大环化合物的丙型肝炎丝氨酸蛋白酶抑制剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及新的大环化合物和使用所述大环化合物在需要此种疗法的患者中治疗丙型肝炎感染的方法。本发明还涉及包含与药学上可接受的载体或赋形剂组合的本发明化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药的药用组合物。
【专利说明】大环化合物的丙型肝炎丝氨酸蛋白酶抑制剂
[0001]本申请是申请号为“200910175949.4”，发明名称为“大环化合物的丙型肝炎丝氨酸蛋白酶抑制剂”的发明专利申请的分案申请。
[0002]相关申请
[0003]本申请要求2008年9月11日提交的美国临时专利申请序号61/191，725和2009年3月10日提交的美国临时专利申请序号61/209，689的权益。上述专利申请的公开的全部内容通过引用结合到本文中。
[0004]合作研究协议[0005]本申请描述的发明由Aboott实验室(Aboott Laboratories)和Enanta制药公司(Enanta Pharmaceuticals, Inc.)完成或由他们代表完成,他们是合作研究协议的当事人，该协议在完成这样的发明的日期内或之前是有效的，并且这样的发明由于该合作研究协议范围内进行的工作而得以完成。
【技术领域】
[0006]本发明涉及具有对抗丙型肝炎病毒(HCV)的活性的新的大环化合物并用于治疗HCV感染。更具体地说，本发明涉及大环化合物，包含这样的化合物的组合物和使用它们的方法，以及制备这样的化合物的方法。
[0007]发明背景
[0008]HCV是非甲、非乙型肝炎的主要病因并成为发达和发展中世界的日益增加的严重公共卫生问题。据估计，该病毒在全世界感染超过2亿人，超过感染人免疫缺陷病毒(HIV)的个体数近5倍。HCV感染的患者，由于高百分率的个体受累于慢性感染，因而处于发展为肝硬化，随后的肝细胞癌和晚期肝病的高风险中。HCV是肝细胞癌的最常见病因和在西方世界需要进行肝移植的患者的病因。
[0009]开发抗-HCV治疗剂存在相当多的障碍，其包括但不限于病毒的持续性，病毒在宿主中复制期间的遗传差异，病毒产生耐药性突变株的高发生率，以及缺乏用于HCV复制和发病机理的可再生的感染培养系统和小动物模型。在大多数表现为感染的温和过程和肝的复杂生物学的病例中，必需仔细考虑开具的抗病毒药物，这些药物很可能具有明显的副作用。
[0010]发明概述
[0011]本发明涉及新的大环化合物和使用所述大环化合物在需要此种疗法的患者中治疗丙型肝炎感染的方法。本发明的化合物干扰丙型肝炎病毒的生活周期并用作抗病毒药。本发明还涉及包含与药学上可接受的载体或赋形剂组合的本发明化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药的药用组合物。
[0012]在一方面，本发明提供式I或I’化合物:
[0013]
【权利要求】
1.式I或I’化合物:
2.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中R’为H，Y为N，且其中k = 3, j = 1和L为不存在。
3.权利要求2的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中R1为氢或卤素，E为-NHS(O)-或-NHS(O2)-,及&为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基或咪唑基，其各自被任选取代。
4.权利要求2的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中J为-C(O)-和A为任选取代的-C1-C8烷基，含有0、1、2或3个选自0、S或N的杂原子；任选取代的芳基、任选取代的-C1-C8烷氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的-C3-C12环烷基或任选取代的-C3-C12杂环烷基。
5.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中Y为-C(R”)-，及R’和R”与它们连接的碳原子结合在一起形成芳基或杂芳基环，每个所述的环任选被取代；且其中k = 3，j = I和L为不存在。
6.权利要求5的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中R1为氢或卤素，E为-NHS(O)-或-NHS(O2)-,及&为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基或咪唑基，其各自被任选取代。
7.权利要求5的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中J为-C(O)-和A为任选取代的-C1-C8烷基，含有0、1、2或3个选自0、S或N的杂原子；任选取代的芳基、任选取代的-C1-C8烷氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的-C3-C12环烷基或任选取代的-C3-C12杂环烷基。
8.权利要求5的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中R’和R”一起形成任选取代的芳基。
9.权利要求5的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中R’和R”与各自连接的碳原子一起形成被(R2)x取代的芳基，其中 各R2独立选自
(1)卤素、羟基、氨基、-CN、-CF3、-N3、-NO2、-OR4、-SR4、-SOR4、-SO2R4'-NHS (O2) -R4、-NHS (.O2) NR3R4' -NR3R4' -C (O) OR4、-C (O) R4、-C (O) NR3R4 或-N (R3) C (O) R4 ； (?)任选取代的芳基； (iii)任选取代的杂芳基； (iv)任选取代的杂环基； (v)任选取代的碳环基；或 (vi)任选取代的烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基，各自含有O、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；
和 X 是 0、1、2、3 或 4。
10.权利要求5的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中R1为氢或卤素，E为-NHS(O)-或-NHS(O2)-,及&为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基或咪唑基，其各自被任选取代。
