适于与导丝一起使用以进入血管的导管的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种适于与导丝一起使用的消融导管，其具有携带环形电极的3-D成型部分，所述环形电极用于消融血管或管状区域，包括肾动脉。3-D成型部分（例如螺旋状部分）使得环形电极能够接触在沿血管的不同深度处的多个位置处的血管内表面，以形成传导阻块，而不形成否则可能增加血管狭窄的风险的闭合传导环。在一个实施例中，所述导管具有内腔，所述内腔具有入口和出口以允许导丝穿过该内腔但绕过3-D成型部分。在另一个实施例中，导管具有提供侧隧道的外部带，导丝可穿过所述侧隧道。
【专利说明】适于与导丝一起使用以进入血管的导管
【技术领域】
[0001]本发明涉及适于与导丝一起使用以用于进入患者的身体中的血管或管状区域的导管。具体地，导管具有可在进入血管或管状区域之前被拉直的3-D形状。
【背景技术】
[0002]导管插入术用于诊断和治疗过程。例如，心脏导管用于在心脏中进行标测和消融以治疗多种心脏疾病，包括心律失常，例如心房扑动和心房纤颤，其作为常见且危险的医学疾病持续存在，尤其是在老龄群体中。心律失常的诊断和治疗包括标测心脏组织(尤其是心内膜)的电特性和心脏体积，并通过施加能量来选择性地消融心脏组织。此类消融可中止或改变不需要的电信号从心脏的一个部分向另一个部分的传播。消融方法通过形成非传导性消融灶来破坏所述不需要的电通路。多种能量递送模式已被公开而用于形成消融灶，并且包括使用微波、激光以及更常见地射频能量以沿心脏组织壁形成传导阻块。在两步过程中，即标测然后消融，心脏内某点处的电活动通常通过将含有一个或多个电传感器(或电极)的导管推进到心脏中进行感测和测量，并在多个点处采集数据。然后利用这些数据以选择在其处执行消融的心内膜目标区域。
[0003]另一种导管插入术过程是肾神经切除(RDN)。使用针对治疗高血压的射频消融并基于血管内导管的过程是微创的。交感神经系统激起影响并控制血压的某些激素的释放。在高血压的情况下，持续释放低剂量的这些激素可增高血压。高血压可通过饮食、锻炼和药物来控制。然而，顽固性高血压(通常定义为:虽然同时使用三种不同类型的抗高血压剂，但仍保持在目标值以上的血压)要求更激进的治疗，包括外科手术。顽固性高血压是初级保健医生和专科医师均面对的常见临床问题。由于较高的年龄和肥胖症是不受控的高血压的两种最强的风险因素，因此顽固性高血压的发病率可能随着该群体年纪越老且体重越重而增加。
[0004]已经证明，切断肾神经可改善血压。然而，该过程涉及外科手术及其所有伴随的风险，并且常常导致胸部以下的全部交感神经切除。由于肾神经能够去神经、或抑制，因此通过基于导管的系统实现仅肾神经的切除或抑制是重要进步。小导管被置于股动脉中并触，并且穿过肾动脉触及神经。神经嵌入围绕肾动脉的管衣(casing)或管层中。通过经导管将能量源传送到肾动脉中并传输低剂量能量、射频消融，进出的肾交感神经在沿其长度的选择位置处被损伤或“去神经化”。这导致肾交感神经传入和传出活动减少，并且血压可降低。
[0005]在心脏消融和肾消融中，沿血管或管状区域中闭合的内周或窄带的消融可导致狭窄，包括血管或管状区域的窄化、紧缩或硬化。因此，具有不同3-D设计的导管已经用于形成传导阻块，其追踪开放图案，如螺旋状图案，其可阻挡传导的径向路径，而不在血管内形成闭合环。然而，此类3-D设计通常要求支撑线保持3-D形状，以及用于拉直进入患者的身体中并在其中推进的导管的导丝的收缩机构或专用内腔，所有这些均不可取地增加了导管的外径。由于增加的外径，导管的使用可能明显地受到限制。
[0006]因此，需要具有可塌缩的3-D形状的导管，该导管可与导丝一起使用而不增加导管的外径，或至少不增加具有3-D形状的导管部分的外径。
【发明内容】
