新颖化合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种新颖化合物。一种如下式(1)所示的化合物、其医药上可接受的盐或其前药，其中环A与环B是：(1)环A为可视需要被取代的不饱和单环杂环，且环B为可视需要被取代的不饱和单环杂环、可视需要被取代的不饱和稠和杂双环或可视需要被取代的苯环；(2)环A为可视需要被取代的苯环，且环B为可视需要被取代的不饱和单环杂环或可视需要被取代的不饱和稠和杂双环，或(3)环A为可视需要被取代的不饱和稠和杂双环，且环B分别独立为可视需要被取代的不饱和单环杂环、可视需要被取代的不饱和稠和杂双环或可视需要被取代的苯环；X为碳原子或氮原子；Y为-(CH2)n-(n表示1或2)。
【专利说明】新颖化合物
[0001] 本申请是中国专利申请200480022007. 8的分案申请。中国专利申请 200480022007. 8的申请日为2004年7月30日，发明名称为新颖化合物。
【技术领域】
[0002] 本发明涉及具有钠依赖型葡萄糖转运体（SGLT)抑制活性的新颖化合物，其中该 钠依赖型葡萄糖转运体位于小肠及肾脏中。
【背景技术】
[0003] 虽然饮食治疗与运动治疗在糖尿病的治疗中是必需的，但当这些治疗不足以控制 病症时，则须另外使用胰岛素与口服抗糖尿病药剂。目前作为抗糖尿病药剂使用的有双胍 类化合物、磺酰尿素类化合物、胰岛素阻抗改善剂及α-葡糖苷酶抑制剂。然而，这些抗糖 尿病药剂却有各种不同副作用。例如，双胍类化合物造成乳酸酸中毒、磺酰尿素类化合物造 成显著的低血糖症、胰岛素阻抗改善剂造成水肿与心脏衰竭，及α -葡糖苷酶抑制剂造成 腹胀与腹泻。在此情况下，期望可研究出用于治疗糖尿病且不具有这些副作用的新型药物。
[0004] 近来，已有报告指出高血糖与糖尿病的发病与进行性损伤有关，即葡萄糖 毒性理论。也就是说，慢性高血糖症会诱使胰岛素分泌减少并进一步减低胰岛素敏 感性，结果导致血糖浓度增加以致于使糖尿病自身恶化（self-exacerbated)[参见 Diabetologia，vol.28，p. 119(1985) ;Diabetes Care, vol. 13, ρ· 610 (1990)等]。因此，通 过治疗高血糖症，可以阻断上述的自身恶化循环，从而可预防或治疗糖尿病。
[0005] 治疗高血糖症的方法之一，是将过量的葡萄糖直接分泌至尿液中使血糖浓度正常 化。例如，通过抑制肾脏近曲小管的钠依赖型葡萄糖转运体，使肾脏的葡萄糖再吸收作用 受到抑制，从而促使葡萄糖分泌至尿液中，以降低血糖量。事实上，经证实使用具有SGLT 抑制活性的根皮酯（phlorizin)连续经皮下投药至糖尿病动物模型，可使高血糖正常化并 将血糖水平长时间维持在正常值，由此改善胰岛素分泌及胰岛素阻抗[参见Journal of Clinical Investigation, vol. 79, p. 1510 (1987) ; ibid. , vol. 80, p. 1037 (1987) ; ibid. , vo 1.87,p. 561(1991),等]。
[0006] 此外，使用SGLT抑制剂处理糖尿病动物模型一段长时间，可改善动物的胰岛素分 泌反应及胰岛素敏感性，且不会对肾脏造成任何不良影响或使电解质的血水平不平衡，因 此，可以预防糖尿病肾病及糖尿病神经病变的发病与进程[参见Journal of Medicinal C hemistry, vol. 42, p. 5311(1999);British Journal of Pharmacology, vol. 132, p. 578(200 1)，等]。
[0007] 由上述可知，可以预期SGLT抑制剂通过降低糖尿病患者的血糖水平来改善胰岛 素分泌与胰岛素阻抗并进而预防糖尿病及糖尿病并发症的发病与进程。
[0008] W001/27128公开一种具有以下结构的芳基C-葡萄糖化合物。
