一种铂(Ⅱ)配合物、其制备方法、药物组合物及应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种铂（Ⅱ）配合物、其制备方法、药物组合物及应用。该制备方法，包括以下步骤：在水中，将二水二氨合铂硝酸盐（4）与羧酸配体衍生物（5）反应，生成铂（Ⅱ）配合物I。本发明还提供了上述铂（Ⅱ）配合物I在制备抗肿瘤药物中的应用，以及一种药物组合物，其含有活性组分及可药用载体，所述的活性组分含有上述铂（Ⅱ）配合物I；所述的活性组分的质量百分含量为0.1%～95%。本发明的铂（Ⅱ）配合物水溶性好，毒性低，制备简易，具有高效抗肿瘤活性。
【专利说明】-种铂（II)配合物、其制备方法、药物组合物及应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及生物制药领域，具体涉及一种钼（II)配合物、其制备方法、药物组合物 及用途。
【背景技术】
[0002] 顺钼（Cisplatin)自发现以来，作为抗肿瘤药已在临床上广泛应用于各种实体瘤 的治疗，对于泌尿生殖癌、鼻咽癌、头颈部癌、肺癌等多种癌症疗效显著。然而，顺钼存在肾 毒性、神经毒性、耳毒性、胃肠道等不良反应，严重的毒副作用限制了该药的剂量和长期用 药。作为第二代钼类抗癌药的卡钼（Carboplatin,又名碳钼）其抗癌谱与顺钼相似,毒副作 用明显低于顺钼，但是药效较顺钼略差，且有交叉耐药性，并且依然存在骨髓抑制。因此，寻 找高效、低毒的钼类抗癌药物依然是国内外抗癌药物研发的热点。
[0003] 据报道，近年来有多种钼类抗癌药物进入临床试验，如Zeniplatin、Sebriplatin、 0rmaplatin、Iproplatin、JM-20、PHIC等。但这些新的钼类化合物多因水中溶解度差、抗肿 瘤株与顺钼大致相同，无更广的抗瘤谱，毒副作用大等原因未能进入临床应用。尽管如此， 钼类化合物由于其抗癌机制独特，作用谱广，毒性谱与许多天然和有机合成药物不同，对其 进行修饰和改进，进而开发成为抗癌药物的研究从未停止。
[0004] 专利（JP昭59-222497)公开了一种具有抗癌作用的钼类衍生物奈达钼(顺式-乙 醇酸-二氨合钼（II ))，其结构与本发明差异很大。本发明是一项开拓性发明，具有十分重 要的意义。
【发明内容】
[0005] 本发明所要解决的技术问题在于，为了克服现有钼类衍生物抗癌药物的水溶性 差、毒副作用强、广谱性不高等缺陷，而提供一种钼（II)配合物、其制备方法、药物组合物及 应用。本发明的钼（II)配合物，水溶性好，毒性低，制备简易，具有高效抗肿瘤活性。
[0006] 本发明提供了一种钼（II)配合物I，其结构如下：
[0007]
【权利要求】
1. 一种钼（II)配合物I，其结构如下：
R1和R2各自独立地为：氢或被C1 ~ 12烃基取代的羟基，或者，R1和R2相互连接且与其相 连的碳原子一起形成3?12元饱和或不饱和的碳环。
2. 如权利要求1所述的钼（II)配合物I，其特征在于：所述的R1或R2中，所述的Cp12 烃基为Cp6烃基；所述的R1或R2中，所述的3?12元饱和或不饱和的碳环为4?8元饱和 或不饱和的碳环。
3. 如权利要求2所述的钼（II)配合物I，其特征在于：所述的R1或R2中，所述的4?8 元饱和或不饱和的碳环为6元饱和碳环。
4. 如权利要求1所述的钼（II)配合物I，其特征在于：所述的钼（II)配合物I中，R1和 R2均为氢；或者R1, R2相互连接且与其相连的碳原子一起形成4?8元的饱和碳环。
5. 如权利要求4所述的钼（II)配合物I，其特征在于=R1或R2中，所述的4?8元的饱 和碳环为6元饱和碳环。
6. 如权利要求1所述的钼（II)配合物I，其特征在于： 所述的钼（II)配合物I为顺式-3-羟基丙烯酸二氨合钼（II);或者，顺式-3-羟基丙烯 酸（反式-(-)-1，2-环己二胺）合钼（II)。
7. 如权利要求1?6任一项所述的钼（II)配合物I的制备方法，其特征在于包括以下 步骤：在水中，将二水二氨合钼硝酸盐（4)与羧酸配体衍生物（5)反应，得到钼（II)配合物 I ;
其中，R1和R2各自独立地为氢或CV12烃基，或者，R1和R 2相互连接且与其相连接的碳 原子一起形成3?12元饱和或不饱和的碳环；R4为氢或CV12经基。
8. 如权利要求7所述的钼（II )配合物I的制备方法，其特征在于：所述的R4为Cp6烃 基。