[0007]本发明涉及适于与导丝一起使用的消融导管。该导管具有3-D成型部分，该3-D成型部分携带用于消融血管或管状区域(包括肾动脉)的环形电极。该3-D成型部分，例如螺旋状部分，使得环形电极能够在沿血管的不同深度的多个径向位置处接触血管的内周表面以形成传导阻块，而不形成闭合的传导环，这否则将增加使血管狭窄的风险。
[0008]本发明的适于与导丝一起使用的导管包括伸长的管状构件，该管状构件具有近侧部分、远侧末端区段和3-D成型部分，该3-D成型部分携带介于该近侧部分与远侧末端区段之间环形电极，其中除了围绕导丝延伸的3-D成型部分之外，近侧部分和远侧末端区段各自与导丝纵向对齐。该3-D成型部分具有形状记忆，这允许其在经受外力时塌缩或变形并且随着外力的移除而恢复其预定形状。形状记忆允许3-D成型部分相对容易地推进到患者的身体和脉管系统中，并对周围组织造成损伤。并且，因为导丝不延伸穿过导管的至少3-D成型部分，所以无需增加导管的该部分的尺寸和外径来容纳导丝。
[0009]在详细的实施例中，3-D形状是螺旋状物，其中该螺旋状物适于围绕导丝盘绕。在中性状态中，螺旋状物具有伸展的半径和收缩的轴向长度。当经受外力时，例如，纵向拉伸该螺旋状物的张力，螺旋状物过渡为具有收缩的半径和伸展的轴向长度的变形状态，其为导管的3-D成型部分提供在患者的身体中推进时较小创伤的轮廓。本发明的导管有利地允许3-D成型部分在中性状态和变形状态之间过渡，而无需来自导丝的干涉或干扰导丝。
[0010]在更详细的实施例中，管状构件具有至少一个内腔，该至少一个内腔适于容纳穿过近侧部分和远侧末端区段的导丝。该至少一个内腔具有在管状构件的近侧部分中的第一端口和在远侧末端区段中的第二端口，其中，所述端口中的一个适于允许导丝离开该至少一个内腔而到管状构件的外部，并且所述端口中的另一个适于允许导丝从管状构件的外部进入该至少一个内腔。
[0011]在另一个更详细的实施例中，管状构件的近侧部分具有至少提供第一外侧隧道的第一带，并且远侧末端区段具有至少提供第二外侧隧道的第二带，其中所述外侧隧道中的每一个适于容纳穿过其的所述导丝。
[0012]导管可具有附加的内腔，例如用于伸长的支撑构件的一个内腔，该伸长的支撑构件预成形为3-D形状以支撑管状构件的3-D成型部分；以及用于延伸穿过管状构件的电极引线或任何其他组件的另一个内腔。
【专利附图】
【附图说明】
[0013]通过参考以下与附图结合考虑的详细说明，将更好地理解本发明的这些和其他特征以及优点，其中:
[0014]图1是根据本发明的实施例的导管的顶部平面图。
[0015]图2是图1的导管的管状构件的3-D成型部分的顶部平面图。
[0016]图2A是沿线A-A截取的图2的管状构件的端部剖面图。
[0017]图3是图1的导管的远侧区段的侧剖面图。
[0018]图3A是沿线A-A截取的图3的远侧区段的端部剖面图。
[0019]图4是定位在肾动脉中的本发明的导管的示意图。
[0020]图5A是本发明的导管在部署之前在血管或管状区域中的侧剖面图。
[0021]图5B是图5A的导管在部署后的侧剖面图。
图5C-5G分别是每个环形电极接触在沿血管的不同深度处的不同径向位置的视图。
[0022]图6是根据本发明的另一个实施例的导管的管状构件的3-D成型部分的顶部平面图。
[0023]图6A是沿线A-A截取的图6的3_D成型部分的端部剖面图。
[0024]图6B是图6的导管的远侧末端端部的侧视图。
[0025]图7是根据本发明的另一个实施例的具有冲洗环形电极的远侧末端区段的侧剖面图。
[0026]图7A是沿线A-A截取的图7的远侧末端区段的端部截面图
【具体实施方式】
[0027]参照图1， 本文所示出和描述的本发明涉及导管10，其具有伸长的导管主体12、带有3-D构型的远侧末端区段15，例如具有环形电极21的3-D部分17 (例如，所示实施例中的螺旋状构型)、以及控制手柄16。根据本发明的特征，3-D部分17适于消融血管或管状区域的内表面，以阻挡径向传导线，而不形成阻块的闭合环线，这否则可引起血管或管状区域的狭窄。