11.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，其选自以下的化合物: (2)(2R，6S，13aS, 14aR, 16aS, Z) -2-(3-(苯并[d]噻唑 _2_ 基)喹喔啉-2-基氧基)-N-(环丙基磺酰基)-6-(异烟酰胺基-5，16- 二氧代 _1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，.14,14a, 15,16,16a_十六氢环丙并[e]吡咯并[l,2_a][l,4] 二氮杂环十五因_14a_甲酰胺； (3)(2R，6S，13aS, 14aR, 16aS, Z) -2-(3-(苯并[d]噻唑 _2_ 基)喹喔啉-2-基氧基)_N_(环丙基横酸基)-6-(2-氣代苯甲酸氛基)_5，16- 二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,.10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因-14a-甲酰胺； (4)N- (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z) -2- (3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹喔啉-2-基氧基)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5，16- 二氧代 _1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，.14a, 15,16,16a_十六氢环丙并[e]吡咯并[l,2_a] [1,4] 二氮杂环十五因_6_基)_5_甲基异嚷唑-3-甲酰胺； (5)(2R，6S，13aS, 14aR, 16aS, Z) -2-(3-(苯并[d]噻唑 _2_ 基)喹喔啉-2-基氧基)-N-(环丙基磺酰基)-6- (5-甲基吡嗪-2-甲酰氨基)-5，16- 二氧代-1，2，3，5，6，7，8，.9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因-14a-甲酰胺；
(6)N- (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z) -2- (3-(苯并[d]噻唑 _2_ 基)喹喔啉-2-基氧基)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5，16- 二氧代 _1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，.14a, 15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a] [1,4] 二氮杂环十五因_6_基)异嚷唑-5-甲酰胺；
(7)N- (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z) -2- (3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹喔啉-2-基氧基)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5，16- 二氧代 _1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，.14a, 15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l,2_a] [1,4] 二氮杂环十五因_6_基)噻唑_4_甲酰胺； (8)(2R，6S，13aS, 14aR, 16aS, Z) -2-(3-(苯并[d]噻唑 _2_ 基)喹喔啉-2-基氧基)-N-(环丙基磺酰基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-2-甲酰氨基)-5，16- 二氧代-1，2，3，5，6，.7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因-14a_甲酰胺； (9)(2R，6S，13aS, 14aR, 16aS, Z) -2-(3-(苯并[d]噻唑 _2_ 基)喹喔啉-2-基氧基)-N-(环丙基磺酰基)-5，16-二氧代-6-(嘧啶-4-甲酰氨基)-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，.13a, 14,14a, 15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[I, 2_a] [1,4] 二氮杂环十五因_14a_甲酰胺；
(10)(2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z) -2- (3-(苯并[d]噻唑 _2_ 基)喹喔啉-2-基氧基)-N-(环丙基磺酰基)-6- (1，3- 二甲基-1H-吡唑-4-甲酰氨基)-5，16- 二氧代-1，2，3，.5，6，7，8，9，10，11，13&，14，14&，15，16，16&-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a] [1,4] 二氮杂环十五因-14a-甲酰胺； (11)(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-2-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)喹喔啉-2-基氧基)_N_(环丙基横酸基)-6-(3-氣代苯甲酸氛基)_5，16- 二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,.10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因-14a_甲酰胺； (12)(2R,6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z) -2-(3-(苯并呋喃-2-基)喹喔啉-2-基氧基)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5，16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，.14a, 15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l,2_a][l,4] 二氮杂环十五因_6_基氨基甲酸叔丁基酷；
