趋化因子受体拮抗剂及其方法和用途
【专利摘要】本发明公开了新的化合物以及治疗白细胞募集和/或活化异常相关疾病的方法。所述方法包括给予患者有效量的由结构式(I)表示的化合物或者其生理学可接受的盐。
【专利说明】趋化因子受体拮抗剂及其方法和用途
[0001]本申请是2002年11月13日递交的申请号为02827426.1，发明名称为“趋化因子受体拮抗剂及其方法和用途”的分案申请。
[0002]相关申请
[0003]本申请是2001年11月21日提交的美国申请序列号N0.09/989，086的部分继续申请，美国申请序列号N0.09/989，086是2000年7月28日提交的美国申请序列号N0.09/627,886的部分继续申请，美国申请序列号N0.09/627，886是1999年7月28日提交的美国申请序列号N0.09/362，837的部分继续申请，美国申请序列号N0.09/362，837是1999年I月21日提交的美国申请序列号N0.09/235，102的部分继续申请，美国申请序列号N0.09/235, 102是1998年9月4日提交的美国申请序列号N0.09/148, 823的部分继续申请，通过在此引证将上述相关申请的全文合并于本文。
[0004]发明背景
[0005]趋化细胞因子或趋化因子是一类促炎中介体家族，可促进多种种系的白细胞和淋巴细胞的募集和活化。它们可由多种组织经活化后释放。在发炎部位持续释放趋化因子可介导慢性炎症的效应细胞的迁移。表征趋化因子的数据与初级结构相关，它们具有四个保守的形成二硫键的半胱氨酸。根据此保守的半胱氨酸基序，该家族可分为两个主要分支，称为C-X-C趋化因子(α-趋化因子)和C-C趋化因子(β-趋化因子)，其中前两个保守的半胱氨酸分别被一个插入残基间隔开或者相邻(Bagg1lini, M.and Dahinden, C.A., Immunology Today, 15:127-133 (1994))。 [0006]C-X-C趋化因子包括多种有效的嗜中性白细胞的化学趋化物和活化剂，例如白细胞介素8(IL-8)，PF4和嗜中性白细胞活化肽一 2(NAP-2)。C-C趋化因子包括RANTES (活化后可调节的，正常T细胞表达并分泌的)，巨噬细胞炎性蛋白Ia和1β (MIP-1a和MIP-1 β ), eotaxin和人单核细胞趋化蛋白1_3(MCP_1，MCP-2，MCP-3)，它们可作为单核细胞或淋巴细胞的趋化物和活化剂，但是没有表现为嗜中性白细胞的趋化物。趋化因子，例如RANTES和MIP-1 α，已被广泛应用于包括呼吸系统疾病如哮喘和变应性紊乱在内的人急性和慢性炎症疾病中。
[0007]趋化因子受体是G蛋白偶连受体(GPCR)超家族的成员，其具有一般信号传导作用机制的结构特征(Gerard, C.and Gerard, N.P., Annu Rev.1mmunol.，12:775-808 (1994)；Gerard, C.and Gerard, N.P., Curr.0pin.Tmmunol., 6:140-145 (1994))。保守特征包括七个跨膜疏水结构域，其通过亲水的细胞内和细胞外环相连。大部分初级序列的同源性出现在带有更多不同亲水区域的疏水跨膜域中。克隆并表达的C-C趋化因子的第一受体结合趋化因子MIP-1 α和RANTES。因此，这种ΜΙΡ-1 a/RANTES受体被称为C-C趋化因子受体 1(也称为 CCR-1 ；Neote, K.，et al.，Cell, 72:415-425(1993) ；Horuk, R.etal., W094/11504, May26, 1994 ；Gao, J.-1.et al.，J.Exp.Med.，177:1421-1427 (1993))。