9. 如权利要求8所述的钼（II)配合物I的制备方法，其特征在于：所述的R4中，所述 CV6烃基为乙基。
10. 如权利要求7所述的钼（II)配合物I的制备方法，其特征在于：所述的羧酸配体衍 生物（5)为3-乙氧基丙烯酸钠盐。
11. 如权利要求7所述的钼（II)配合物I的制备方法，其特征在于： 在制备钼（II)配合物I的方法中，所述的反应包括以下步骤：在30?80°C温度下，将 二水二氨合钼硝酸盐（4)的水溶液与羧酸配体衍生物（5)水溶液混合，避光反应即可。
12. 如权利要求11所述的钼（II)配合物I的制备方法，其特征在于： 在制备钼（II)配合物I的方法中，所述的二水二氨合钼硝酸盐（4)与羧酸配体衍生物 (5)的摩尔比为I: (1?2); 在制备钼（II)配合物I的方法中，所述的水的用量为50-150ml/g二水二氨合钼硝酸盐 (4)； 在制备钼（II)配合物I的方法中，所述的羧酸配体衍生物（5)水溶液的质量浓度为 10-500ml/g ； 在制备钼（II)配合物I的方法中，所述的反应的温度为40°C至70°C。
13. 如权利要求12所述的钼（II)配合物I的制备方法，其特征在于： 在制备钼（II)配合物I的方法中，所述的羧酸配体衍生物（5)水溶液的质量浓度为 50-100ml/g； 在制备钼（II)配合物I的方法中，所述的反应的温度为60°C?65°C。
14. 如权利要求7所述的钼（II)配合物I的制备方法，其特征在于： 所述的钼（II)配合物I的制备方法包括如下步骤：在水中，将式（3)的化合物与硝酸 银，避光进行反应，得到所述的二水二氨合钼硝酸盐（4);
其中，R3为I或Cl成和R2各自独立地为氢或Ch2烃基，或者，R 1和R2相互连接且与 其相连接的碳原子一起形成3?12元饱和或不饱和的碳环。
15. 如权利要求14所述的钼（II)配合物I的制备方法，其特征在于： 所述的二水二氨合钼硝酸盐（4)的制备方法包括如下步骤：将式（3)化合物的水溶液 与硝酸银水溶液混合，于KTC -KKTC避光反应，即可。
16. 如权利要求14所述的钼（II)配合物I的制备方法，其特征在于： 在二水二氨合钼硝酸盐（4)的制备方法中，式（3)的化合物与硝酸银的摩尔比为1: (1 ?2); 在二水二氨合钼硝酸盐（4)的制备方法中，所述的水的用量为50-150ml/g化合物（3); 在二水二氨合钼硝酸盐（4)的制备方法中，所述的反应的温度为40°C至70°C。
17. 如权利要求15所述的钼（II)配合物I的制备方法，其特征在于：在二水二氨合钼 硝酸盐（4)的制备方法中，所述的硝酸银水溶液的浓度为15-60ml/g硝酸银。
18. 如权利要求16所述的钼（II)配合物I的制备方法，其特征在于：在二水二氨合钼 硝酸盐（4)的制备方法中，所述的反应的温度为50?55°C。
19. 如权利要求14所述的钼（II)配合物I的制备方法，其特征在于：制备二水二氨合 钼硝酸盐（4)的反应结束后，其反应体系经过滤处理，得到的滤液直接用于钼（II)配合物I 的制备； 制备二水二氨合钼硝酸盐（4)的反应结束后，滤液直接用于制备钼（II)配合物I时，所 述的钼（II)配合物I的制备包括以下步骤：在30?80°C下，将所述的滤液与羧酸配体衍生 物（5)混合，避光反应，得到钼（II)配合物I即可。
20. 如权利要求1?6任一项所述的钼（II)配合物I在制备抗肿瘤药物中的应用。
21. -种药物组合物，其含有活性组分及可药用载体，所述的活性组分含有如权利要 求1?6任一项所述的钼（II)配合物I ;所述的活性组分的质量占药物组合物总质量的 0· 1% ?95%。
22. 如权利要求21所述的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物为针剂；所述的 可药用的载体包括惰性的稀释剂，水和有机溶剂中的一种或多种。
23. 如权利要求21所述的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物中，所述的活性 组分还含有其他一种或多种抗肿瘤药物。
【文档编号】A61K31/282GK104230997SQ201410103727
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2014年3月19日 优先权日:2013年6月13日
【发明者】朱宝泉, 舒永志, 林军, 胡海峰, 刘全海, 周斌 申请人:上海医药工业研究院, 中国医药工业研究总院