、COOH或 CO2R7 ；R7 为 C1-6 烷基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于=R1选自卤素取代的苯基；R2选自含杂烷基、1-2个杂原子或C1-2烷基；R3选自卤素取代的烷基；R6选自 CO2R7。
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于:所述含杂烷基为含有I个杂原子的C1-4的烷基。
5.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于:所述卤素为F或Cl。
6.根据权利要求1-5任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于:所述化合物为
7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于: R2中，所述取代烷基的取代基选自卤素、CN、OH、R5、OR5、NHSO2R5, SO2R5, COOH或CO2R7,所述杂原子选自N、S或0，取代杂原子或取代含杂烷基的取代基为卤素、CN、OH、R5、0R5、NHSO2R5、SO2R5、COOH 或 CO2R7 ；其中，R5为C1-6的烷基或取代烷基，其取代基为1-5个卤素、COOH或CO2R7 ；R6中，所述羧基为C00H，所述酯基为CO2R7 ；R7为C1-6烷基。
8.根据权利要求1-7任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于:所述化合物或其药学上可接受的盐为:
9.根据权利要求1-8任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于:所述药学上可接受的盐为化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
10.权利要求1-9任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，在用于制备二肽基肽酶-1V抑制剂类药物中的用途。
11.根据权利要求10所述的用途，其特征在于:所述二肽基肽酶-1V抑制剂是治疗或/和预防糖尿病、高血糖、胰岛素抗性的药物。
12.权利要求6所述式IIA或IIB化合物的制备方法，其特征在于:反应步骤如下:
13.根据权利要求12所述制备化合物IIA或式IIB的制备方法，其特征在于: Stepl中所用溶剂为非质子性溶剂，所述非质子溶剂优选为四氢呋喃，反应温度为0°C到30°C，反应时间优选为6到18小时； Step2中所用溶剂为水和四氢呋喃混合溶剂,所用碱为无机强碱,所述无机强碱优选为氢氧化锂或者氢氧化钠，反应温度为20°C到30°C,反应时间为2到12小时； St印3中所用溶剂为极性溶剂，所述极性溶剂优选为二氯甲烷、乙酸乙酯或者甲醇，所用酸为强酸，优选为三氟乙酸或盐酸，反应温度为20°C到30°C，反应时间为0.5到2小时；St印4中所述溶剂优选为四氢呋喃和水混合溶剂，所用碱为弱碱，所述弱碱优选为三乙胺，反应温度为0°C到30°C，反应时间为4到12小时； Step5中所述溶剂为非质子性溶剂，所述非质子性溶剂优选为二氯甲烷，所用碱为有机碱，所述有机碱优选为N，N- 二异丙基乙胺，所述缩合剂优选为1- (3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑，或者2- (7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N’，N’ -四甲基脲六氟磷酸酯，反应温度为20°C到30°C，反应时间为2到12小时； Step6中所用溶剂为极性溶剂，所述极性溶剂优选为乙腈，反应温度为70°C到90°C，反应时间为12到24小时； Step7中所述溶剂为极性溶剂，所述极性溶剂优选为甲醇，所用氢化催化剂为10%钯碳，氢化时间为2到4小时； Step8中所述溶剂优选为乙酸，反应温度为110°C到120°C，反应时间为18到24小时；Step9中所用溶剂为四氢呋喃与水混合溶剂,所述碱为无机碱或有机碱，所述无机碱优选为氢氧化钠或氢氧化锂，所述有机碱优选为哌啶，反应温度为20°C到30°C，反应时间为.0.5到2小时； SteplO中所用溶剂为非质子性溶剂，所述非质子性溶剂优选为二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃，所用碱为有机碱，所述有机碱优选为N, N- 二异丙基乙胺,缩合剂为.1- (3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并二唑，或者2- (7-偶氮苯并二氮唑)-N，N，N’，N’ -四甲基脲六氟磷酸酯，所用反应温度为0°C到30°C，反应时间为0.5到.2小时； Stepll中所述酸为质子强酸，所述质子强酸优选为盐酸或三氟乙酸，所用溶剂为非质子性溶剂，所述非质子性溶剂优选为二氯甲烷或乙酸乙酯，反应温度为0°C到30°C，反应时间为0.5到4小时。
14.权利要求6所述式IIIA或IIIB化合物的制备方法，其特征在于:反应步骤如下:
15.根据权利要求14所述制备化合物式IIIA或式IIIB的制备方法，其特征在于: Stepl中所述溶剂为非质子性溶剂，优选为四氢呋喃，反应温度为0°C到30°C，反应时间为8到12小时； step2中所用溶剂为非质子性溶剂，所述非质子性溶剂优选为四氢呋喃，所述碱为非亲核性有机强碱，所述非亲核性有机强碱优选为二异丙基胺基锂，反应温度为零下70度至零下20度，反应时间为2小时； St印3所用酸为质子强酸，所述质子强酸优选为三氟乙酸或盐酸，所用溶剂优选为二氯甲烷或乙酸乙酯，反应温度为0°C到30°C，反应时间为0.5到4小时； St印4所用溶剂为极性溶剂，优选为二氯甲烷或水，所用碱为弱碱，优选为三乙胺，反应温度为0°C到30°C，反应时间为2到8小时； Step5中所用催化剂为金属催化剂，优化为10%钯碳，溶剂为质子性溶剂，优选为甲醇，反应温度为20°C到30°C，反应时间为I到2小时； Step6中所用溶剂为水和醋酸，反应温度为O度到30°C，反应时间为12小时； Step7中所述溶剂为醋酸，反应温度为30°C，反应时间为2小时； St印8所用酸为质子强酸，所述质子强酸优选为三氟乙酸或盐酸，所用溶剂优选为二氯甲烷或乙酸乙酯，反应温度为0°C到30°C，反应时间为0.5到4小时； Step9中所用溶剂为高沸点非质子性溶剂，所述高沸点非质子性溶剂优选为甲苯，所用催化剂为硫酸铵，反应温度为110°C到130°C，反应时间为4到12小时； SteplO中所用溶剂为非质子性溶剂，所述非质子性溶剂优选为为二氯甲烷、四氢呋喃或者N，N-二甲基甲酰胺，所用碱为有机碱，所述有机碱优选为二异丙基乙胺，所用缩合剂为1_ (3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并二唑、或者2_(7_偶氮苯并三氮唑)-N，N，N’，N’ -四甲基脲六氟磷酸酯，所用反应温度范围为0°C到30°C，反应时间为0.5到2小时； Stepll所用酸为质子强酸，所述质子强酸优选为三氟乙酸或盐酸，所用溶剂优选为二氯甲烷或乙酸乙酯，反应温度为0°C到30°C，反应时间为0.5到4小时。
16.权利要求6所述式IIIA或IIIB化合物的制备方法，其特征在于:反应步骤如下:
17.根据权利要求16所述方法，其特征在于: Stepl2中所用溶剂为非质子性溶剂，所述非质子性溶剂优选为四氢呋喃或者吡啶，所用碱为有机碱，所述有机碱优选为N-甲基咪唑，反应温度为(TC到30°C，反应时间为4到24小时； Stepl3中所用溶剂为水和四氢呋喃混合溶剂,所述水和四氢呋喃混合溶剂比例为1:1V/V,所用碱为无机碱,所述无机碱优选为氢氧化锂或氢氧化钠，反应温度为20°C到30°C,反应时间为2到4小时； stepl4中所用溶剂优选为乙腈、四氢呋喃、正己烷或三者的混合体系，反应温度为0°C至30°C，反应时间为8到12小时； Stepl5中所用溶剂为质子性溶剂，所述质子性溶剂优选为乙醇，反应温度为70到90°C，反应时间为3到6小时； Stepl6中所用溶剂为非质子性溶剂，所述非质子性溶剂优选为DMF，所述强碱为无机强碱，所述无机强碱优选为氢化钠或氢化钾，温度为70°C到80°C，反应时间为3到6小时；Stepl7中所用催化剂为金属催化剂，优化为钯碳，溶剂为质子性溶剂，优选为乙酸乙酯，反应温度为20°C到30°C，反应时间为I到2小时； SteplS中所用溶剂为非质子溶剂，所述非质子溶剂优选为二氯甲烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺，所用碱为有机碱，所述有机碱优选为二异丙基乙胺，缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)_3_乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并二唑、或者2- (7-偶氮苯并二氮唑)-N，N，N’，N’ -四甲基脲六氟磷酸酯，所用反应温度为0°C到30°C，反应时间为0.5到2小时； Stepl9所用酸为质子强酸，所述质子强酸优选为三氟乙酸或盐酸，所用溶剂优选为二氯甲烷或乙酸乙酯，反应温度为0°C到30°C，反应时间为0.5到4小时。
18.权利要求1所述式IA和IB化合物的中间体，其结构式如下:
19.根据权利要求18所述的中间体，其特征在于:R2中，所述取代烷基的取代基选自卤素、CN、OH、R5、OR5^NHSO2R5, SO2R5, COOH或CO2R7,所述杂原子选自N、S或0，取代杂原子或取代含杂烷基的取代基为卤素、CN、OH、R5、OR5、NHSO2R5, SO2R5, COOH或CO2R7 ； 其中，R5为C1-6的烷基或取代烷基，其取代基为1-5个卤素、COOH或CO2R7 ；R7为C1-6烷基。
20.根据权利要求18或者19所述的中间体，其特征在于:所述中间体为:
21.权利要求20所述式IIAA和IIBA化合物的制备方法，其特征在于:反应步骤如下:
22.权利要求21所述式IIIAA和IIIBA化合物的制备方法，其特征在于:反应步骤如下:
【文档编号】A61P3/10GK104016993SQ201410062710
【公开日】2014年9月3日 申请日期:2014年2月24日 优先权日:2013年2月22日
【发明者】李进, 斯托克斯迈克尔, 窦登峰, 万金桥, 潘飞, 宋宏梅, 胡晓, 易磊 申请人:成都先导药物开发有限公司