现已鉴定了三种结合和/或应答RANTES的受体:CCR3介导包括eotaxin，RANTES,和MCP-3在内的趋化因子的结合和信号传导，所述趋化因子包括(Ponath et al., J.Exp.Med.，183:2437 (1996))，CCR4 结合包括 RANTES, MIP-1 α，和 MCP-1 在内的趋化因子(Power, et al.，J.B1l.Chem.，270:19495 (1995))，CCR5 结合包括 MIP-1 α，RANTES,和MIP-1 β 在内的趋化因子(Samson, et al.，B1chem.35:3362-3367 (1996))。RANTES 是多种细胞类型的化学趋化因子，包括单核细胞，嗜曙红细胞，和T细胞的亚种。这些不同细胞的反应可能不都是由相同的受体调节的，可能受体CCRI，CCR4和CCR5会在白细胞类型间的受体分布和功能上表现出一定的选择性，如CCR3已显示出的那样(Ponath etal.)。特别是，RANTES诱导单核细胞和循环T-细胞记忆群定向移动的能力(Schall，T etal.，Nature, 347:669-71 (1990))说明这种趋化因子及其受体在慢性炎症疾病种起着重要的作用，因为这些疾病的特点在于T细胞和单核细胞的破坏性渗透。
[0008]已经开发出的许多现有药物都是作为生物胺的受体拮抗剂，例如，作为多巴胺和组胺受体拮抗剂。至今还没有成功开发出较大蛋白如趋化因子和C5a的受体拮抗剂。包括RANTES和MIP-1 α在内的C-C趋化因子受体及其配体之间相互作用的小分子拮抗剂，可提供用于抑制由受体配体相互作用“引发”的有害炎症过程的化合物，也可以作为研究受体一配体相互作用的有价值的工具。
[0009]发明概述
[0010]业已发现有一类小的有机分子是趋化因子受体功能的拮抗剂，能够抑制白细胞的活化和/或募集。趋化因子受体功能拮抗剂是一种能抑制一种或多种趋化因子，包括C-C趋化因子如RANTES，MIP-1 α，MCP-2, MCP-3和MCP-4与一种或多种趋化因子受体在白细胞和/或其它细胞类型上结合和/或活化的分子。因此，由趋化因子受体介导的过程和细胞应答可被这些小的有机分子抑制。基于这些发现，在此公开了治疗与异常白细胞募集和/或活化有关的疾病，以及治疗由趋化因子受体功能介导的疾病的方法。所述方法包括给需要治疗的患者施用有效量的已被识别为趋化因子受体功能拮抗剂的化合物或小有机分子。被识别为趋化因子受体功能拮抗剂的化合物或小有机分子在下文进行详细描述，它们也能用于制备治疗或预防与异常白细胞募集和/或活化有关的疾病的药物。在一种实施方式中，所述化合物具有下述结构式:
[0011]
【权利要求】
1.一种具有下式的化合物:
2.根据权利要求1的化合物，其中环A是未取代的，环B在与环C的X1键连的环B的碳原子的对位被取代，Z由下述结构式表示:
3.根据权利要求2的化合物，其中 M 是 SCR1R2 ；
R1 是-H 或-OH ； R2是取代的芳香基团，其中所述的取代的芳香基团是4-卤苯基。
4.根据权利要求3的化合物,其中所述的4-卤苯基选自4-氯苯基,4-溴苯基和4-氟苯基。
5.根据权利要求4的化合物，其中所述的4-卤苯基是4-氯苯基。
6.根据权利要求3的化合物，其中X1是-CH2-0-。
7.根据权利要求2的化合物，其中R'R' R72和R73中的至少一个是脂族基或取代的脂族基；其中 所述的脂族基是C1-C6烷基，所述的取代的脂族基是被-OH，- (O) u- (CH2) t-C (O) OR20或-O-(脂族基)取代的C1-C6烷基；t 是 0_3 ；u是O或1 ; R2t^C1-C6 烷基。
