一种含有1,3,4-噻二唑和苯并异硒唑酮的衍生物及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种抗肿瘤作用的药物，一种含有1,3,4-噻二唑和苯并异硒唑酮的衍生物的制备方法，以乙腈为溶剂，在缚酸剂存在下，通过2-氯硒苯甲酰氯与1,3,4-噻二唑类衍生物进行缩合反应制备系列含有1,3,4-噻二唑和苯并异硒唑酮的衍生物。本发明的优点是：通过红外光谱、核磁共振氢谱及元素分析等确证了结构，通过测试人体乳腺癌细胞、肝癌细胞和肺癌细胞的抑制活性，结果表明：系列衍生物对人体乳腺癌细胞MCF-7、人体肝癌细胞SMMC-7721和人体肺癌细胞A549具有较好的抑制效果，具有潜在的应用前景。
【专利说明】—种含有1, 3, 4-噻二唑和苯并异砸唑酮的衍生物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药【技术领域】，特别是一种含有1，3，4-噻二唑和苯并异硒唑酮的衍生物及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002]硒是人体必需的一种微量元素，对维持人体正常生理功能起着关键作用。研究表明，硒与癌症、艾滋病、冠心病、贫血症、关节炎、糖尿病等40多种疾病的发生、发展有关，具有广泛的生物学活性。临床实践与流行病学研究显示:硒对抑制肿瘤的发展有保护作用，并通过多种机制产生抗癌作用，肿瘤细胞的许多发育模式都直接或间接地接受硒化合物调控。硒又是一个安全限度狭窄的微量元素，其毒性和化学形式密切相关，有机硒化合物的硒原子较难进入硒库，毒性一般较低，因而，人们一直致力于设计和改造有机硒化合物，以寻找抗肿瘤活性强、抗瘤谱广、毒副作用低、适用于临床的有机硒抗肿瘤药物。
[0003]在本领域的现有技术中，苯并异硒唑酮(benzisoselenazolone)衍生物具有模拟谷胱甘肽氧化酶(GSH-Px)的特性，其中，依布硒啉(ebselen)是目前公认的GSH-Px的最佳模拟物之一，参见:文献 I) Wendel A, Tiegs G.Biochem Pharmacol, 1986，35 (13): 2115 ;文献 2) Parnham MJ , Graf E.Biochem Pharmacol, 1987, 36(19):3095。
[0004]依布硒啉化学名为2-苯基-1，2-苯并异硒唑-3 (2H)-酮，由日本第一制药公司和德国Nattermann公司开发，目前在日本进行抗氧化作用的III期临床。研究表明:依布硒啉通过模拟GSH-Px作用，催化各种氧化还原反应，消除机体内过多的过氧化物，减轻过氧化物对细胞结构及其功能的干扰和损害，从而增强组织的抗氧化能力，具有抑制癌细胞的增殖、促进癌细胞凋亡的作用，参见:文献3)Sies H.Free Rad Biol Med, 1993，14(3):313 ;文献4)周志斌，夏小平，徐辉碧等.高等学校化学学报，1993，14(2): 220。此外，由于依布硒啉中的硒不能被机体所吸收，因而毒性较低(口服LD5(l>6180mg/kg,小鼠)。研究表明，依布硒啉的生物活性和低毒性可能与其环状硒酰胺结构有关，但硒仍然是生物活性的中心元素，参见:文献 5) Reich HJ, Jasperse CP.J Am Chem Soc, 1987，109,5549。这一结论对通过结构改造寻求性能更好的含硒抗癌药物具有重要的指导意义。依布硒啉化学结构式如下所示。
【权利要求】
1.一种含有1，3，4-噻二唑和苯并异硒唑酮的衍生物，其特征在于化学结构式如下所示:
2.一种如权利要求1所述含有1，3，4-噻二唑和苯并异硒唑酮的衍生物的制备方法，其特征在于:以乙腈为溶剂，在缚酸剂存在下，通过2-氯硒苯甲酰氯与1，3，4-噻二唑类衍生物进行缩合反应制备，步骤如下: 1)将2-氯硒苯甲酰氯、1，3，4-噻二唑类衍生物、乙腈溶剂和缚酸剂混合并搅拌均匀，在18-30°C下进行缩合反应，反应时间为8-10h，得到反应液； 2)将上述反应液移置冰水中，用乙酸乙酯萃取，再用无水硫酸钠干燥，过滤后减压除去乙酸乙酯，析出固体后，将剩余液以硅胶柱分离方法提纯，即可制得目标物。
3.根据权利要求2所述含有1，3，4-噻二唑和苯并异硒唑酮的衍生物的制备方法，其特征在于:所述1，3，4-噻二唑类衍生物为2-氨基-5-(苯氨基甲酰基苯甲硫基)-1，3，4-噻二唑、2-氨基-5-(邻甲苯氨基甲酰基苯甲硫基)-1，3，4-噻二唑、2-氨基-5-(间甲苯氨基甲酰基苯甲硫基)-1, 3，4-噻二唑、2-氨基-5-(邻氯苯氨基甲酰基苯甲硫基)-1, 3，4-噻二唑，2-氨基-5-(间氯苯氨基甲酰基苯甲硫基)_1，3，4-噻二唑或2-氨基-5-(邻硝基苯氨基甲酰基苯甲硫基)-1，3，4-噻二唑。
4.根据权利要求2所述含有1，3，4-噻二唑和苯并异硒唑酮的衍生物的制备方法，其特征在于:所述缚酸剂为三乙胺、无水乙酸钠、吡啶或哌啶。
5.根据权利要求2所述含有1，3，4-噻二唑和苯并异硒唑酮的衍生物的制备方法，其特征在于:所述2-氯硒苯甲酰氯与1，3，4-噻二唑类衍生物的摩尔比为1-1.2:1 ;2_氨基-5-(取代苯氨基甲酰基苯甲硫基)_1，3，4-噻二唑与溶剂的用量比为lmmol:10-15mL ；缚酸剂与2-氨基-5-(取代苯氨基甲酰基苯甲硫基)-1，3，4-噻二唑的用量摩尔比为1-2:1。
6.一种如权利要求1所述含有1，3，4-噻二唑和苯并异硒唑酮的衍生物的应用，其特征在于:用于制备抗肿瘤的药物组合物，包括抗肝癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、胰腺癌、直肠癌、淋巴癌、食道癌、口腔癌、鼻咽癌或皮肤癌的药物组合物。
【文档编号】A61P35/00GK103951664SQ201410197680
【公开日】2014年7月30日 申请日期:2014年5月12日 优先权日:2014年5月12日
【发明者】陈宝泉, 荆芬, 付小云, 李莎, 史艳萍, 李彩文, 刘玉明, 李宝林, 赵继军, 王雪峰 申请人:天津理工大学