[0009]
【权利要求】
1. 一种如下式的化合物、其医药上可接受的盐或其前药：
式中环A与环B表示下列其中一种：（1)环A为可视需要被取代的不饱和单环杂环，且 环B为可视需要被取代的不饱和单环杂环、可视需要被取代的不饱和稠和杂双环或可视需 要被取代的苯环，（2)环A为可视需要被取代的苯环，且环B为可视需要被取代的不饱和单 环杂环，或可视需要被取代的不饱和稠和杂双环，其中Y连接至所述稠和杂双环的杂环上， 或（3)环A为可视需要被取代的不饱和稠和杂双环，其中糖部分X-(糖）及-Y-(环B)部 分均位于所述稠和杂双环的相同杂环上，且环B为可视需要被取代的不饱和单环杂环、可 视需要被取代的不饱和稠和杂双环或可视需要被取代的苯环； X为碳原子或氮原子；及 Y为-(CH2)n-(其中η是1或2)。
2. 根据权利要求1所述的化合物、其医药上可接受的盐或其前药，其中，该可视需要被 取代的不饱和单环杂环是可视需要被1至5个选自下列基团所构成的组中的取代基取代 的不饱和的单环杂环：齒原子、硝基、氛基、氧代基、轻基、疏基、駿基、横酸基、焼基、稀基、块 基、环焼基、亚环焼基甲基、环稀基、环块基、芳基、杂环基、焼氧基、稀基氧基、块基氧基、环 焼基氧基、环稀基氧基、环块基氧基、芳基氧基、杂环基氧基、焼酸基、稀基撰基、块基撰基、 环焼基撰基、环稀基撰基、环块基撰基、芳基撰基、杂环基撰基、焼氧撰基、稀基氧基撰基、块 基氧基撰基、环焼基氧基撰基、环稀基氧基撰基、环块基氧基撰基；芳基氧基撰基、杂环基氧 基撰基、焼酸基氧基、稀基撰基氧基、块基撰基氧基、环焼基撰基氧基、环稀基撰基氧基、环 块基撰基氧基、芳基撰基氧基、杂环基撰基氧基、焼硫代基、稀基硫代基、块基硫代基、环焼 基硫代基、环稀基硫代基、环块基硫代基、芳基硫代基、杂环基硫代基、氣基、单 -或-_焼 氨基、单-或二-烷酰基氨基、单-或二-烷氧羰基氨基、单-或二-芳基羰基氨基、烷基 亚磺酰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基亚磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、氨基甲酰基、单-或 二-烷基氨基甲酰基、单-或二-芳基氨基甲酰基、烷基亚磺酰基、烯基亚磺酰基、炔基亚 磺酰基、环烷基亚磺酰基、环烯基亚磺酰基、环炔基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂环基亚磺酰 基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、环烷基磺酰基、环烯基磺酰基、环炔基磺酰基、芳 基磺酰基及杂环基磺酰基； 该可视需要被取代的不饱和稠和杂双环表示可视需要被1至5个选自下列基团所构 成的组中的取代基取代的不饱和稠和杂双环：卤原子、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧 基、横酸基、焼基、稀基、块基、环焼基、亚环焼基 -甲基、环稀基、环块基、芳基、杂环基、焼氧 基、稀基氧基、块基氧基、环焼基氧基、环稀基氧基、环块基氧基、芳基氧基、杂环基氧基、焼 酉先基、稀基撰基、块基撰基、环焼基撰基、环稀基 -撰基、环块基-撰基、芳基撰基、杂环基撰 基、焼氧撰基、稀基氧基撰基、块基氧基-撰基、环焼基氧基撰基、环稀基氧基 _撰基、环块 基氧基羰基；芳基氧基羰基、杂环基氧基羰基、烷酰基氧基、烯基羰基氧基、炔基羰基氧基、 环-烧基撰基氧基、环稀基撰基氧基、环-块基撰基氧基、芳基撰基氧基、杂环基-撰基氧 基、烧硫代基、稀基硫代基、块基硫代基、环烧基硫代基、环稀基硫代基、环块基硫代基、芳基 硫代基、杂环基硫代基、氨基、单-或二-烷氨基、单-或二-烷酰基-氨基、单-或二-烷 氧羰基氨基、单-或二-芳基羰基氨基、烷基亚磺酰基氨基、烷基-磺酰基氨基、芳基亚磺酰 