一种美沙拉秦缓释颗粒剂及其制备方法
【专利摘要】本申请涉及一种美沙拉秦缓释颗粒及其制备方法。所述的缓释颗粒由如下重量百分比的活性成分及辅料组成：美沙拉秦40～60％，制丸母核18～36％，粘合剂3～7％，增塑剂0.5～1％，包衣材料15～35％，润滑剂0.5～1％，助流剂0.5～2％，其特征在于所述的美沙拉秦缓释颗粒采用两次上药制丸和两次包衣的工艺制得，并依次包括如下上药制丸、包衣的步骤：(1)制丸母核进行第一次上药制丸，制得第一次上药丸，(2)第一次上药丸进行第一次包衣，制得是第一次包衣药丸，(3)第一次包衣药丸进行第二次上药制丸，制得第二次上药丸，(4)第二次上药丸进行第二次包衣。本发明通过特定工艺制得的缓释颗粒，改善了美沙拉秦的包衣效率和释放行为。
【专利说明】一种美沙拉秦缓释颗粒剂及其制备方法
[【技术领域】]
[0001]本申请涉及一种药物新制剂，具体地说，涉及一种美沙拉秦缓释颗粒剂，本申请还提供该缓释颗粒剂的制备方法。属于药物制剂领域。
[【背景技术】]
[0002]炎症性肠病(Inflammaorybowel disease, IBD)包括溃瘍性结肠炎(Ulcerativecolitis,UC)和克罗恩氏病(Crohn’s disease,⑶)，溃瘍性结肠炎是最常见的直肠、结肠炎性疾病，肠道局部表现为连续性、弥漫性黏膜和黏膜下炎性改变，可形成肉眼可见的糜烂和溃疡，临床表现为黏液脓血便。其病因和确切的发病机理目前仍不清楚。一般认为是在遗传物质基础上，由于抗原刺激和体内免疫系统的激活，各种环境因素相互作用而引起的一种以肠道炎症为主要表现的慢性疾患。据国外权威机构统计数据表明，全球溃疡性结肠炎的发病率一般为5~8例/10万人，流行区域较高的是北美和欧洲地区。欧美国家UC的发病率为10~20例/10万人，患率超过200例/10万人，与之相比，亚洲国家的发病为I~2例/10万人，患病率为4~44例/10万人。其发生率可高达100例/10万人。近年来，随着工业化水平的提高，我国溃疡性结肠炎的发病率已有上升趋势，而久治不愈、反复发作或难治的病例已成为临床中的难题。
[0003]目前，临床上治疗UC的药物主要有氨基水杨酸类、激素、免疫抑制剂、抗生素、肝素等。随着药物研究的进步，氨基水杨酸制剂已由柳氮磺吡啶发展为巴柳氮、奥沙拉嗪、美沙拉秦(5-氨基水杨酸,5-aminosalicylic acid, 5-ASA)四个品种,氮磺吡唳、巴柳氮和奥沙拉秦均为美沙拉秦的前体 药物，在体内酶的作用下释放出美沙拉秦，而发挥治疗作用。临床治疗学认为溃疡性结肠炎是无法根治的，需反复治疗或维持治疗，从而使氨基水杨酸制剂成为不可缺少的品种。国外临床研究表明，选用氨基水杨酸类药物进行维持治疗可使复发率减少至25%。
[0004]自20世纪40年代初用柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine，SASP、SAZ)治疗UC有效以来，已成为治疗轻中度病例的主药，也是维持缓解最为有效的一类药物。其作用机制为抑制结肠粘膜释放白三烯，清除活性氧等损伤因子，抑制激活的白细胞产生这些物质。SASP系5-氨基水杨酸与磺胺吡唳(sulphapyridine,SP)以偶氮键相连的化合物，口服后有15%直达结肠，在肠内细菌偶氮还原酶的作用下，裂解为5-氨基水杨酸(5-ASA)和磺胺嘧啶(SP)。5-氨基水杨酸是起治疗作用的活性成分，不良反应多数是由磺胺吡啶引起，如磺胺过敏、胃肠道反应、肝肾功能损害、胰腺炎和精子动力异常等不良反应，患者不能耐受SASP，限制了其在临床的应用。