[0028]参照图2和2A，导管主体12和3_D部分17包括伸长的管状构造，该管状构造由多腔管材20 (优选地，至少部分17未编织)提供，具有至少两个内腔，其中一个内腔专用于导丝23。在所示实施例中，存在三个内腔24、25和26，其中内腔25专用于导丝23。导管主体12为柔性的，即可弯曲，但沿其长度基本上不可压缩。导管主体可为任何合适的构造，并且可由任何合适的材料制成。当前优选的构造，管材20由聚氨酯或PEBAX制成，并可包括嵌入的不锈钢等的编织网以增加导管主体的刚度，因此当控制手柄16旋转时，导管主体12将以对应的方式旋转。
[0029]导管主体的外径并非关键性的，但优选地为不大于约8弗伦奇，更优选地不大于5弗伦奇。每个内腔的尺寸不是关键性的，只要内腔可容纳相应的组件，包括导丝23，并且例如用于环形电极21的引线40，和具有形状记忆的伸长的支撑构件27，其提供3-D构型，如远侧区段15的部分17的螺旋状构型。优选的形状记忆材料是镍钛诺，其具有优异的延展性、强度、耐腐蚀性、电阻率和温度稳定性。用作支撑构件27的镍钛诺线优选地具有正方形横截面(如约0.009英寸X0.009英寸),但横截面也可为圆形或矩形(如具有在约0.006英寸至0.012英寸之间的宽度或直径)。在一个实施例中，镍钛诺线被预成形为具有约1mm直径的螺旋状形状。
[0030]环形电极21携带在远侧区段15的3-D部分17上的管材20的外表面上。引线40从控制手柄16延伸，经由内腔26穿过导管主体12和螺旋状近侧部分。一种用于将引线40附接到环形电极21的方法涉及首先在管材20的侧壁中并穿过该管材的侧壁形成小孔30(参看图2)。例如，可通过激光钻孔或将针插入管材20且充分加热该针以形成永久性孔的方式来形成此类孔。然后使用微型钩(mic1hook)或类似结构牵拉引线40通过此孔。然后剥去引线40的端部的任何涂层并焊接在环形电极21的下侧，然后将环形电极21滑动到孔之上的位置，并且采用聚氨酯胶等将其固定在适当的位置。作为另外一种选择，可通过围绕管材20的外表面缠绕引线40多次，并剥去引线自身向外面对的表面上非导电涂层而形成每个环形电极21。在这样的情况下，引线40用作环形电极。该多个环形电极在约5至12之间、并且更优选在约8至10之间的范围内。
[0031]支撑构件27从控制手柄16延伸到远侧区段15。然而，应当理解支撑构件27可在整个导管主体12的其他位置处具有其近端。在一个实施例中，近端位于导管主体12中、在3-D部分17的近侧25mm处。
[0032]支撑构件27预成型为3-D构型，该3_D构型被赋予给管材20，包括跨3_D部分17的部分。支撑构件具有形状记忆，使得当未施加外力时，其弹性保持3-D构型(或任何其他预成形的形状)，并当施加外力时呈现另一种形状或变形的形状，并且当外力移除后返回到预成形的形状。在所示实施例中，支撑构件27具有螺旋状远侧部分，其将3-D构型赋予给部分17。由于支撑构件27的形状记忆，螺旋状部分17在被施加外力(如张力和/或压缩力)时伸长并被拉直，并在移除外力时回弹到其初始形状。支撑构件27的远端通过粘合剂、密封剂或胶水(如环氧树脂)的塞36插在(potted)并锚定在内腔24中的管材20的远端处，如图3和3A所示。
[0033]导丝23的专用内腔23延伸管材20的整个长度。然而，当导管与导丝23 —起使用时，内腔23被仅在导管主体12中以及在管材20的远端处或其附近的导丝23占据。如图2和3所示，近侧出口 38和远侧入口 39形成在螺旋状部分17的直接近侧和直接远侧的管材20中的内腔23的侧壁中并穿过该侧壁。同样地，导丝23可在整个导管主体12中容纳在内腔23中，在出口 38处离开内腔23和导管以绕过螺旋状部分17并在入口 39处再次进入内腔23。
