1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪用于治疗疼痛或与睡眠和认知有关的抑郁残留症状的制作方法
【专利摘要】本发明提供1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪作为具有结合的5-羟色胺重吸收、5-HT3和5-HT1A活性的化合物用于治疗疼痛或与睡眠和认知有关的抑郁残留症状的用途。
【专利说明】1-[2-(2, 4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪用于治疗疼痛或与睡眠和认知有关的抑郁残留症状
[0001]本申请是申请号为200880008903.7，申请日为2008年3月14日，发明名称为“1-[2-(2，4- 二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪作为具有结合的5-羟色胺重吸收、5-HT3和5-HT1A活性的化合物用于治疗疼痛或与睡眠和认知有关的抑郁残留症状”的中国专利申请的分案申请。
【技术领域】
[0002]本发明涉及1-[2-(2，4_ 二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪作为具有结合的5-羟色胺重吸收、5-HT3和5-HT1A活性的化合物用于治疗疼痛或与睡眠和认知有关的抑郁残留症状的用途及其方法。
【背景技术】
[0003]化合物1-[2-(2，4_ 二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪公开在国际专利申请W003/029232中。据说该化合物是5-羟色胺运载体的抑制剂，对5-羟色胺受体2C (5-HT2C)具有亲和性，因而可用于治疗情感障碍，比如抑郁和焦虑。
[0004]然而，如在实施例中所示，所述化合物具有较宽的药理学特征，其使得该化合物也用于治疗其它疾病。该药理学特征以及所述化合物用于治疗其它疾病的用途也被公开在国际专利申请W02007/144005中。
[0005]疼痛的感觉比直接将来自身体受损部位的信号传送至脑中的特异性受体更复杂，其中感决的疼痛与损伤成比例。相反，对外周组织的损害和神经的损伤可能引起参与影响继发疼痛感受性的痛觉的中枢神经结构变化。这种神经塑性(neuroplasticity)可以引起响应长期有害刺激的中枢致敏，其可以本身表现为例如慢性疼痛，即甚至在有害刺激停止之后，疼痛的感觉仍然存在，或者表现为痛觉过敏，即对通常引起疼痛的刺激的反应增强。关于这点的更难解和鲜明的(dramatic)实例是“幻肢综合征”，即在截肢之前存在于肢体中的持续性疼痛。对于中枢神经塑性和疼痛的最新综述参见Melzack等人的Ann.N.Y.Acad.Sci,933，157-174，2001。
[0006]慢性疼痛，比如神经性疼痛与其它类型的疼痛，例如躯体痛或内脏痛的表现本身不同。该疼痛通常描述为射痛、灼痛、针刺感、麻木或刺痛。神经性疼痛的常见原因包括酒精中毒、截肢、背部、腿部和髋部疾病、化疗、糖尿病、HIV、多发性硬化症、脊柱外科手术和带状疱疹病毒感染。
[0007]慢性疼痛的中枢组元(central component)可以解释为什么慢性疼痛比如例如神经性疼痛通常对传统镇痛药比如非类固醇抗炎药(NSAIDS)和阿片类镇痛药的反应差。由阿米替林(amitryline)代表的三环抗抑郁药(TCA)成为了用于治疗神经性疼痛标准物，据认为其 作用是通过对5-羟色胺运载体和去甲肾上腺素运载体的复合抑制作用介导的[ClinTher.，26，951-979，2004]。新近，临床上已经使用对5-羟色胺和去甲肾上腺素重吸收两者具有抑制作用的所谓的双重作用抗抑郁剂来治疗神经性疼痛[HumanPsychopharm.，19，S21-S25, 2004]。双重作用抗抑郁剂的实例为文拉法辛和度洛西汀，这类抗抑郁剂通常称为SNRI。
[0008]关于对神经性疼痛使用5-羟色胺重吸收抑制剂(SSRI)的数据很少，但是通常提出其具有的作用有限[Bas.Clin.Pharmacol, 96，399-409，2005]。实际上，假设SSRI自身只具有弱的抗伤害性疼痛作用，但是对5-羟色胺运载体的抑制增强了去甲肾上腺素重吸收抑制的抗伤害性疼痛作用。这一主张得到了对22只动物和五个人类研究的评价的支持，所述研究表明与去甲肾上腺素重吸收抑制剂相比，SNRI具有更强的抗伤害性疼痛作用，其再次优于 SSRI [Pain Med.4，310 -316，2000]。
[0009]然而，使用三环抗抑郁药伴有已知的抗胆碱能药副作用，比如例如困倦、焦虑、坐立不安和认知困难及记忆困难。因此，本领域存在发现治疗疼痛的可选择方法的需要。
[0010]接受抗抑郁剂比如例如SSRI的抑郁患者通常在某一方面仅仅部分地对治疗有反应，症状特别是关于睡眠和认知的症状仍然存在[J.Psychopharmacol.，20(3),29-34, 2006]O这些残留症状(residual symptoms)增加了复发的风险,并且使患者整体失调。
【发明内容】
[0011]在一个实施方案中，本发明涉及治疗疼痛或抑郁的残留症状的方法，所述方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基(SUlfanyl))-苯基哌嗪和其可药用酸加成盐(化合物I)。
[0012]在一个实施方案中，本发明涉及1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪和其可药用酸加成盐在制备治疗疼痛或抑郁的残留症状的药物中的用途。
[0013]在一个实施方案中，本发明涉及1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪和其可药用酸加成盐，用于治疗疼痛或抑郁的残留症状。