基氨基、芳基磺酰基氨基、氨基甲酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基、单-或二-芳基氨基甲 酰基、烷基亚磺酰基、烯基亚磺酰基、炔基亚磺酰基、环烷基亚磺酰基、环-烯基亚磺酰基、 环炔基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂环基亚磺酰基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、 环烷基磺酰基、环-烯基磺酰基、环炔基磺酰基、芳基磺酰基及杂环基磺酰基；及 该可视需要被取代的苯环表示可视需要被1至5个选自下列基团所构成的组中的取 代基取代的苯环：?'原子、硝基、氛基、轻基、疏基、竣基、横酸基、烧基、稀基、块基、环烧基、 亚环烧基甲基、环稀基、环块基、芳基、杂环基、烧氧基、稀基氧基、块基氧基、环烧基氧基、环 稀基氧基、环块基氧基、芳基氧基、杂环基氧基、烧醜基、稀基撰基、块基撰基、环烧基撰基、 环稀基撰基、环块基撰基、芳基撰基、杂环基撰基、烧氧撰基、稀基氧基撰基、块基氧基撰基、 环烧基氧基撰基、环稀基氧基撰基、环块基氧基撰基；芳基氧基撰基、杂环基氧基撰基、烧 醜基氧基、稀基撰基氧基、块基撰基氧基、环烧基撰基氧基、环稀基撰基氧基、环块基撰基氧 基、芳基撰基氧基、杂环基撰基氧基、烧硫代基、稀基硫代基、块基硫代基、环烧基硫代基、环 烯基硫代基、环炔基硫代基、芳基硫代基、杂环基硫代基、氨基、单-或二-烷氨基、单-或 二-烷酰基氨基、单-或二-烷氧羰基氨基、单-或二-芳基羰基氨基、烷基亚磺酰基氨基、 烷基磺酰基氨基、芳基亚磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、氨基甲酰基、单-或二-烷基氨基甲 酰基、单-或二-芳基氨基甲酰基、烷基亚磺酰基、烯基亚磺酰基、炔基亚磺酰基、环烷基亚 磺酰基、环烯基亚磺酰基、环炔基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂环基亚磺酰基、烷基磺酰基、 烯基磺酰基、炔基磺酰基、环烷基磺酰基、环烯基磺酰基、环炔基磺酰基、芳基磺酰基及杂环 基横醜基、亚烧基、亚烧基氧基、亚烧基-氧基及亚稀基。
3.根据权利要求1所述的化合物、其医药上可接受的盐或其前药，其中，该可视需要被 取代的不饱和单环杂环表示可视需要被1至3个选自下列基团所构成的组中的取代基取代 的不饱和单环杂环：齒原子、轻基、烧氧基、烧基、齒代烧基、齒代烧氧基、轻烧基、烧氧基烧 基、烧氧基烧氧基、稀基、块基、环烧基、亚环烧基甲基、环稀基、环烧氧基、芳基、芳基氧基、 芳基烷氧基、氰基、硝基、氨基、单-或二-烷氨基、烷酰基氨基、烷氧羰基氨基、羧基、烷氧羰 基、氨基甲酰基、单-或二-烧基氨基甲酰基、烷酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷 基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂环基及氧代基； 该可视需要被取代的不饱和稠和杂双环表示可视需要被1至3个分别独立选自下列 基团所构成的组中的取代基取代的不饱和稠和杂双环：卤原子、羟基、烷氧基、烷基、卤代 烧基、齒代烧氧基、轻烧基、烧氧基烧基、烧氧基烧氧基、稀基、块基、环烧基、亚环烧基甲基、 环烯基、环烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、氨基、单-或二-烷氨基、烷酰 基氨基、烷氧羰基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基、烷酰基、 烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂环基及氧代 基；以及 该可视需要被取代的苯环表示可视需要被1至3个选自下列基团所构成的组中的取代 基取代的苯环：?'