[0034]如图3和3A所示，远侧区段15的大致直的远侧部分19包括单内腔管材32的短区段，该单内腔管材32的近端附接到螺旋状部分17的多内腔管材20的远端。除了用于导丝23在远侧末端端部处离开导管的轴向远侧末端出口 52之外，管材32的中央内腔34A通常在其远端处被密封剂或胶水(如环氧树脂)的穹顶塞50密封。应当理解，支撑构件27的远端可延伸到穹顶塞50中并锚定在其中。还应当理解，远侧末端区段不必具有大致直的远侧部分19，并且穹顶塞50可被定位在螺旋状部分17的远端处。
[0035]图4示出了患者的身体中的血管或管状区域，即，主动脉58和延伸到肾60中的肾动脉54。经主动脉58进入肾动脉54，肾动脉54是利用导管消融进行肾神经切除的目标位点。在导管进入患者的身体和脉管系统之前，导丝23从控制手柄16远侧插入到导管10中并进入导管主体12中，如图1所示，使得导管可在导丝上或之上移动并由导丝引导，导丝引领导管穿过患者的脉管系统。如图2A所示，导丝穿过整个导管主体12而行进穿过内腔23。导丝经由3-D部分17的近侧端口 38离开并经由螺旋状部分的远侧端口 39再次进入导管而绕过螺旋状部分17。因为导丝在螺旋状部分17的外部，因此螺旋状部分17不受约束且不受外力，这防止其呈现由支撑构件27赋予的3-D构型。
[0036]使用标准导丝过程，或随着导丝23引领导管进入患者的身体和血管(该导丝23可与导向护套57 —起使用)，如图5A所示，导管的远侧末端端部(如由穹顶50形成)被推进到血管中，之后是大致直的远侧区段19。大致直的远侧部分17有利于导管进入患者的身体和血管中。在3-D部分17进入患者的身体之前，其由于在相对于导丝的近侧方向上施加的外部张力在轴向上是伸长的并在径向上是收缩的，因此3-D部分17提供较小创伤/更无创伤的轮廓，如图5A所示。同样地，3-D部分17更易操作以便在血管中推进，并且导管有利地可与导丝一起使用，而无需3-D部分有较大的外径以容纳导丝。
[0037]在血管54的内腔53中的治疗位点，远侧区段15通过向远侧移动通过导向护套57的远端而部署。然后朝近侧牵拉导丝23，以便其远端22滑回到远侧末端端口 52中，并穿过大致直的部分19的中央内腔34。然后远端离开远侧端口 39并回到近侧端口 38和内腔25。在不受导丝23的导引和约束的情况下，3-D部分17在部署时再次呈现其3-D形状，例如，在径向上伸展并在轴向上收缩，从而返回到螺旋状构型，如图5B所示，其中环形电极21与血管54的内周表面接触。如图5C-5G所示，螺旋状构型使得每个环形电极21接触在沿血管的不同深度处的不同径向位置(例如，图5C中360度，图中270度，图5E中135度，图5F中90度，以及图5G中15度)，使得所得的消融灶63终止神经和/或形成围绕血管的阻块，而不会产生否则会引起血管狭窄的闭合的周边环。形状记忆支撑体27有利地允许3-D部分17具有预成形的形状，并且在经受外力时变形，并在移除外力时再次呈现预成形的形状。应当理解，在3-D构型是螺旋状构型的情况下，如图示实施例所示，螺旋状构型可围绕导丝23盘绕，以便导丝延伸穿过具有螺旋状构型的环(或多个环)56 (如图2A和4A所示)。
[0038]图7和7A示出了远侧末端区段15，其具有至少一个冲洗环形电极21’，该冲洗环形电极具有多个流体端口 70。冲洗环形电极21’具有升高的轮廓，使得环状间隙72形成在环形电极21’和管材20的外表面之间。冲洗流体经由内腔28递送到环形电极21’，冲洗流体可通过冲洗管材(未示出)在其近端处从控制手柄16馈送。流体经由内腔和冲洗环形电极21’之间的通道74从内腔28流到环状间隙。然后流体经由形成于环形电极中的流体端口 70流到环形电极21的外部。