【专利附图】
【附图说明】
[0014]图1:化合物I的晶体碱的XRPD。
[0015]图2:化合物I的α型氢溴酸盐的XRPD。
[0016]图3:化合物I的β型氢溴酸盐的XRPD。
[0017]图4:化合物I的Y型氢溴酸盐的XRPD。
[0018]图5:化合物I的氢溴酸盐半水合物的XRPD。
[0019]图6:化合物I的乙酸乙酯溶剂化物和α型氢溴酸盐的混合物的XRPD。
[0020]图7:化合物I的盐酸盐的XRPD。
[0021]图8:化合物I的盐酸盐一水合物的XRPD。
[0022]图9:化合物I的甲磺酸盐的XRPD。
[0023]图10:化合物I的富马酸盐的XRPD。
[0024]图11:化合物I的马来酸盐的XRPD。
[0025]图12:化合物I的内消旋-酒石酸盐的XRPD。
[0026]图13:化合物I的L_(+)_酒石酸盐的XRPD。
[0027]图14:化合物I的D-(-)-酒石酸盐的XRPD。
[0028]图15:化合物I的硫酸盐的XRPD。[0029]图16:化合物I的磷酸盐的XRPD。
[0030]图17:化合物I的硝酸盐的XRPD。
[0031]图18:化合物I在真皮内福尔马林试验中的作用。X轴显示给药化合物的量；Y轴显示舔爪所花费的时间(秒)。图18a:在0-5分钟期间的响应；图18b:在20-30分钟期间的响应。
[0032]图19a:在给药1_[2_(2，4_ 二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪HBr盐时，自由运动大鼠的前额叶皮层中细胞外乙酰胆碱的水平。
[0033]图19b:在给药1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪HBr盐时，自由运动大鼠的腹侧海马中细胞外乙酰胆碱的水平。
[0034]图20:当在获得(acquisition)前60分钟给药时，1-[2_(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪HBr盐对Sprague-Dawley大鼠的关联性条件化恐惧的影响。在对足部电击US之前的58秒适应时间(电击前获得)对冻结行为进行评分(白色柱)。在训练后24h测量冻结行为(保持试验)(黑色柱)。
[0035]图21:当在保持试验前I小时给药时，1-[2-(2，4_ 二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪HBr盐对Sprague-Dawley大鼠的关联性条件化恐惧的影响。在对足部电击US之前的58秒期间(获得)对冻结行为进行评分(白色柱)。在训练后24h测量冻结行为(保持试验)(黑色柱)。
[0036]图22:当在获得后立即给药时，1-[2_(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪HBr盐对Sprague-Dawley大鼠的关联性条件化恐惧的影响。在对足部进行电击US之前的58秒期间(电击前获得)对冻结行为进行评分(白色柱)。在训练后24h测量冻结行为(保持试验)(黑色柱)。
[0037]图23:安慰剂组、5mg和IOmg化合物I (HBr盐)组经过6周的HAM-D等级项目4(入睡困难(Insomnia Early))的变化。每组有约100名患者。
[0038]图24:安慰剂组、5mg和IOmg化合物I (HBr盐)组经过6周的HAM-D等级项目5 (睡眠不深(Insomnia Middle))的变化。每组有约100名患者。
[0039]图25:安慰剂组、5mg和IOmg化合物I (HBr盐)组经过6周的HAM-D等级项目6(早醒(Insomnia Late))的变化。每组有约100名患者。
[0040]图26:化合物I对大鼠慢性压迫性损伤模型的缩足阈值(withdrawalthreshold)的作用。
【具体实施方式】
[0041] 本发明涉及1-[2-(2，4- 二甲基苯基硫烷基)_苯基]哌嗪和其可药用酸加成盐(化合物I)的用途。1-[2-(2，4- 二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪的结构为
[0042]
【权利要求】
1.l-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪及其可药用酸加成盐，即化合物I，在制备用于治疗抑郁的残留症状或疼痛的药物中的用途。
2.根据权利要求1的用途，其中化合物I是HBr酸加成盐。
3.根据权利要求2的用途，其中所述HBr酸加成盐是具有在6.89,9.73,13.78和14.64 (° 2 Θ )的XRPD反射的晶体。
4.根据权利要求3的用途，其中所述HBr酸加成盐具有如在图3中描述的XRPD。
5.根据权利要求1-4中任一项的用途，其中所述药物趋向于以约l-20mg的每日剂量给药。
6.1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪和其可药用酸加成盐，即化合物I，用于治疗抑郁的残留症状或疼痛。
7.根据权利要求6的化合物， 其中化合物I是HBr酸加成盐。
8.根据权利要求7的化合物，其中所述HBr酸加成盐是具有在6.89,9.73、13.78和14.64 (° 2 Θ )的XRPD反射的晶体。
9.根据权利要求8的化合物，其中所述HBr酸加成盐具有如在图3中描述的XRPD。
10.根据权利要求6-9中任一项的化合物，其中所述化合物以约l_20mg的每日剂量给药。
【文档编号】A61K31/495GK103948597SQ201410077965
【公开日】2014年7月30日 申请日期:2008年3月14日 优先权日:2007年3月20日
【发明者】N.穆尔, T.B.斯坦斯博尔 申请人:H. 隆德贝克有限公司