端粒酶活化化合物及其使用方法

端粒酶活化化合物及其使用方法
【专利摘要】本发明涉及一系列化合物和包含它们的组合物在活化端粒酶和治疗与之相关的疾病、障碍和/或病症中的应用。
【专利说明】端粒酶活化化合物及其使用方法
[0001 ] 本申请是同名发明名称的中国专利申请第200880024705.X号的分案申请，原案国际申请号为PCT/IL2008/000756，国际申请日为2008年6月4日。
【技术领域】
[0002]本发明涉及一系列化合物和包含它们的组合物在促进端粒酶表达和/或活化，以及治疗与之相关的疾病、障碍和/或病症中的应用。
【背景技术】
[0003]端粒酶是催化端粒重复序列添加到端粒末端上的核糖核蛋白。端粒是封端染色体末端的长串重复序列。在人中，端粒一般长度是7-10kb并且包含多个重复单元。端粒酶不在大部分成人细胞中表达，且端粒长度随连续复制循环而缩短。
[0004]端粒酶作为端粒延伸中的逆录酶起作用，所述端粒因末端复制问题而防止了端粒缺失。没有端粒酶，端粒在导致由染色体不稳定性造成的衰老、细胞凋亡和细胞死亡的每一细胞分裂中缩短。端粒酶在体细胞中无活性，而在90%的癌细胞中，端粒酶被再活化。尽管端粒酶活化可能是危险的，因为它可以模拟癌症发生过程，但是端粒酶促进剂在理论上可以作为抗衰老剂而临床应用于某些医学病症。相反，端粒酶抑制剂可以用于抗癌症。癌症和老化紧密相关:预防癌症的措施可以导致过早衰老，而细胞无限增殖化是形成恶性癌细胞所需要的。尽管存在激活癌发生的理论风险，但是活化端粒酶可以导致衰老减缓。
[0005]评价端粒 长度在理解端粒生物学和临床意义方面是重要的。端粒的长度用作研究染色体稳定性、端粒酶活性和/或表达、细胞增殖能力和老化过程中的有用指示剂。端粒酶的临床价值可以在其在如下情况中的重要性中得以证实:癌症、过早衰老综合征或节段性早衰；遗传异常，因染色体不稳定性导致的疾病，例如布卢姆综合征(罕见的遗传病症，其特征在于受侵害人的染色体的高频繁中断和重排)和与衰老相关的疾病，例如Warner’s综合征(罕见的在年轻人中表现快速衰老的疾病)。端粒长度的动力学在具体疾病发展中具有不同的表达模式。因此，它在预测疾病中具有巨大价值。
[0006]可以通过DNA印迹法、杂交保护测定、荧光原位杂交、流式细胞仪、原位引发、定量-聚合酶链反应和单一端粒长度分析来测定端粒长度。
[0007]缺乏端粒酶活性和/或表达和短端粒可以导致先天性角化不良，再生障碍性贫血，因心血管疾病、中风或感染导致的死亡增加、高血压或慢性应激。
[0008]经证实端粒酶在端粒酶灭活鼠中的转导防止了肝中的损害。
[0009]除端粒酶在端粒长度维持中的作用外，积累的数据还提示端粒酶逆录酶(TERT)蛋白具有额外的生理功能，即，以不涉及端粒延伸的机理(尚不清楚)保护细胞和防止小鼠受各种损害。
[0010]活化端粒酶的化合物由此应用于多种临床相关方案
【发明内容】
[0011]本发明在一个实施方案中提供了刺激或增加细胞或组织中端粒酶活性和/或表达的方法，包括使所述细胞或组织接触由式I的结构表示的化合物:
【权利要求】
1.由式I结构表示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶体或它们的任意组合在制备用于刺激或促进细胞或组织中端粒酶表达、活性或其组合的药物中的应用:
2.权利要求1的用途，其中所述化合物由式IV表示:
3.权利要求2的用途，其中所述化合物由式VI表示:
4.权利要求3的用途，其中所述化合物由式VII表示:
5.权利要求3的用途，其中所述化合物由式VIII表示:
6.权利要求3的用途，其中所述化合物由式IX表示:
7.权利要求3的用途，其中所述化合物由式X表示:
8.权利要求3的用途，其中所述化合物由式XI表示:

9.权利要求3的用途，其中所述化合物由式XII表示:
10.权利要求3的用途，其中所述化合物由式XIII表示:
11.权利要求1的用途，其中所述化合物由式XIV表示:
12.权利要求1的用途，其中所述化合物由式XV表示:.UxpU
13.权利要求1的用途，其中所述化合物由式XVI表示:
14.权利要求1的用途，其中使所述细胞或组织接触包含所述化合物的药物组合物。
15.权利要求1的用途，其中所述细胞或组织分离自患有如下疾病的受试者或从其体内分离:神经变性疾病，神经系统损伤，血管疾病，与衰老相关的疾病或病症，毛发变灰或脱发，变性关节病，骨骼系统变性疾病，肌肉组织变性疾病，黄斑变性，感染，免疫系统损伤，癌症，变性炎性疾病，导致加速细胞更新的遗传病，贫血，或男性或女性不育。
16.由式I结构表示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶体或它们的任意组合在制备用于治疗受试者能够受端粒酶表达、活性或其组合影响的疾病的药物中的应用:
17.权利要求16的用途，其中所述疾病是神经变性疾病，神经系统损伤，血管疾病，与衰老相关的疾病或病症，毛发变灰或脱发，变性关节病，骨骼系统变性疾病，肌肉组织变性疾病，黄斑变性，感染，免疫系统损伤，癌症，变性炎性疾病，导致加速细胞更新的遗传病，贫血，或男性或女性不育。
18.权利要求17的用途，其中所述癌症是白血病。
19.权利要求16的用途，其中所述化合物由式IV表示:

20.权利要求19的用途，其中所述化合物由式VI表示:
21.权利要求20的用途，其中所述化合物由式VII表示:
22.权利要求20的用途，其中所述化合物由式VIII表示:
23.权利要求20的用途，其中所述化合物由式IX表示:
24.权利要求20的用途，其中所述化合物由式X表示:

25.权利要求20的用途，其中所述化合物由式XI表示:
26.权利要求20的用途，其中所述化合物由式XII表示:
27.权利要求20的用途，其中所述化合物由式XIII表示:
28.权利要求16的用途，其中所述化合物由式XIV表示:
29.权利要求16的用途，其中所述化合物由式XV表示:
30.权利要求16的用途，其中所述化合物由式XVI表示:
31.权利要求16的用途，其中将所述化合物作为药物组合物的组成部分给药。
32.由式I结构表示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶体或它们的任意组合在制备用于治疗急性或慢性皮肤病的药物中的应用:
33.权利要求32的用途，其中所述急性或慢性疾病是创伤，烧伤，磨损，切口，移植物部位，感染因子导致的损害，慢性静脉溃疡，糖尿病性溃疡，压迫性溃疡，受压溃疡，粘膜溃疡，黑素瘤或瘢痕疙瘩形成。
34.权利要求32的用途，其中所述化合物由式IV表示:
35.权利要求34的用途，其中所述化合物由式VI表示:

36.权利要求35的用途，其中所述化合物由式VII表示:
37.权利要求35的用途，其中所述化合物由式VIII表示:
38.权利要求35的用途，其中所述化合物由式IX表示:
39.权利要求35的用途，其中所述化合物由式X表示:
40.权利要求35的用途，其中所述化合物由式XI表示:
41.权利要求35的用途，其中所述化合物由式XII表示:
42.权利要求35的用途，其中所述化合物由式XIII表示:
43.权利要求32的用途，其中所述化合物由式XIV表示:
44.权利要求32的用途，其中所述化合物由式XV表示:
45.权利要求32的用途，其中所述化合物由式XVI表示:

46.权利要求32的用途，其中所述化合物为药物组合物的组成部分。
47.由式I结构表示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶体或它们的任意组合在制备用于抑制、消除或延缓受试者细胞或组织中细胞衰老的药物中的应用:
48.权利要求47的用途，其中所述化合物由式IV表示:
49.权利要求48的用途，其中所述化合物由式VI表示:
50.权利要求49的用途，其中所述化合物由式VII表示:
51.权利要求49的用途，其中所述化合物由式VIII表示:
52.权利要求49的用途，其中所述化合物由式IX表示:
53.权利要求49的用途，其中所述化合物由式X表示:
54.权利要求49的用途，其中所述化合物由式XI表示:
55.权利要求49的用途，其中所述化合物由式XII表示:
56.权利要求49的用途，其中所述化合物由式XIII表示:
57.权利要求47的用途，其中所述化合物由式XIV表示:
58.权利要求47的用途，其中所述化合物由式XV表示:
59.权利要求47的用途，其中所述化合物由式XVI表示:
60.权利要求47的用途，其中所述化合物为药物组合物的组成部分。
61.权利要求47的用途，其中抑制、消除或延缓受试者细胞或组织中细胞衰老扩展了该受试者的寿命。
62.权利要求47的用途，其中所述细胞或组织包括用于所述受试者移植的细胞或组织。
63.权利要求47的用途，其中所述细胞或组织分离自具有如下疾病的受试者或从其体内分离:神经变性疾病，与衰老相关的疾病或病症，毛发变灰或脱发，变性关节病，骨骼系统变性疾病，肌肉组织变性疾病，黄斑变性，变性炎性疾病或导致加速细胞更新的遗传病。
64.由式I结构表示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶体或它们的任意组合在制备用于减少或消除受试者老化效应的药物中的应用:
65.权利要求64的用途，其中所述化合物由式IV表示:
66.权利要求65的用途,其中所述化合物由式VI表不:
67.权利要求66的用途，其中所述化合物由式VII表示:
68.权利要求66的用途，其中所述化合物由式VIII表示:

69.权利要求66的用途，其中所述化合物由式IX表示:
70.权利要求66的用途，其中所述化合物由式X表示:
71.权利要求66的用途，其中所述化合物由式XI表示:
72.权利要求66的用途，其中所述化合物由式XII表示:

73.权利要求66的用途，其中所述化合物由式XIII表示:.m、
74.权利要求64的用途，其中所述化合物由式XIV表示:
75.权利要求64的用途，其中所述化合物由式XV表示:
76.权利要求64的用途，其中所述化合物由式XVI表示:
77.权利要求64的用途，其中所述化合物为药物组合物的组成部分。
78.权利要求64的用途，其中所述老化效应包括对受试者的皮肤、毛发、眼、肌肉组织或骨的作用。
79.由式I结构表示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶体或它们的任意组合:
80.权利要求79的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶体或它们的任意组合，其特征在于，所述化合物由式IV表示:
81.权利要求80的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶体或它们的任意组合，其特征在于，所述化合物由式VI表示:
82.权利要求81的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶体或它们的任意组合，其特征在于，所述化合物由式VII表示:
83.权利要求81的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶体或它们的任意组合，其特征在于，所述化合物由式VIII表示:
84.权利要求81的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶体或它们的任意组合，其特征在于，所述化合物由式IX表示:

85.权利要求81的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶体或它们的任意组合，其特征在于，所述化合物由式X表示:
86.权利要求81的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶体或它们的任意组合，其特征在于，所述化合物由式XI表示:
87.权利要求81的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶体或它们的任意组合，其特征在于，所述化合物由式XII表示:
88.权利要求81的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶体或它们的任意组合，其特征在于，所述化合物由式XIII表示:

89.权利要求79的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶体或它们的任意组合，其特征在于，所述化合物由式XIV表示:
90.权利要求79的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶体或它们的任意组合，其特征在于，所述化合物由式XV表示:
91.权利要求79的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶体或它们的任意组合，其特征在于，所述化合物由式XVI表示:
【文档编号】A61K31/075GK104000806SQ201410208371
【公开日】2014年8月27日 申请日期:2008年6月4日 优先权日:2007年6月4日
【发明者】阿维夫·加齐特, 希蒙·斯拉温, 艾瑟·普里尔, 萨拉·伊兹扎克 申请人:本古里安大学内盖夫研究发展局, 希蒙·斯拉温, 阿维夫·加齐特