晶体、制备方法及其用途
【专利摘要】本发明公开了1-(b-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型III和晶型IV，其X射线粉末衍射图中分别至少在2q值为6.61±0.2、3.92±0.2和19.68±0.2处和17.40±0.2、15.35±0.2和14.91±0.2处具有特征峰，及其制备方法和药用用途。晶型III为辛醇合物在糖尿病治疗效果上具有更加明显的作用效果。晶型IV为无水合物，纯度高，制备无水合物干燥过程简单，在制备工艺方面，无水合物相对水合物有明显优势。
【专利说明】晶体、制备方法及其用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及1-(b-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的新型晶体及其制备方法和用途。
【背景技术】
[0002]糖尿病是一组内分泌-代谢疾病，以高血糖为其共同标志。因胰岛素绝对或相对分泌不足所造成的糖、蛋白质、脂肪和继发的水、电解质代谢紊乱。它可以涉及全身各个系统特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍，甚至诱发许多致命性并发症。随着世界人口的老龄化，糖尿病已成为一种常见病、多发病，是一种严重危害人类健康的疾病。研究数据表明，全球糖尿病患者已由2000年的1.5亿增加到2.8亿，预计到2030年全球将有近5亿人患糖尿病。
[0003]人体在正常状态下，调节并控制葡萄糖代谢平衡的是葡萄糖转运体。钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)为一种已知的葡萄糖转运体。SGLT包括SGLTl和SGLT2，其中SGLTl表达于小肠和肾近曲小管较远端的S3节段中，吸收约10%的糖；SGLT2主要表达于肾近曲小管前SI节段中，90%以上的葡萄糖重吸收由该处的SGLT2负责。因此抑制SGLT，特别是抑制SGLT2可以进而抑制糖的重吸收，从而使糖经尿排出，降低血液中糖的浓度。
[0004]Canagliflozin (卡格列净，1-(b-D-吡喃葡糖基)~4~甲基_3-[5-(4_氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯)是美国FDA已经批准的药物用于治疗2型糖尿病的口服降糖药。该药是选择性的钠依赖性葡萄糖转运体(SGLT2)抑制剂。卡格列净的分子式为C24H25F05S，其分子量为444.52。卡格列净的化学结构式如下所示:
【权利要求】
1.1-(b-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型III，其特征在于，其X射线粉末衍射图中至少在2q值为6.61±0.2,3.92±0.2和19.68±0.2处具有特征峰。
2.如权利要求1所述的1-(b-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型III，其特征在于，所述晶型III为辛醇溶剂合物。
3.如权利要求2所述的1-(b-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型III，其特征在于，所述辛醇溶剂合物中辛醇和l-(b-D-吡喃葡糖基)-4-甲基_3_[5_ (4_氣苯基)_2_ B塞吩基甲基]苯的摩尔比为0.5:1 3:1。
4.1-(b-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型IV，其特征在于，其X射线粉末衍射图中至少在2q值为17.40±0.2,15.35±0.2和14.91±0.2处具有特征峰。
5.医药组合物，其含有权利要求f4任一项所述的晶体作为有效成分。
6.制备权利要求1~3任一项所述的1-(b-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4_氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯晶型III的方法，其特征在于，在辛醇或含有辛醇的溶液中过饱和沉淀或重结晶制备晶型III。
7.制备权利要求4所述的1-(b-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型IV的方法，其特征在于，以1-(b-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型III为起始原料，将晶型III中的辛醇脱去得到所述晶型.1V.
8.制备权利要求4所述的1-(b-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型IV的方法，其特征在于，在过饱和的l-(b-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯溶液中加入晶型IV的晶种，通过沉淀或重结晶制备所述晶型IV。
9.如权利要求1~4任一项所述的l_(b-D-批喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型III或晶型IV与一种或多种抗糖尿病剂、抗高血糖剂和/或其他疾病治疗剂组合使用。
10.如权利要求1~5任一项所述的1-(b-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型III或晶型IV及其医药组合物的用途:用于治疗或延缓糖尿病、糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变、糖尿病肾病变、伤口愈合延迟、胰岛素阻抗性、高血糖症、高胰岛素血症、高血脂症、肥胖、高甘油三酯血症、X症候群、糖尿病的并发症、动脉粥样硬化或者高血压、减重、高尿酸血症。
【文档编号】A61P25/28GK103936726SQ201410155712
【公开日】2014年7月23日 申请日期:2014年4月18日 优先权日:2014年4月18日
【发明者】王军 申请人:苏州井然医药科技有限公司