(13)N- (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z) -2- (3-(苯并呋喃 _2_ 基)喹喔啉-2-基氧基)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5，16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，.14a, 15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[I, 2_a] [1,4] 二氮杂环十五因_6_基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺;
(14)(2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z) -2- (3-(苯并呋喃 _2_基)喹喔啉_2_基氧基)-N-(环丙基磺酰基)-6-(5-甲基吡嗪-2-甲酰氨基)-5，16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，.13a, 14,14a, 15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[I, 2_a] [1,4] 二氮杂环十五因_14a_甲酰胺；
(15)(2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z) -2- (3-(苯并呋喃 _2_基)喹喔啉_2_基氧基)-N-(环丙基磺酰基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)-5，16-二氧代_1，2，3，5，6，7，8，9，.10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因-14a_甲酰胺；
(16)(2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z) -2- (3-(苯并呋喃 _2_基)喹喔啉_2_基氧基)-N-(环丙基磺酰基)-6-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)-5，16-二氧代_1，2，3，5，6，7，8，.9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因-14a-甲酰胺；和
(17)(2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z) -2- (3-(苯并呋喃 _2_基)喹喔啉_2_基氧基)-N-(环丙基磺酰基)_5，16-二氧代-6-(嘧啶-4-甲酰氨基)-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13&，14，.14a, 15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l,2_a][l,4] 二氮杂环十五因_14a_甲酰胺。
12.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，其选自以下的化合物: (24)(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z) _14a_ (环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5，16- 二氧代-2-(菲啶-6-基氧基)_1，2，3，5,6, 7,8,9,10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a] [1,4] 二氮杂环十五因_6_基氨基甲酸叔丁基酯；
(25)(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z) -N-(环丙基磺酰基)_5，16- 二氧代 _2_ (菲啶-6-基氧基)-6-(吡嗪-2-甲酰氨基)-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a] [1,4] 二氮杂环十五因_14a_甲酰胺； (26)(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z) _14a_ (环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5，16- 二氧代-2-(菲啶-6-基氧基)_1，2，3，5,6, 7,8,9,10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a][l，4] 二氮杂环十五因_6_基氨基甲酸环戊基酯； (27)(21?，65，13&5，14&1?，16&5，2)州-(环丙基磺酰基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)-5，16-二氧代-2-(菲啶-6-基氧基)-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，.16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a] [1,4] 二氮杂环十五因_14a_甲酰胺； (28)N- ((2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z) -14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)_5，16- 二氧代-2-(菲啶-6-基氧基)_1，2，3，5,6, 7,8,9,10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2-a][l，4] 二氮杂环十五因_6_基)_5_甲基异_唑_3_甲酰胺； (29)(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)_N_(环丙基磺酰基)-6-(5-甲基吡嗪 _2_ 甲酰氨基)-5，16- 二氧代-2-(菲啶-6-基氧基)-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a, 14，14a, .15，16，.16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a] [1,4] 二氮杂环十五因_14a_甲酰胺； (30)N- ((2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z) -14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)_5，16- 二氧代-2-(菲啶-6-基氧基)_1，2，3，5,6,7,8,9,10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2-a][l，4] 二氮杂环十五因_6_基)噻唑-5-甲酰胺； (31)(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-N-(环丙基磺酰基)_6_(2-氟代苯甲酰氨基)-5， .16-二氧代-2-(菲啶-6-基氧基)-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a, .14，14a,