[0039]在本发明的替代实施例中，如图6和6A所示，导管10’包括安装在管材20的外表面上的多个带或环61，所述多个带或环61中的每一个均提供外侧隧道62以联接导管和导丝23。导管10’包括至少在3-D部分17的近侧的近侧带或带61P以及至少在3-D部分17的远侧的远侧带61D，以提供外侧隧道62P和62D。导管10’也可包括在导管远侧末端端部处的穹顶塞50处或其附近远端带61T (图6B)，以提供外侧隧道62T。在所示实施例中，每个带61的周边比管材20和32的外周大，其中多余的周边缩紧(并胶粘)，以将环固定到管材20和32上并形成侧环或隧道，导丝23穿过该侧环或侧隧道插入。管材20从导管主体12延伸到3-D部分17，该管材20包括用于支撑构件27的内腔24和用于引线40的内腔26。然而，因为导引线23延伸到导管20的外部，所以没有用于导丝23的内腔。
[0040]随着导管10’被导丝引领进入患者的身体和血管，导丝可与导向护套57—起使用，通过在相对于导丝的近侧方向上施加外部张力，3-D部分17类似地在轴向上伸长并在径向上收缩，因此3-D部分17呈现较小创伤/更无创伤的轮廓。当3-D部分17到达治疗位点时，部分17移动超出护套57的远端，并且导丝朝近侧相对导管10被牵拉，直到远侧末端端部滑出远端隧道、远侧隧道，并且然后滑出近侧隧道，因此3-D部分17在轴向上缩短并在径向上伸展，以返回到其初始3-D构型。如同导管10—样，导管10’的环形电极21与血管54的内表面55接触。螺旋状构型使得环形电极21能够接触在沿血管的不同深度处的多个径向位置，因此最终消融灶形成围绕血管的阻块，而不会形成可引起血管狭窄的闭合环。
[0041]环形电极21由生物相容性金属构造，包括生物相容性金属合金。合适的生物相容性金属合金包括选自不锈钢合金、贵金属合金和/或它们的组合的合金。在另一个实施例中，末端电极是由合金构造的壳体，其包含约80重量％的钯和约20重量％的钼。在一个替代实施例中，壳体是合金构造的壳体，其包含约90重量％的钼和约10重量％的铱。环可以是单极或双极的。在所示实施例中，存在10个环形电极，从而形成五对双极环形电极。每个环形电极连接至相应的引线。末端电极通过相应的引线电连接至消融能量源和/或适当的标测或监视系统。
[0042]已结合本发明的当前优选的实施例进行了以上描述。本发明所属【技术领域】内的技术人员将会知道，在不有意背离本发明的原则、精神和范围的情况下，可对所描述的结构作出更改和修改。在这方面，附图未必按比例绘制。因此，以上描述不应被视为仅与所描述和图示的精确结构有关，而应视为符合以下具有最全面和合理范围的权利要求书，并作为权利要求书的支持。
【权利要求】
1.一种适于与导丝一起使用的消融导管，所述导管包括: 伸长的管状构件，其具有近侧部分、远侧末端端部和3-D成型部分；和 至少一个环形电极，其被安装在所述3-D成型部分上， 其特征在于，所述近侧部分与所述导丝纵向对齐，并且所述3-D成型部分围绕所述导丝延伸。
2.根据权利要求1所述的消融导管，其特征在于，所述3-D成型部分围绕所述导丝盘绕。
3.根据权利要求1所述的消融导管，其特征在于，所述3-D成型部分包括螺旋状构型。
4.根据权利要求1所述的消融导管，其特征在于，所述管状构件具有适于容纳穿过所述近侧部分的所述导丝的一个内腔。
5.根据权利要求4所述的消融导管，其特征在于，所述至少一个内腔具有在所述管状构件的近侧部分中的第一端口和在所述远侧末端端部中的第二端口，其中，所述端口中的一个适于允许所述导丝离开所述至少一个内腔而到所述管状构件的外部，并且所述端口中的另一个适于允许所述导丝从所述管状构件的外部进入所述至少一个内腔。
6.根据权利要求1所述的消融导管，其特征在于，所述管状构件的近侧部分具有至少第一外部带，并且所述远侧末端端部具有至少第二外部带，所述带隧道中的每一个适于容纳穿过其的所述导丝 。
