一种阿昔莫司-乙基纤维素缓释微囊的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种阿昔莫司-乙基纤维素缓释微囊的制备方法，包括以下步骤：(1)将乙基纤维素粉末溶解在挥发性有机溶剂中得到溶液a；(2)在搅拌状态下，将阿昔莫司粉末加入到溶液a中得到溶液b，阿昔莫司粉末和乙基纤维素粉末的质量比为1∶1～3∶1；(3)将乳化剂十二烷基苯硫酸钠溶解在非挥发性高沸点液体中，溶解温度为30～35℃，得到溶液c，非挥发性高沸点液体与挥发性有机溶剂的体积比为3∶1～5∶1，溶液c中十二烷基苯硫酸钠的质量百分比浓度为1％～2％；(4)在30～35℃下，将溶液b加入到溶液c中，搅拌3～6小时，然后抽滤，固体用水洗涤，室温自然干燥。采用本发明可增长阿昔莫司药物的半衰期，提高了药物的生物利用度，延长了药物作用时间。
【专利说明】一种阿昔莫司-乙基纤维素缓释微囊的制备方法【技术领域】
[0001]本发明涉及一种药物新剂型即缓释微囊的制备方法，具体涉及一种阿昔莫司-乙基纤维素缓释微囊的制备方法。
【背景技术】
[0002]随着社会的不断发展和经济的持续增长人们愈发的关注生活质量的提高，同时也越来越关注健康问题，意识到医疗保健的重要性。高脂血症已经危害越来越多的人的健康，其中，原发性高脂血症，是指原来无任何其他疾病而发生的高脂血症，一般是因为遗传因素；继发性高脂血症，是指由于各种原因引起的高脂血症，比如:糖尿病、甲状腺功能减退、肾病综合征、肾移植、胆道阻塞等，不良饮食习惯引起的高脂血症，如暴饮暴食、嗜酒、偏食、饮食不规律等，长期服用某种药物导致的高脂血症，如避孕药、激素类药物等；精神因素导致的高脂血症，是指由于长期精神紧张，导致内分泌代谢紊乱，天长日久形成的高脂血症。
[0003]阿昔莫司(Acipimox)别名为阿西莫司(Olbemox)，适用于各种原发性和继发性高脂血症，可降低血浆总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白含量，提高高密度脂蛋白含量，作用持久稳定。本品既可作为首选降脂药物，治疗轻度高脂血症，又可作为基础降脂药物，与其他降脂药物合用以提高疗效。本品尚可作为降糖药物，在治疗糖尿病中发挥辅助作用。此外，本品还可作为抗氧化药物。本品吸收迅速完全，I次口服后2h血浆浓度达峰值，部分药物与血浆蛋白相结合。药物在血中半衰期为4h。药物在体内很少代谢，绝大部分以原形通过肾脏排出体外。由于半衰期短，不仅给患者带来诸多不便，也不能满足日益增长的生活及药物应用等需要。 [0004]现在开发药物制剂新剂型和新释药系统日益引起科学工作者和医药行业的关注，而缓控释制剂普遍具有给药次数少，血药浓度波动小，胃肠道刺激反应轻，药效持久，安全稳定等优点。
【发明内容】
[0005]本发明的目的在于提供一种阿昔莫司-乙基纤维素缓释微囊的制备方法，通过将阿昔莫司制成缓释微囊，提高阿昔莫司药物的生物利用度，延长药物作用时间。
[0006]为实现上述目的，本发明采用以下技术方案:
[0007]—种阿昔莫司-乙基纤维素缓释微囊的制备方法，包括以下步骤:
[0008](I)将乙基纤维素粉末溶解在挥发性有机溶剂中得到溶液a ；
[0009](2)在搅拌状态下，将阿昔莫司粉末加入到溶液a中得到溶液b，阿昔莫司粉末和乙基纤维素粉末的质量比为1:1~3:1 ;
[0010](3)将乳化剂十二烷基苯硫酸钠(SDS)溶解在非挥发性高沸点液体中，溶解温度为30~35°C，得到溶液C，其中所使用的非挥发性高沸点液体与挥发性有机溶剂的体积比为3: I~5: I，溶液c中十二烷基苯硫酸钠的质量百分比浓度为I%~2% ;
[0011](4)在30~35°C下，将溶液b加入到溶液c中，搅拌3~6小时，然后抽滤，固体用水洗涤，室温自然干燥。
[0012]其中，所述挥发性有机溶剂优选为二氯甲烷，所述非挥发性高沸点液体优选为水。
[0013]所述乙基纤维素粉末的粒度为40~100目，粘度规格为IOCP ;所述阿昔莫司粉末的粒度为80~140目。
[0014]本发明的优点在于:
[0015]采用本发明制备的阿昔莫司-乙基纤维素缓释微囊可增长该药物的半衰期，提高了药物的生物利用度，延长了药物作用时间，增加了稳定性。