[0005]为了发挥柳氮磺胺吡啶的治疗作用又消除由于磺胺吡啶的存在带来的不良反应，人们考虑只选择其活性成分5-氨基水杨酸即美沙拉秦作为其替代品，它能够抑制肠巨噬细胞的移动及外周血和肠淋巴细胞产生免疫球蛋白，还可通过清除氧自由基而抑制脂肪酸过氧化达到治疗效果。临床研究实验表明:病例组应用美沙拉秦口服制剂总有效率为89.28%，显效率为57.14%，与对照组比较均有显著性差异(P〈0.05)，柳氮磺胺吡啶虽然为治疗UC的有效药物，但约20%的患者因磺胺类过敏或不能耐受而停用；其最大剂量为4-6g/d,而美沙拉秦最大剂量为4g/d,相当于柳氮磺胺吡唳IOg。
[0006]美沙拉秦化学名称为5-氨基水杨酸，作用于炎症黏膜，抑制引起炎症的前列腺素合成和炎症介质白三烯的形成，对肠壁炎症有显著的消炎作用，而不是进入血液循环后发挥作用，是世界公认的治疗溃疡性结肠炎的急性发作的首选药物，疗效优于柳氮磺吡啶。美沙拉秦直接口服可被胃和小肠迅速吸收，不能到达结肠部位。因此应该减少在上胃肠道的吸收，使其定位到末端回肠或结肠释放药物，才能保持病变肠段有效的药物浓度。
[0007]目前已上市美沙拉秦肠溶片和现有技术制备的美沙拉秦肠溶制剂较好地解决了上述问题，但均存在酸中释放量偏高，缓冲液中释放量偏低，不能到达病变部位，疗效不足，产品质量稳定性差，工艺复杂等。发明CN200480010790为一种高载药美沙拉秦小药囊，虽然解决了载药量不足的问题，但是不能在结肠部位有效释放，所制得药囊不具有靶向释放的效果。尤其对于美沙拉秦这种局部作用的药物；发明CN201080063271作为栓剂，虽然避免了首过效应，但是作用部位主要在直肠，覆盖范围较小，病人的顺应性也不如口服制剂；美沙拉秦肠溶片剂(CN201180040925和CN201210072493)能达到较高载药量和释放行为，但是和相同剂量的颗粒比，比表面积要小很多，也限制了释药及吸收区间，因此在生物利用度上差于颗粒剂。现有美沙拉秦及缓释技术易造成释药曲线不稳定，血药浓度波动大的问题。
[0008]本发明为克服上述问题，采用肠溶及缓释技术，提供一种美沙拉秦缓释颗粒剂及其制备方法。本发明采用了美沙拉秦制剂现有技术中未见报道的两次造粒、两次包衣的工艺，具有更好的缓释和控制药物释放的效果，有助于药物的持续释放，延长药物的有效血药浓度的时间，适于工业化生产，是一种很有潜力的释药系统。本发明美沙拉秦缓释颗粒剂微丸内为膜控型缓释骨架 结构，可使药物缓慢释放，并通过缓释包衣来调节药物释放速度和行为，从而达到缓释释药的目的。使药物在炎症局部有较好的生物利用度，避免上消化道吸收，减少药物的全身性作用，治疗效果更佳；使用方便，病人顺应性更强。用于治疗溃疡性结肠炎，治疗急性发作、预防复发，特别适用于对柳氮磺吡啶不能耐受者的缓解维持，使用方便，发挥局部治疗作用，更加有效。
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【发明内容】
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[0009]针对现有技术的不足，本发明目的在于提供一种新型的美沙拉秦缓释颗粒剂，用于治疗溃疡性结肠炎，特别适用于对柳氮磺吡啶不能耐受者的缓解维持，生物利用度高，治疗效果更好。
[0010]本发明技术方案如下:
[0011]本发明提供一种美沙拉秦缓释颗粒，由如下重量百分比的活性成分及辅料组成:美沙拉秦40~60%，制丸母核18~36%，粘合剂3~7%，增塑剂0.5~1%，包衣材料15~35%，润滑剂0.5~1%，助流剂0.5~2%，其特征在于所述的美沙拉秦缓释颗粒采用两次上药制丸和两次包衣的工艺制得，并依次包括如下上药制丸、包衣的步骤:(I)制丸母核进行第一次上药制丸，制得第一次上药丸，(2)第一次上药丸进行第一次包衣，制得是第一次包衣药丸，(3)第一次包衣药丸进行第二次上药制丸，制得第二次上药丸，(4)第二次上药丸进行第二次包衣。[0012]上述所述的美沙拉秦缓释颗粒，其特征在于:
[0013]所述的制丸母核选自乳糖丸芯、蔗糖丸芯、微晶纤维素丸芯或淀粉丸芯；
[0014]所述的粘合剂选自聚甲基丙烯酸酯类、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、阿拉伯胶、玉米朊、羟丙纤维素中的一种或者两种以上；
[0015]所述的增塑剂选自聚乙二醇6000 (PEG6000)、聚乙二醇4000 (PEG4000)、柠檬酸三乙酯中的一种或者两种以上；
[0016]所述的包衣材料选自聚甲基丙烯酸酸酯类、乙基纤维素或羟丙甲纤维素中的一种或者两种以上；
[0017]所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、微粉硅胶、滑石粉中的一种或者两种以上；
[0018]所述的助流剂为轻质无水硅酸或者滑石粉。
[0019]优选地，上述所述的美沙拉秦缓释颗粒，其中所述的聚甲基丙烯酸酯类选自尤特奇 ?L-30D-55 ( Eudragi广 L-30D-55)、尤特奇 Vb3OD (-Eudragit4 NE30D)或者尤特奇 4.100(.Eudragit1 S-100)。
[0020]本发明上述所述的美沙拉秦缓释颗粒，其中所述的制丸母核的粒径为0.4 —
0.6mmο
[0021]作为本发明另一目的，还提供一种制备上述所述的美沙拉秦缓释颗粒的方法，包括如下步骤:
[0022]美沙拉秦原料药预处理；
[0023]在离心包衣机中进行制丸母核的第一次上药制丸，制得第一次上药丸；
[0024]在流化床中对第一次上药丸进行第一次包衣，制得第一次包衣丸；
[0025]用离心包衣机对第一次包衣丸进行第二次上药制丸，制得第二次上药丸；
[0026]在流化床中对第二次上药丸进行第二次包衣。
[0027]其中，上述所述的方法，其中步骤(2)和(4)的上药制丸中，将粘合剂和任选存在的增塑剂溶于水或乙醇溶液配制为粘合剂溶液。其中，步骤(2)和(4)的上药制丸中所用粘合剂可以相同，也可以不同；优选步骤(2)的粘合剂溶液中含增塑剂；优选步骤(4)的粘合剂溶液中无增塑剂。
[0028]其中，上述所述的方法，其中所述步骤(3)和(5)的包衣中，将包衣材料和任选存在的润滑剂溶于水或乙醇溶液配制为包衣溶液。其中，步骤⑶和(5)的包衣中所用的包衣材料可以相同，也可以不同；优选步骤⑶和(5)的包衣溶液中都含润滑剂。
[0029]本发明上述所述的方法，其进一步包括步骤(5)制得的包衣颗粒和助流剂混匀的步骤。
[0030]本发明通过特定的制备工艺，特别是按次序的依次两次上药和两次包衣工艺，并选用合适粘合剂和包衣材料，如聚甲基丙烯酸酯系列产品尤特奇(Eudragit *L-30D-55 )，尤特奇NE30D (:Eudragitk.'NE30D)和尤特奇 tS-1OO (；Eudragit'' S-100)以及其他高分子疏水性材料，如乙基纤维素等，改善了美沙拉秦的包衣效率和释放行为。第一次包衣在颗粒表面形成均匀连续光滑的薄膜，降低了颗粒间的摩擦，提高了粒子的流动性，也减少了颗粒破裂的风险，并且能延缓药物释放；第二次包衣调节释放行为和控制药物释放的作用。本发明工艺可靠，稳定，适合于工业化生产。而且，与现有的美沙拉秦制剂相比较，本发明的美沙拉秦缓释颗粒剂，针对溃疡性结肠炎和克罗恩氏病，还具有以下优点:
1.缓释颗粒剂的分散度高，可到达结肠附近缓释释放。放入水中可迅速形成均匀混悬液。