原子、轻基、烧氧基、烧基、齒代烧基、齒代烧氧基、轻烧基、烧氧基烧基、烧 氧基烷氧基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基甲基、环烯基、环烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基烷 氧基、氰基、硝基、氨基、单-或二-烷氨基、烷酰基氨基、烷氧羰基氨基、羧基、烷氧羰基、氨 基甲酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基、烷酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基亚 横醜基、烧基横醜基、芳基横醜基、杂环基、亚烧基、亚烧基氧基、亚烧基-氧基及亚稀基。
4. 根据权利要求1所述的化合物、其医药上可接受的盐或其前药，其中，该可视需要被 取代的不饱和单环杂环表示可视需要被1至3个分别独立选自下列基团所构成的组中的取 代基取代的不饱和单环杂环：1?'原子、轻基、氛基、硝基、烧基、稀基、块基、环烧基、亚环烧基 甲基、烷氧基、烷酰基、烷硫代基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基、单-或二-烷氨基、烷酰 基氨基、烷氧羰基氨基、氨基磺酰基、单-或二-烷基-氨基磺酰基、羧基、烷氧羰基、氨基甲 酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基、烷基磺酰基氨基、苯基、苯氧基、苯基磺酰基氨基、苯基磺 酰基、杂环基及氧代基； 该可视需要被取代的不饱和稠和杂双环表示可视需要被1至3个选自下列基团所构成 的组中的取代基取代的不饱和桐和杂双环：齒原子、轻基、氛基、硝基、烧基、稀基、块基、环 烧基、亚环烧基甲基、烧氧基、烧硫代基、烧基横醜基、烧基亚横醜基、氣基、单 -或_ _烧氣 基、烷酰基氨基、烷氧羰基氨基、氨基磺酰基、单-或二-烷基氨基磺酰基、羧基、烷氧羰基、 氨基甲酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基、烷酰基、烷基磺酰基氨基、苯基、苯氧基、苯基磺酰 基氣基、苯基横醜基、杂环基及氧代基；以及 该可视需要被取代的苯环表示可视需要被1至3个分别独立选自下列基团所构成的 组中的取代基取代的苯环：齒原子、轻基、氛基、硝基、烧基、稀基、块基、环烧基、亚环烧基甲 基、烷氧基、烷酰基、烷硫代基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基、单-或二-烷氨基、烷酰基 氨基、烷氧羰基氨基、氨基磺酰基、单-或二-烷基氨基磺酰基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰 基、单-或二-烷基氨基甲酰基、烷基磺酰基氨基、苯基、苯氧基、苯基磺酰基氨基、苯基磺酰 基、杂环基、亚烧基及亚稀基； 其中，该位于不饱和单环杂环、不饱和稠和杂双环及苯环上的取代基可再被由1至3个 分别独立选自下列基团所构成的组中的取代基取代：卤原子、羟基、氰基、烷基、卤代烷基、 烷氧基、齒代烷氧基、烷酰基、烷硫代基、烷基磺酰基、单-或二-烷氨基、羧基、烷氧羰基、苯 基、亚烧基-氧基、亚烧基氧基及氧代基。
