抗肿瘤效果增强剂的制作方法
【专利摘要】本发明提供一种抗肿瘤效果增强剂，其是以式(Ⅰ)所示的尿嘧啶化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，(通式(Ⅰ)中，X表示C1-5亚烷基，构成该亚烷基的亚甲基之一可以被氧原子取代，R1表示氢原子或C1-6烷基，R2表示氢原子或卤原子、R3表示C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、(C3-6环烷基)C1-6烷基、卤化C1-6烷基或饱和杂环基)。
【专利说明】抗肿瘤效果增强剂
[0001](本申请是2010年11月29日递交的发明名称为“抗肿瘤效果增强剂”的申请201080051775.1的分案申请)
【技术领域】
[0002]本发明涉及抗肿瘤剂的抗肿瘤效果增强剂和使用其的抗肿瘤药。
【背景技术】
[0003]脱氧尿苷三磷酸酶(以下，也称为dUTPase(EC3.6.1.23))，是预防性的DNA修复酶。已知dUTPase是在天然型核酸三磷酸体中，只特异地识别脱氧尿苷三磷酸，并将其分解为脱氧尿苷一磷酸和焦磷酸的酶，在原核生物、真核生物两者中对于细胞的生存是必须的。
[0004]在恶性肿瘤中，可以确认恶性度和dUTPase的表达量相关(非专利文献1、2)，还报告了表达亢进的肿 瘤显示对化学疗法的抗性(非专利文献3)。另外，还揭示有在培养癌细胞中，如果利用 siRNA (small interfering Ribonucleic Acid,小干扰 RNA),使 dUTPase 的表达量下降，就会增强胸腺嘧啶脱氧核糖核苷酸合成酶抑制剂(以下，称为TS抑制剂)的抗肿瘤效果(非专利文献4)，暗示dUTPase抑制剂可以作为抗肿瘤效果增强剂的目标。
[0005]现有技术文献
[0006]非专利文献
[0007]非专利文献I J Clin Pathol.2009Apr ；62(4):364-9
[0008]非专利文献2:Int J Cancer.1999Dec22 ；84(6):614-7
[0009]非专利文献3 =Cancer Res.2000Jull ；60(13):3493-503
[0010]非专利文献4:Mol Pharmacol.2004S印；66(3):620_6
【发明内容】
[0011]发明所要解决的课题
[0012]但是，显示dUTPase抑制作用的低分子化合物实际上显示抗肿瘤效果增强作用这一点完全不为人知。
[0013]本发明的课题在于提供抗肿瘤剂的抗肿瘤效果增强剂、和使用其的抗肿瘤药。
[0014]用于解决课题的方法
[0015]因此，本发明的
【发明者】们为了解决上述课题而反复深入研究的结果，发现下述式(I )所示的尿嘧啶环N-1位上具有磺酰胺结构的尿嘧啶化合物或其盐具有强大的人dUTPase抑制作用，进一步研究发现对抗肿瘤剂(特别是代谢拮抗剂)具有优异的抗肿瘤效果增强作用，从而完成了本发明。
[0016]即，本发明提供一种抗肿瘤效果增强剂，其以下述式(I )所示的尿嘧啶化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，
[0017]
【权利要求】
1.尿嘧啶化合物或其药学上可接受的盐与抗肿瘤剂的组合在制造抗肿瘤药中的使用，其特征在于: 所述尿嘧啶化合物以式(I )表示，
2.如权利要求1所述的使用，其特征在于: 通式(I )中，X表示亚乙基或-0-C1-4亚烷基， R1表不氢原子或C1-3烷基，R2表不氢原子或氟原子。
3.如权利要求1或2所述的使用，其特征在于: 通式(I )中，X表不亚乙基或-O-CH2CH2CH2-基， R1表示氢原子、甲基或乙基，R2表示氢原子或氟原子， R3表示异丁基、2-甲基丁基、烯丙基、环戊基、环丙基甲基、2，2- 二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、四氢呋喃基或四氢吡咯基。
4.如权利要求1所述的使用，其特征在于，式(I)的化合物选自下述化合物: ?N- (3-(环丙基甲氧基)苄基)-3- ((2，4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-1 (2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺 ?(R)-N-(1-(3-(环戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-1 (2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺 ?3- ((2，4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-1 (2H)-基)甲氧基)-N- ((R)-1-(3- ((R)-四氢呋喃-3-基氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺 ?N- (3-(环丙基甲氧基)-4-氟苄基)-3- ((2，4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-1 (2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺 ?(R)-N-(1-(3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基)乙基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1 (2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺 ?N-(1-(3-(环丙基甲氧基)苯基)乙基)-3-((2，4_ 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-1 (2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺 ?N- (3-(环戊氧基)苄基)-3- ((2，4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-1 (2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺 ?(R)-N-(1-(3-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基)丙基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1 (2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺?(R)-N-(l-(3-(环戊氧基)-4-氟苯基)乙基)-3-((2,4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1 (2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺
?(R) -3- ((2, 4- 二氧代-3，4- 二氢嘧唳-1 (2H)-基)甲氧基)-N- (1- (3- (2, 2, 2- 二氟乙氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺 ?00-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2!1)-基)甲氧基)-N-(1-(3-异丁氧基苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺 ?3- ((2，4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-1 (2H)-基)甲氧基)-N- ((R)-1-(3-(⑶-2-甲基丁氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺 ?(R)-N-(1-(3-(2，2_ 二氣乙氧基)苯基)乙基)-3-((2, 4- 二氧代-3, 4_ 二氢喃啶-1 (2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺 ?(R) -3- ((2，4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-1 (2H)-基)甲氧基)-N-(1-(3-四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺 ?(R)-3-((2，4- 二氧代-3，4- 二氢嘧啶-1(2H)_ 基)甲氧基)-N-(1-(4-氟-3-(2, 2，2-二氟乙氧基)苯基)乙基)丙烷-1-磺酰胺 ?(R)-N-(1-(3-(2，2-二氟乙氧基)-4_ 氟苯基)乙基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1 (2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺 ?(R) -N- (1- (3-(烯丙氧基)苯基)乙基)-3-((2,4- 二氧代-3,4- 二氢U密啶-1 (2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺 ?(R)-N-(l-(3-(环丙基甲氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1 (2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺酰胺 ?(R)-N-(l-(3-(环丙基甲氧基)苯基)丙基)-3-(2，4_ 二氧代-3，4-二氢嘧P定-1 (2H)-基)丙烷-1-磺酰胺。
5.如权利要求1所述的使用，其特征在于: 抗肿瘤剂为5-氟尿嘧啶(5-FU)、替加氟-吉莫斯特-氧嗪酸钾(TS-1)、替加氟-尿嘧啶(UFT)、卡培他滨、5-氟-2’ -脱氧尿苷(FdUrd)、培美曲塞中的任意I种。
6.如权利要求1所述的使用，其特征在于: 相对于I摩尔抗肿瘤剂，所述尿嘧啶化合物或其药学上可接受的盐的配合比例为0.01~100摩尔。
7.如权利要求1所述的使用，其特征在于: 作为抗肿瘤药的形态，是包含所述尿嘧啶化合物或其盐并包含抗肿瘤剂的一剂型的制剂形态，或是包含所述尿嘧啶化合物或其盐的制剂与包含抗肿瘤剂的制剂的各自独立的制剂形态。
8.如权利要求1所述的使用，其特征在于: 抗肿瘤剂和所述尿嘧啶化合物制成试剂盒。
9.如权利要求1所述的使用，其特征在于: 作为抗肿瘤药能够治疗的恶性肿瘤，为头颈部癌、食道癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、胆囊-胆管癌、胰脏癌、肺癌、乳癌、卵巢癌、子宫颈癌、子宫体癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸瘤、骨-软组织肉瘤、白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、皮肤癌、脑瘤。
【文档编号】A61K31/7068GK103948599SQ201410177136
【公开日】2014年7月30日 申请日期:2010年11月29日 优先权日:2009年11月30日
【发明者】福冈正哲, 横川达史, 宫原成司, 宫腰均, 矢野稚子, 田口淳子, 高尾弥生 申请人:大鹏药品工业株式会社