15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a] [1,4] 二氮杂环十五因_14a_甲酰胺； (32)(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z) -N-(环丙基磺酰基)_5，16- 二氧代 _2_ (菲啶-6-基氧基)-6-(哒嗪-4-甲酰氨基)-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a] [1,4] 二氮杂环十五因_14a_甲酰胺； (33)(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z) -N-(环丙基磺酰基)_5，16- 二氧代 _2_ (菲啶-6-基氧基)-6-(嘧啶-4-甲酰氨基)-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a] [1,4] 二氮杂环十五因_14a_甲酰胺； (34)(21?，65，13&5，14&1?，16&5，2)州-(环丙基磺酰基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)-5，16-二氧代-2-(菲啶-6-基氧基)-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a] [1,4] 二氮杂环十五因_14a_甲酰胺； (35)(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)_N_(环丙基磺酰基)-6-(2-羟基-2-甲基丙酰氨基)-5，16- 二氧代-2-(菲啶-6-基氧基)-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a, 14，14a, 15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a] [1,4] 二氮杂环十五因_14a_甲酰胺； (36)(2R，6S，13aS, 14aR, 16aS, Z)_N_(环丙基磺酰基)-6-(I，5- 二甲基-1H-批唑-3-甲酸氛基)-5,16- 二氧代-2-(菲唆-6-基氧基)-1,2, 3, 5,6, 7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l,2_a][l,4] 二氮杂环十五因_14a_甲酰胺； (37)(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)_14a_(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(2-氟代菲啶-6-基氧基)-5，16- 二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10，11，13a, 14，14a, 15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a] [1,4] 二氮杂环十五因_6_基氨基甲酸环戊基酯； (38)(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z) -14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)_2_ (2,9- 二氟菲啶-6-基氧基)-5，16- 二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10，11，13a, 14，14a, 15，16，16a-十六氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a] [1,4] 二氮杂环十五因_6_基氨基甲酸叔丁基酯； (39)(2R，6S，13aS，14aR，16aS)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)_5，16- 二氧代-2-(菲啶-6-基氧基)十八氢环丙并[e]吡咯并[l，2-a][l，4] 二氮杂环十五因_6_基氨基甲酸叔丁基酯； (40)(2R，6S，13aR，14aR，16aS) -14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)_5，16- 二氧代-2-(菲啶-6-基氧基)十八氢环丙并[e]吡咯并[l，2-a][l，4] 二氮杂环十五因_6_基氨基甲酸环戊基酯；和
(41)(2R，6S，13aR，14aR，16aS) ~5，16— _-氧代 ~2~ (非淀—6—基氧基)—14a~ (口羞吩 ~2~ 基磺酰基氨基甲酰基)十八氢环丙并[e]吡咯并[l，2_a] [1,4] 二氮杂环十五因_6_基氨基甲酸叔丁基酯。
13.药用组合物，其包含与药学上可接受的载体或赋形剂组合的治疗有效量的权利要求I的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药。
14.一种治疗患者的病毒性感染的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求I的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药。
15.一种制备式I化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药的方法，该方法包括使式II化合物:
16.根据权利要求1的制备式I化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药的方法，该方法包括使
【文档编号】A61K31/498GK103896950SQ201410116146
【公开日】2014年7月2日 申请日期:2009年9月11日 优先权日:2008年9月11日
【发明者】Y.库, K.F.麦丹尼尔, H.-J.陈, J.P.尚利, D.J.肯普夫, D.J.格拉姆波夫尼克, Y.孙, D.刘, Y.盖, Y.S.区, S.H.沃高, K.恩斯特伦, T.格里姆, A.谢克, J.梅 申请人:艾博特公司, 益安药业