5. 根据权利要求1所述的化合物、其医药上可接受的盐或其前药，其中，该可视需要被 取代的不饱和单环杂环表示可视需要被1至3个分别独立选自下列基团所构成的组中的取 代基取代的不饱和单环杂环：卤原子、氰基、烷基、烷氧基、烷酰基、单-或二-烷氨基、烷酰 基氨基、烷氧羰基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基、苯基、杂 环基及氧代基； 该可视需要被取代的不饱和稠和杂双环表示可视需要被1至3个分别独立选自下列基 团所构成的组中的取代基取代的不饱和稠和杂双环：卤原子、氰基、烷基、烷氧基、烷酰基、 单-或二-烷氨基、烷酰基氨基、烷氧羰基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、单-或二-烷 基氨基甲酰基、苯基、杂环基及氧代基；以及 该可视需要被取代的苯环表示可视需要被1至3个分别独立选自下列基团所构成的组 中的取代基取代的苯环：?'原子、氛基、烧基、烧氧基、烧醜基、单-或- _烧氣基、烧醜基氣 基、烷氧羰基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基、苯基、杂环基、 亚烧基及亚稀基； 其中，该位于不饱和单环杂环、不饱和稠和杂双环及苯环上的取代基可再被由1至3 个分别独立选自下列基团所构成的组中的取代基取代：卤原子、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧 基、卤代烷氧基、烷酰基、单-或二-烷氨基、羧基、羟基、苯基、亚烷基二氧基、亚烷基氧基及 烧氧撰基。
6. 根据权利要求1所述的化合物、其医药上可接受的盐或其前药，其中，环A与环B表 示： (1) 环A为可视需要被1至3个分别独立选自下列基团所构成的组中的取代基取代的 不饱和单环杂环：1?'原子、轻基、氛基、硝基、烧基、稀基、块基、环烧基、亚环烧基甲基、烧氧 基、烷酰基、烷硫代基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基、单-或二-烷氨基、氨基磺酰基、 单-或二-烷基氨基磺酰基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基、烷 基磺酰基氨基、苯基、苯氧基、苯基磺酰基氨基、苯基磺酰基、杂环基及氧代基，及 环B为分别可视需要被1至3个分别独立选自下列基团所构成的组中的取代基取代的 不饱和单环杂环、不饱和稠和杂双环或苯环：齒原子、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环 烧基、亚环烧基甲基、烧氧基、烧醜基、烧硫代基、烧基横醜基、烧基亚横醜基、氣基、单 -或 二-烷氨基、氨基磺酰基、单-或二-烷基氨基磺酰基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、单-或 二-烷基氨基甲酰基、烷基磺酰基氨基、苯基、苯氧基、苯基磺酰基氨基、苯基磺酰基、杂环 基、亚烧基及亚稀基；或 (2) 环A为可视需要被1至3个分别独立选自下列基团所构成的组中的取代基取代的 苯环：齒原子、轻基、氛基、硝基、烧基、稀基、块基、环烧基、亚环烧基甲基、烧氧基、烧醜基、 烷硫代基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基、单-或二-烷氨基、烷酰基氨基、氨基磺酰基、 单-或二-烷基氨基磺酰基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基、烷 基横醜基氣基、苯基、苯氧基、苯基横醜基氣基、苯基横醜基、杂环基、亚烧基及亚稀基，以及 环B为分别可视需要被1至3个分别独立选自下列基团所构成的组中的取代基取代的 不饱和单环杂环或不饱和桐和杂双环：1?'原子、轻基、氛基、硝基、烧基、稀基、块基、环烧基、 亚环烧基甲基、烧氧基、烧醜基、烧硫代基、烧基横醜基、烧基亚横醜基、氣基、单 -或- _烧 氨基、氨基磺酰基、单-或二-烷基氨基磺酰基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、单-或二-烷 基氨基甲酰基、烷基磺酰基氨基、苯基、苯氧基、苯基磺酰基氨基、苯基磺酰基、杂环基、亚烷 基及氧代基； 其中，该位于环A及环B上的取代基可再被由1至3个分别独立选自下列基团所构成 的组中的取代基取代：齒原子、氛基、烧基、齒代烧基、烧氧基、齒代烧氧基、烧醜基、单-或 - _烧氣基、竣基、轻基、苯基、亚烧基-氧基、亚烧基氧基及烧氧撰基。