2.缓释颗粒剂携带方便、服用方便，兼具颗粒剂和缓释制剂的共同优点，即使在没有水的情况下也可以吞服，也可置于水中分散后单独服用或与果汁、牛奶等同服，特别适合老年人、幼儿及吞服困难患者。3.本缓释颗粒剂制备工艺简单，对生产设备无特殊要求、制剂稳定性强，易于重现，对储存条件要求低，易于包装、运输、储存。
[0031]本发明的活性成分及辅料由下列百分比组成:
[0032]
【权利要求】
1.一种美沙拉秦缓释颗粒，由如下重量百分比的活性成分及辅料组成:美沙拉秦40~60%，制丸母核18~36%，粘合剂3~7%，增塑剂0.5~1%，包衣材料15~35%，润滑剂0.5~1%，助流剂0.5~2%，其特征在于所述的美沙拉秦缓释颗粒采用两次上药制丸和两次包衣的工艺制得，并依次包括如下上药制丸、包衣的步骤:(I)制丸母核进行第一次上药制丸，制得第一次上药丸，(2)第一次上药丸进行第一次包衣，制得是第一次包衣药丸，(3)第一次包衣药丸进行第二次上药制丸，制得第二次上药丸，(4)第二次上药丸进行第二次包衣。
2.根据权利要求1所述的美沙拉秦缓释颗粒，其特征在于: 所述的制丸母核选自乳糖丸芯、蔗糖丸芯、微晶纤维素丸芯或淀粉丸芯； 所述的粘合剂选自聚甲基丙烯酸酯类、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、阿拉伯胶、玉米朊、羟丙纤维素中的一种或者两种以上； 所述的增塑剂选自聚乙二醇6000 (PEG6000)、聚乙二醇4000 (PEG4000)、柠檬酸三乙酯中的一种或者两种以上； 所述的包衣材料选自聚甲基丙烯酸酸酯类、乙基纤维素或羟丙甲纤维素中的一种或者两种以上； 所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、微粉硅胶、滑石粉中的一种或者两种以上； 所述的助流剂为轻质无水硅酸或者滑石粉。
3.根据权利要求2所述的美沙拉秦缓释颗粒，其中所述的聚甲基丙烯酸酯类选自尤特奇 813(?~55 ( EudragV+L-30D-55)、尤特奇％:￡300 (:Eudmgtf* NE30D)或者尤特奇 6S-1OO('Eudragit* S-100)。
4.根据权利要求1一 3所述的美沙拉秦缓释颗粒，其中所述的制丸母核的粒径为0.4 — 0.6mm。
5.一种制备权利要求1 一 4任一项所述的美沙拉秦缓释颗粒的方法，包括如下步骤: 美沙拉秦原料药预处理； 在离心包衣机中进行制丸母核的第一次上药制丸，制得第一次上药丸； 在流化床中对第一次上药丸进行第一次包衣，制得第一次包衣丸； 用离心包衣机对第一次包衣丸进行第二次上药制丸，制得第二次上药丸； 在流化床中对第二次上药丸进行第二次包衣。
6.根据权利要求5所述的方法，其中步骤⑵和(4)的上药制丸中，将粘合剂和任选存在的增塑剂溶于水或乙醇溶液配制为粘合剂溶液。
7.根据权利要求6所述的方法，其中步骤(2)和(4)的上药制丸中所用粘合剂可以相同，也可以不同；优选步骤⑵的粘合剂溶液中含增塑剂；优选步骤⑷的粘合剂溶液中无增塑剂。
8.根据权利要求5— 7所述的方法，其中所述步骤(3)和(5)的包衣中，将包衣材料和任选存在的润滑剂溶于水或乙醇溶液配制为包衣溶液。
9.根据权利要求8所述的方法，其中步骤(3)和(5)的包衣中所用的包衣材料可以相同，也可以不同；优选步骤(3)和(5)的包衣溶液中都含润滑剂。
10.根据权利要求5-9所述的方法，其进一步包括步骤(5)制得的包衣颗粒和助流剂混匀的 步骤。
【文档编号】A61K31/606GK103989638SQ201410179241
【公开日】2014年8月20日 申请日期:2014年4月29日 优先权日:2014年4月29日
【发明者】范新华, 贺赟, 周岳宇, 张明洁, 杨京华 申请人:常州市第四制药厂有限公司