7.—种适于与导丝一起使用的消融导管，所述导管包括: 伸长的管状构件，其具有延伸穿过其的至少第一内腔，所述伸长的管状构件具有3-D成型部分； 具有形状记忆的伸长的支撑构件，其延伸穿过所述第一内腔的至少远侧部分以支撑所述管状构件的3-D成型部分； 至少一个环形电极，其被安装在管状构件的所述3-D成型部分上，所述至少一个环形电极适于消融； 其特征在于，在所述3-D成型部分的近侧的所述管状构件的第一部分与所述管状构件纵向对齐地延伸，并且所述管状构件的3-D成型部分围绕所述导丝盘绕。
8.根据权利要求7所述的导管，其特征在于，在所述3-D成型部分的近侧和远侧的所述伸长的管状构件中的所述第二内腔适于容纳所述导丝。
9.根据权利要求7所述的导管，其特征在于，所述导丝在所述3-D成型部分的外部。
10.根据权利要求7所述的导管，其特征在于，所述第二内腔具有在所述3-D成型部分的近侧的第一端口和在所述3-D成型部分的远侧的第二端口，所述端口中的一个适于允许所述导丝从所述第二内腔离开而到所述管状构件的外部，并且所述端口中的另一个适于允许所述导丝从所述管状构件的外部进入所述第二内腔。
11.一种适于与导丝一起使用的消融导管，所述导管包括: 伸长的管状构件，其具有延伸穿过其的至少第一内腔和第二内腔，所述伸长的管状构件具有3-D成型部分； 至少一个环形电极，其被安装在所述3-D成型部分上，所述至少一个环形电极适于消融；和 具有形状记忆的伸长的支撑构件，其延伸穿过所述第一内腔的至少远侧部分，所述伸长的支撑构件具有支撑所述3-D成型部分的预成形的3-D形状， 其特征在于，所述第二内腔具有在所述3-D形状的近侧的近侧端口和在所述3-D形状的远侧的远侧端口，一个端口适于允许所述导丝从所述第二内腔的内部穿到所述管状构件的外部，另一个端口适于允许所述导丝从所述管状构件的外部穿到所述第二内腔的内部。
12.根据权利要求11所述的消融导管，其特征在于，所述导管包括远侧末端端部，所述远侧末端端部具有适于允许所述导丝穿过的轴向通道。
13.根据权利要求1所述的消融导管，其特征在于，所述3-D形状包括螺旋状构型。
14.根据权利要求13所述的消融导管，其特征在于，所述螺旋状构型适于在中性状态下轴向地伸长和径向地收缩，并且当经受张力时轴向地缩短和径向地伸展。
15.根据权利要求13所述的消融导管，其特征在于，所述螺旋状构型适于在沿血管的不同深度处接触所述血管的内表面上的多个径向位置。
16.根据权利要求11所述的消融导管，其特征在于，所述导管包括用于所述至少一个环形电极的至少一根引线，并且所述管状构件包括第三内腔，所述至少一根引线延伸穿过所述第三内腔。
17.—种适于与导丝一起使用的消融导管，所述导管包括: 伸长的管状构件，其具有延伸穿过其的至少第一内腔，所述管状构件具有3-D成型部分； 至少一个环形电极，其被安装在所述3-D成型部分上，所述至少一个环形电极适于消融； 具有形状记忆的伸长的支撑构件，其延伸穿过所述第一内腔的至少远侧部分，所述伸长的支撑构件具有支撑所述3-D成型部分的预成形的3-D形状； 至少在所述3-D成型部分的近侧的近侧带和在所述3-D成型部分的远侧的远侧带，所述第一带和第二带适于允许所述导丝穿过其。
18.根据权利要求17所述的消融导管，其特征在于，所述导管包括适于允许所述导丝穿过其的远侧末端带。
19.根据权利要求17所述的消融导管，其特征在于，所述3-D形状包括螺旋状构型。
20.根据权利要求19所述的消融导管，其特征在于，所述螺旋状构型在中性状态下适于轴向地伸长和径向地收缩，并且当经受张力时轴向地缩短和径向地伸展。
【文档编号】A61B18/12GK104042333SQ201410095328
【公开日】2014年9月17日 申请日期:2014年3月14日 优先权日:2013年3月15日
【发明者】K.B.富伊茂诺, D.E.格鲁内瓦尔德 申请人:韦伯斯特生物官能(以色列)有限公司