7. 根据权利要求1所述的化合物、其医药上可接受的盐或其前药，其中，Y为-〇12-且 表示连结于环A的3-位，而X则位于1-位， 环A为被1至3个选自下列基团所构成的组中的取代基取代的苯环：低级烷基、卤代低 级烧基、齒原子、低级烧氧基、苯基及低级亚稀基，以及 环B为分别被1至3个选自下列基团所构成的组中的取代基取代的不饱和单环杂环 或不饱和桐和杂双环：低级烧基、齒代低级烧基、苯基-低级烧基、齒原子、低级烧氧基、齒 代低级烷氧基、苯基、齒苯基、氰基苯基、低级烷基苯基、齒代低级烷基苯基、低级烷氧基苯 基、齒代低级烧氧基苯基、低级亚烧基-氧基苯基、低级亚烧基氧基苯基、单-或- _低级烧 基氨基苯基、杂环基、齒杂环基、氰基杂环基、低级烷基杂环基、低级烷氧基杂环基及单-或 二-低级烷基氨基杂环基。
8. 根据权利要求1所述的化合物、其医药上可接受的盐或其前药，其中，Y为-〇12-且 连结于环A的3-位，而X则位于1-位， 环A为被1至3个选自下列基团所构成的组中的取代基取代的不饱和单环杂环：低级 烧基、齒原子、低级烧氧基及氧代基，以及 环B为（a)被1至3个选自下列基团所构成的组中的取代基取代的苯环：低级烷基、 齒代低级烧基、齒原子、低级烧氧基、齒代低级烧氧基、苯基、齒苯基、氛基苯基、低级烧基苯 基、齒代低级烧基苯基、低级烧氧基苯基、齒代低级烧氧基苯基、杂环基、齒杂环基、氛基杂 环基、低级烷基杂环基、低级烷氧基杂环基或（b)分别被1至3个选自下列基团所构成的 组中的取代基取代的不饱和单环杂环或不饱和稠和杂双环：低级烷基、卤代低级烷基、卤原 子、低级烧氧基、齒代低级烧氧基、苯基、齒苯基、氛基苯基、低级烧基苯基、齒代低级烧基苯 基、低级烷氧基苯基、齒代低级烷氧基苯基、杂环基、齒杂环基、氰基杂环基、低级烷基杂环 基及低级烧氧基杂环基。
9. 根据权利要求1至8中任一项所述的化合物、其医药上可接受的盐或其前药，其中， 该不饱和单环杂环为呋喃、噻吩、噁唑、异噁唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、二氢异 噁唑、二氢吡啶或噻唑；以及 该不饱和稠和杂双环为二氢吲哚、异二氢吲哚、苯并噻唑、苯并噁唑、吲哚、吲唑、喹啉、 异喹啉、苯并噻吩、苯并呋喃、噻吩并噻吩或二氢异喹啉。
10. 根据权利要求1所述的化合物、其医药上可接受的盐类或其前药，其中，环A为
式中Rla、R2a、R3a、Rlb、R 2b及R3b各自分别独立为氢原子、卤原子、羟基、烷氧基、烷基、卤代 烧基、齒代烧氧基、轻烧基、烧氧基烧基、烧氧基烧氧基、稀基、块基、环烧基、亚环烧基甲基、 环烯基、环烷氧基、苯基、苯基烷氧基、氰基、硝基、氨基、单-或二-烷氨基、烷酰基氨基、羧 基、烷氧羰基、氨基甲酰基、单-或二-烷基氨基甲酰基、烷酰基、烷基磺酰基氨基、苯基磺酰 基氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或苯基磺酰基，以及 环B为
式中俨及妒各自分别独立为：氢原子，齒原子，羟基，烷氧基，烷基，齒代烷基，卤代烷 氧基，轻烧基，烧氧基烧基，苯基烧基，烧氧基烧氧基，轻基烧氧基，稀基，块基，环烧基，亚环 烷基甲基，环烯基，环烷氧基，苯氧基，苯基烷氧基，氰基，硝基，氨基，单-或二-烷氨基，烷 酰基氨基，羧基，烷氧羰基，氨基甲酰基，单-或二-烷基氨基甲酰基，烷酰基，烷基磺酰基 氣基，苯基横醜基氣基，烧基亚横醜基，烧基横醜基，苯基横醜基，视需要被齒原子、氛基、烧 基、齒代烧基、烧氧基、齒代烧氧基、亚烧基-氧基、亚烧基氧基或单 -或- _烧氣基取代的 苯基，或视需要被齒原子、氛基、烧基、齒代烧基、烧氧基或齒代烧氧基取代的杂环基，或R 