[0016]本发明的方法简单，易操作，实用性强。
【专利附图】
【附图说明】[0017]图1为实施例1所得阿昔莫司-乙基纤维素缓释微囊的扫描电镜图。
[0018]图2为实施例1中阿昔莫司的示差扫描量热曲线。
[0019]图3为实施例1中乙基纤维素的示差扫描量热曲线。
[0020]图4为实施例1所得阿昔莫司-乙基纤维素缓释微囊的示差扫描量热曲线。
[0021 ]图5为实施例1中阿昔莫司的X射线衍射图。
[0022]图6为实施例1中乙基纤维素的X射线衍射图。
[0023]图7为实施例1所得阿昔莫司-乙基纤维素缓释微囊的X射线衍射图。
[0024]图8为实施例1、2、3所得阿昔莫司-乙基纤维素缓释微囊的释放度曲线图。
【具体实施方式】
[0025]以下通过实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不限于以下实施例。
[0026]实施例1
[0027]使用药物粉碎机将阿莫昔司粉碎至80目，粘度规格为IOCP的乙基纤维素粉碎至40目后，称取阿莫昔司药物粉末和乙基纤维素粉末，其质量比为3: 1，在转速为400rmp的搅拌状态下将乙基纤维素缓慢加入到二氯甲烷中得到溶液a ;将粉碎的阿莫昔司药物粉末加至在转速400rmp搅拌下的溶液a中，得到溶液b ;将溶液b在转速400rmp搅拌下静置，将与二氯甲烷体积比为5: I的水置于30°C恒温水浴中，边搅拌边加入1%的乳化剂SDS，使乳化剂充分分散，得到溶液c ;将溶液b加入到溶液C，在30°C恒温水浴中继续搅拌4小时，然后抽滤，洗涤，干燥，最后就得到圆整度和粘连度均良好的微囊。如图1所示，该微囊的粒径范围10~200 μ m,平均粒径66 μ m,峰值粒径为94 μ m。
[0028]对阿昔莫司原料、乙基纤维素、阿昔莫司乙基纤维素微囊进行差热分析，分析条件为:升温速度10°c / min ;温度范围25-400°C ;氮气流速60mL / min。结果如图2~4所示。各样品显示不相同的吸收峰，其中阿昔莫司原料为81.2°C、118.6°C、148.9°C、218.6°C、248.2°C (见图2)，乙基纤维素在137.9°C和190.7°C分别由于失水和融化产生吸收峰(见图3)，阿昔莫司微囊中，在186.(TC和202.8°C有吸收峰(见图4)，而这两个吸收峰与阿昔莫司原料的5个吸收峰位置不同，证明微囊已经形成。
[0029]阿昔莫司原料、乙基纤维素、阿昔莫司乙基纤维素微囊的X射线衍射图如图5~7所示，采用德国布鲁克axs公司d8advance X射线衍射仪,分析条件为在铜祀中40kv电压，扫描速度是0.1sec / Step0从X射线衍射图可见:阿昔莫司原料有明显的晶体衍射峰(见图5)，乙基纤维素没有明显的晶体衍射峰(见图6)，阿昔莫司乙基纤维素微囊没有明显的晶体衍射峰(见图7)，说明阿昔莫司晶体已经消失，阿昔莫司以一种无定型的形式存在。
[0030]释放度测量方法
[0031]取样品(阿昔莫司-乙基纤维素缓释微囊)，照释放度测定法(中国药典1995年版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法第一法的装置，以水900mL为释放介质，转速为每分钟100转，依法操作，在I小时、2小时、4小时、8小时，分别取溶液10mL，滤过，并即时补充相同体积、相同温度的水，取滤液，利用紫外可见分光光度法，在264nm的波长处测定吸光度。根据阿昔莫司的标准曲线，求出此时的溶液浓度C，溶剂是900mL，求出此时释放的阿昔莫司的质量，与前期计算获得的阿昔莫司包封质量做比较，求出释放度。释放度=900XC /阿昔莫司包封质量X %，其中阿昔莫司微囊包封质量是指阿昔莫司-乙基纤维素缓释微囊中所含阿昔莫司的质量。
[0032]本实施例所得阿昔莫司-乙基纤维素缓释微囊的释放度见图8，其释放效果能达到药典标准(国家药典规定，每片在I小时、2小时、4小时和8小时的释放量应分别为标示量的25%~45%、35%~55%、50%~80%和80%以上，均应符合规定)，4小时释放量接近标示量上限。
[0033]实施例2