8.根据权利要求7的化合物，其中 R70和R71均是-H ； R72和R73独立地选自C1-C6烷基和取代的C1-C6烷基。
9.根据权利要求8的化合物，其中R72是-CH3。
10.一种治疗异常白细胞募集，异常白细胞活化或异常白细胞募集和活化相关疾病的方法，包括给需要治疗的患者施用有效量的权利要求1的化合物。
11.一种药物组合物，其包括权利要求1的化合物和生理学可接受的载体。
12.—种具有下式的化合物:
13.根据权利要求12的化合物，其中R4°是
14.根据权利要求12的化合物,其中所述4-卤苯基选自4-氯苯基,4-溴苯基和4-氟苯基。
15.根据权利要求14的化合物，其中4-卤苯基是4-氯苯基。
16.根据权利要求15的化合物，其中R70和R71是-H，并且R72和R73是-CH3,η是2，所述化合物具有如下结构:
17.一种治疗异常白细胞募集，活化或募集和活化相关疾病的方法，包括给需要治疗的患者施用有效量的权利要求12的化合物。
18.—种药物组合物，其包括权利要求12的化合物和生理学可接受的载体。
19.一种具有下式的化合物:
20.根据权利要求19的化合物，其中R4°是
21.根据权利要求19的化合物，其中R2选自4-氯苯基，4-溴苯基和4-氟苯基。
22.根据权利要求21的化合物，其中R2是4-氯苯基。
23.一种药物组合物，其包括权利要求18的化合物和生理学可接受的载体。
24.一种治疗异常白细胞募集，异常白细胞活化或异常白细胞募集和活化相关疾病的方法，包括给需要治疗的患者施用有效量的权利要求18的化合物。
25.根据权利要求24的方法，其中所述疾病选自关节炎，动脉粥样硬化，狭窄症，局部缺血/多次灌注损伤，糖尿病，牛皮癣，多发性硬化，炎性肠疾病，移植器官和组织的排斥，移植物抗宿主病，过敏症和哮喘。
26.根据权利要求25的方法，其中所述疾病是多发性硬化。
27.根据权利要求25的方法，其中所述疾病是关节炎，所述关节炎是风湿性关节炎。
28.—种具有下式的化合物:
29.根据权利要求28的化合物，其中 Q1 是 I ;
Q2 是 I ;
M 是 SCR1R2 ； R1 是-H 或-OH ； R2是取代的芳香基团。
30.根据权利要求29的化合物，其中R2是被卤素取代的苯基。
31.根据权利要求30的化合物，其中R2是4-氯苯基。
32.根据权利要求31的化合物，其中η是2，X1是-CH2-O-,R1是-0Η。
33.一种治疗异常白细胞募集，活化或募集和活化相关疾病的方法，包括给需要治疗的患者施用有效量的权利要求28的化合物。
34.一种药物组合物，其包括权利要求28的化合物和生理学可接受的载体。
35.一种具有下式的化合物:
36.根据权利要求35的化合物，其中R2是-NR5R6。
37.根据权利要求36的化合物，其中: R5是脂族基或取代的脂族基； R6是苄基或取代的苄基；或者 R5和R6和与它们连接的原子一起，可选择地构成取代或未取代的非芳香族的碳环或杂环。
38.根据权利要求37的化合物，其中R5是乙基，R6是取代的苄基，其中取代的苄基被卤素取代。
39.一种治疗异常白细胞募集，活化或募集和活化相关疾病的方法，包括给需要治疗的患者施用有效量的权利要求35的化合物。
40.一种药物组合物，其包括权利要求35的化合物和生理学可接受的载体。
41.一种根据权利要求12的化合物的前体药物。
【文档编号】A61P37/08GK104031054SQ201410171050
【公开日】2014年9月10日 申请日期:2002年11月13日 优先权日:2001年11月21日
【发明者】杰伊·R·卢利, 中里宜资, 大岛悦男, 杰拉尔丁·C·B·哈里曼, 肯尼斯·G·卡尔森, 修米尔·勾西, 艾米·M·艾尔德, 卡伦·M·马蒂尔 申请人:千禧药品公司, 协和发酵工业株式会社