4a 及R5a的末端相互键结形成亚烷基；以及 R4b、R5b、R4c及R5c各自分别独立为:氢原子，卤原子，羟基，烷氧基，烷基，卤代烷基，卤代 烧氧基，轻烧基，烧氧基烧基，苯基烧基，烧氧基烧氧基，轻基烧氧基，稀基，块基，环烧基，亚 环烷基甲基，环烯基，环烷氧基，苯氧基，苯基烷氧基，氰基，硝基，氨基，单-或二-烷氨基， 烷酰基氨基，羧基，烷氧羰基，氨基甲酰基，单-或二-烷基氨基甲酰基，烷酰基，烷基磺酰基 氣基，苯基横醜基氣基，烧基亚横醜基，烧基横醜基，苯基横醜基，视需要被齒原子、氛基、烧 基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、亚甲基二氧基、亚乙氧基或单-或二-烷氨基取代的苯 基，或视需要被齒原子、氛基、烧基、齒代烧基、烧氧基或齒代烧氧基取代的杂环基。
11. 根据权利要求10所述的化合物、其医药上可接受的盐或其前药，其中，Rla、R2a、R 3a、 Rlb、俨及俨各自分别独立为氢原子、卤原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基或苯基； R4a及R5a各自分别独立为：氢原子，卤原子，低级烷基，卤代低级烷基，苯基-低级烷基，视需 要被齒原子、氛基、低级烧基、齒代低级烧基、低级烧氧基、齒代低级烧氧基、亚甲基-氧基、 亚乙氧基或单-或二-低级烷基氨基取代的苯基，或视需要被卤原子、氰基、低级烷基或低 级烷氧基取代的杂环基，或R 4a及R5a的末端相互结合形成低级亚烷基；以及 R4b、R5b、俨及各自分别独立为氢原子、齒原子、低级烷基、齒代低级烷基、低级烷氧 基或齒代低级烧氧基。
12. 根据权利要求11所述的化合物、其医药上可接受的盐或其前药，其中，环B为
式中R4a为视需要被卤原子、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷 氧基、亚甲基二氧基、亚乙氧基或单-或二-低级烷基氨基取代的苯基；或视需要被卤原子、 氰基、低级烷基或低级烷氧基取代的杂环基，以及 R5a为氢原子，或 R4a及R5a的末端相互结合形成低级亚烷基。
13. 根据权利要求12所述的化合物、其医药上可接受的盐或其前药，其中，环A为
式中Rla为卤原子、低级烷基或低级烷氧基，且R2a及R3a为氢原子；以及环B为
式中R4a为视需要被选自下列基团所构成的组中的取代基取代的苯基：卤原子、氰基、 低级烧基、齒代低级烧基、低级烧氧基、齒代低级烧氧基及单-或二-低级烧基氨基；或视需 要被卤原子、氰基、低级烷基或低级烷氧基取代的杂环基，以及R 5a为氢原子，且Y为-CH2-。
14. 根据权利要求13所述的化合物、其医药上可接受的盐或其前药，其中，R4a为视需要 被齒原子、氛基、低级烧基、齒代低级烧基、低级烧氧基或齒代低级烧氧基取代的苯基；或视 需要被卤原子、氰基、低级烷基或低级烷氧基取代的杂环基。
15. 根据权利要求14所述的化合物、其医药上可接受的盐或其前药，其中，该杂环基为 噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、噻唑基、喹啉基或四唑基。
16. 根据权利要求10所述的化合物、其医药上可接受的盐或其前药，其中，环A为
式中Rla为卤原子、低级烷基或低级烷氧基，R2a及R3a为氢原子；以及环B为
式中巧及俨各自分别独立为氢原子、齒原子、低级烷基、齒代低级烷基、低级烷氧基或 卤代低级烷氧基。