[0034]使用药物粉碎机将阿莫昔司粉碎至80目，粘度规格为IOCP的乙基纤维素粉碎至40目后，称取阿莫昔司药物粉末和乙基纤维素粉末，其质量比为2: 1，在转速为250rmp的搅拌状态下将乙基纤维素缓慢加入到二氯甲烷中得到溶液a ;将粉碎的阿莫昔司药物粉末加至在转速250rmp搅拌下的溶液a中，得到溶液b ;将溶液b在转速400rmp搅拌下静置，将与二氯甲烷体积比为4: I的水置于32°C恒温水浴中，边搅拌边加入1%的乳化剂SDS，使乳化剂充分分散，得到溶液c ;将溶液b加入到溶液C，在32°C恒温水浴中继续搅拌3小时，然后抽滤，洗涤，干燥，最后就得到圆整度和粘连度均良好的微囊。
[0035]本实施例所得阿昔莫司-乙基纤维素缓释微囊的释放度见图8，释放效果能达到药典标准(国家药典规定，每片在I小时、2小时、4小时和8小时的释放量应分别为标示量的25%~45%、35%~55%、50%~80%和80%以上，均应符合规定)。
[0036]实施例3
[0037]使用药物粉碎机将阿莫昔司粉碎至80目，粘度规格为IOCP的乙基纤维素粉碎至40目后，称取阿莫昔司药物粉末和乙基纤维素粉末，其质量比为1: 1，在转速为300rmp的搅拌状态下将乙基纤维素缓慢加入到二氯甲烷中得到溶液a ;将粉碎的阿莫昔司药物粉末加至在转速300rmp搅拌下的溶液a中，得到溶液b ;将溶液b在转速300rmp搅拌下静置,将与二氯甲烷体积比为3: I的水置于35°C恒温水浴中，边搅拌便加入1.5%的乳化剂SDS，使乳化剂充分分散，得到溶液c ;将溶液b加入到溶液C，在35°C恒温水浴中继续搅拌4小时，然后抽滤，洗涤，干燥，最后就得到圆整度和粘连度均良好的微囊。
[0038]本实施例所得阿昔莫司-乙基纤维素缓释微囊的释放度见图8，释放效果能达到药典标准(国家药典规定，每片在I小时、2小时、4小时和8小时的释放量应分别为标示量的25%~45%、35%~55%、50%~80%和80%以上，均应符合规定)。
[0039]实施例4
[0040]使用药物粉碎机将阿莫昔司粉碎至80目，粘度规格为IOCP的乙基纤维素粉碎至40目后， 称取阿莫昔司药物粉末和乙基纤维素粉末，其质量比为2: 1，在转速为400rmp的搅拌状态下将乙基纤维素缓慢加入到二氯甲烷中得到的溶液为a ;将粉碎的阿莫昔司药物粉末加至在转速400rmp搅拌下的溶液a中,得到溶液b ;将溶液b在转速400rmp搅拌下静置，将与二氯甲烷体积比为5: I的水置于30°C恒温水浴中，边搅拌便加入1%的乳化剂SDS,使乳化剂充分分散，得到溶液c ;将溶液b加入到溶液C，在30°C恒温水浴中继续搅拌4小时，然后抽滤，洗涤，干燥，最后就得到圆整度和粘连度均良好的微囊。
【权利要求】
1.一种阿昔莫司-乙基纤维素缓释微囊的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: (1)将乙基纤维素粉末溶解在挥发性有机溶剂中得到溶液a; (2)在搅拌状态下，将阿昔莫司粉末加入到溶液a中得到溶液b，阿昔莫司粉末和乙基纤维素粉末的质量比为1:1~3:1 ; (3)将乳化剂十二烷基苯硫酸钠溶解在非挥发性高沸点液体中，溶解温度为30~35 °C，得到溶液C，其中所使用的非挥发性高沸点液体与挥发性有机溶剂的体积比为3:1~5: 1，溶液c中十二烷基苯硫酸钠的质量百分比浓度为I %~2% ; (4)在30~35°C下，将溶液b加入到溶液c中，搅拌3~6小时，然后抽滤，固体用水洗涤，室温自然干燥。
2.根据权利要求1所述的阿昔莫司-乙基纤维素缓释微囊的制备方法，其特征在于，所述挥发性有机溶剂为二氯甲烷。
3.根据权利要求1所述的阿昔莫司-乙基纤维素缓释微囊的制备方法，其特征在于，所述非挥发性高沸点液体为水。
4.根据权利要求1所述的阿昔莫司-乙基纤维素缓释微囊的制备方法，其特征在于，所述乙基纤维素粉末的粒度为40~100目，粘度规格为10CP。
5.根据权利要求1所述的阿昔莫司-乙基纤维素缓释微囊的制备方法，其特征在于，所述阿昔莫司粉末的粒度 为80~140目。
【文档编号】A61K47/38GK103893152SQ201410122977
【公开日】2014年7月2日 申请日期:2014年3月28日 优先权日:2014年3月28日
【发明者】霍清, 杨晓方 申请人:北京联合大学