17. 根据权利要求1所述的化合物、其医药上可接受的盐或其前药，其中，该化合物选 自下列所构成的组中： Μβ-D-吡喃葡萄糖基）-4-氯-3-(6-乙基苯并[b]噻吩-2-基甲基）苯； 1- ( β -D-吡喃葡萄糖基）-4-氯-3- [5- (5-噻唑基）-2-噻吩基甲基]苯； 1-( β-D-批喃葡萄糖基）-4-氯-3-(5-苯基-2-噻吩基-甲基）苯； 1-(β-?-吡喃葡萄糖基）-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基）-2-噻吩基甲基]苯； 1- ( β -D-吡喃葡萄糖基）-4-氯-3- [5- (2-嘧啶基）-2-噻吩基甲基]苯； 1-(β -D-吡喃葡萄糖基）-4-甲基-3-[5-(2-嘧啶基）-2-噻吩基甲基]苯； 1- ( β -D-吡喃葡萄糖基）-4-氯-3- [5- (3-氰基苯基）-2-噻吩基甲基]苯； 1- ( β -D-吡喃葡萄糖基）-4-氯-3- [5- (4-氰基苯基）-2-噻吩基甲基]苯； Μβ-D-批喃葡萄糖基）-4-甲基-3-[5-(6-氟-2-吡啶基）-2-噻吩基甲基]苯； 1-( β -D-吡喃葡萄糖基）-4-氯-3-[5-(6-氟-2-吡啶基）-2-噻吩基甲基]苯； Μβ-D-批喃葡萄糖基）-4-甲基-3-[5-(3-二氟甲基-苯基）-2-噻吩基甲基]苯； 其医药上可接受的盐；以及 其前药。
18. -种医药组合物，其中含有根据权利要求1至17中的任一项所述的化合物、或其医 药上可接受的盐、或其前药，以及医药上可接受的载剂或稀释剂。
19. 根据权利要求18所述的医药组合物，其中还含有另一种抗糖尿病药物。
20. -种用于治疗或延缓下列病症的进展或发病的方法：糖尿病、糖尿病视网膜病变、 糖尿病神经病变、糖尿病肾病、延迟性伤口愈合、胰岛素阻抗、高血糖、高胰岛素血症、脂肪 酸的血水平过高、甘油的血水平过高、高血脂症、肥胖症、高甘油三脂血症、X综合症、糖尿病 并发症、动脉粥样硬化或高血压，包括对需要治疗的哺乳动物投与治疗有效量的根据权利 要求1的化合物、其医药上可接受的盐或其前药。
21. -种治疗第1及第2型糖尿病的方法，包括对需要治疗的哺乳动物单独投与治疗有 效量的根据权利要求1的化合物、其医药上可接受的盐或其前药，或者与其他抗糖尿病剂、 用于治疗糖尿病并发症的药剂、抗肥胖剂、抗高血压剂、抗血小板剂、抗动脉粥样硬化剂及/ 或高血脂症药剂联合投药。
22. -种如下式的化合物或其酯：
式中Rllb、Rllc;及Rlld各自分别独立为羟基的保护基。
23. 根据权利要求22所述的化合物，其中，该酯为如下式的化合物：
式中Rllb、Rllc;及Rlld与权利要求22的定义相同，R 14为低级烷基，以及m为0或1。
24. -种如下式的化合物：
式中环A、环B与Y与权利要求1定义相同，Rllb、Rllc;与Rlld与权利要求22定义相同。
25. -种如式（ΙΙ-a)的化合物：
式中环A、环B与Y与权利要求1定义相同，Rllb、Rllc;与Rlld与权利要求22定义相同。
26. -种用于制备式I化合物的方法：
式中环A、环B、X与Y与权利要求1的定义相同， 该方法包括将式II化合物脱保护：
式中环A、环B与Y与权利要求1定义相同，Rlla为氢原子或羟基的保护基，以及Rllb、 R?与Rlld各自分别独立为羟基的保护基。
27. -种用于制备式I-a化合物的方法：
式中环A、环B与Y与权利要求1定义相同， 该方法包括将式III化合物还原：
式中环A、环B与Y与权利要求1的定义相同，R12为低级烷基。
28. -种用于制备式I-a化合物的方法：
式中环A、环B与Y与权利要求1定义相同， 该方法包括将式VII-a化合物与式X或其酯的硼酸化合物耦合：
式VII-a中环A、环B与Y与权利要求1定义相同，R13a为溴原子或碘原子，
式X中Ri' 与Rnd各自分别独立为羟基的保护基； 水合所得的式IX化合物：
式中的符号如上述所定义； 并从所得的式Π -a化合物中将保护基脱去：
式中的符号如上述所定义。
【文档编号】A61P9/12GK104109155SQ201410105650
【公开日】2014年10月22日 申请日期:2004年7月30日 优先权日:2003年8月1日
【发明者】野村纯弘, 川西英治, 植田喜一郎 申请人:田边三菱制药株式会社