噻吩并噻喃并吡唑类化合物及其医药应用的制作方法
【专利摘要】本发明属于医药【技术领域】，涉及噻吩并噻喃并吡唑类化合物及其应用。噻吩并噻喃类化合物包括噻吩并噻喃并吡唑类化合物的衍生物和药学上适用的盐，噻吩并噻喃并吡唑类化合物以及该类化合物药学上适用的酸加成的盐可以与现有药物合并或单独使用作为脂氧合酶抑制剂，用于治疗与花生四烯酸代谢过程有关的相关疾病如炎症、痛风、头痛、牙痛、神经痛和关节痛等慢性钝痛。
【专利说明】噻吩并噻喃并吡唑类化合物及其医药应用【技术领域】
[0001]本发明属于医药【技术领域】，涉及噻吩并噻喃并吡唑类化合物及其作为脂氧合酶抑制剂应用，及其制备方法。
【背景技术】
[0002]炎症是机体对各种炎性刺激引起组织损害而产生的一种基本病理过程，也是机体对感染的一种防御机制，炎症主要表现为红肿、疼痛等。
[0003]对于炎症的治疗，早期曾广泛使用糖皮质激素类抗炎药，也取得了令人瞩目的效果，但糖皮质激素类药物长期使用会产生依赖性，且易引起肾上腺皮质功能衰退等副作用。自20世纪50~60年代出现保泰松(Phenylbutazone)、吲哚美辛(Indomethacin)和布洛芬(Ibuprofen)等药物后，非留体抗炎药(Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs, NSAIDs)引起了人们的关注，并逐渐成为抗炎药研究和开发的重点。20世纪70年代初，人们发现非留体抗炎药的作用机制是通过抑制环氧合酶(Cycloxygenase, C0X)或脂氧合酶(Lipoxygenase, L0X)从而抑制花生四烯酸(Arachidonic Acid, AA)的代谢途径达到抗炎的目的。
[0004]炎症是一个复杂过程，多种因素均能生成“致炎物质”，其中一种机理与花生四烯酸的代谢过程有关。当细胞膜受刺激时，由磷脂酶A2和磷脂酶C催化细胞膜磷脂水解释放花生四烯酸，而花生四烯酸的体内代谢在炎症过程中起着重要作用。经释放的花生四烯酸可进一步通过两条途径完成生物转化:⑴在环氧合酶的催化下，氧化代谢成前列腺素(Prostaglandins, PG)和血栓素(Thromboxanes, TX)等；⑵在脂氧合酶的催化下生成白三烯(Leukotrienes, LT)。环氧合酶与脂氧合酶催化的代谢产物间存在着一定平衡制约关系，单纯抑制其中一条代谢途径将引起花生四烯酸进入其他代谢途径，从而造成炎症的进一步发展。既然花生四烯酸可通过环氧合酶与脂氧合酶两条代谢途径代谢产生致炎物质，设计对环氧合酶和脂氧合酶双重阻断的抑制剂，将极大地提高抗炎活性和降低副作用，因此开发具有双重阻断作用的抑制剂是目前抗炎药研究的热点方向之一。
【发明内容】
[0005]本发明所解决的技术问题是提供一种如式I或II所示的化合物、其前体药物和药物活性代谢物以及其药学上可接受的盐，并提供了其在制备预防和治疗脂氧合酶相关的疾病的药物中的应用。
[0006]本发明是通过如下技术方案实现的:
[0007]本发明所涉及的化合物为:
[0008]
【权利要求】
1.噻吩并噻喃并吡唑类化合物，其前体药物和药物活性代谢物以及其药学上可接受的盐，选自: 1-(7-溴-1,4-二氢噻吩并[3，，2，: 5，6]噻喃并[4，3_c]吡唑-3-甲酰基)-4-(4-甲基苯基)哌嗪； 1-(7-溴-1，4-二氢噻吩并[3’，2’: 5，6]噻喃并[4，3_c]吡唑_3_羰基)-4-( 二苯基甲基)哌嗪； N’ N- 二ZM -7-溴-1, 4- 二氢噻吩并[3，，2，:5,6]噻喃并[4，3_c]吡唑-3-酰胺；1-(7-溴-1，4- 二氢噻吩并[3’，2’:5,6]噻喃并[4，3_c]吡唑-3-羰基)-4- (3-氯-4-氟苯基)哌嗪； 1-(7-溴-1，4-二氢噻吩并[3’，2’: 5，6]噻喃并[4，3_c]吡唑_3_羰基)-4-(4-氯苯基)哌嗪； 1-(7-溴-1，4-二氢噻吩并[3’，2’: 5，6]噻喃并[4，3_c]吡唑_3_羰基)-4-(4-三氟甲氧基苯基)哌嗪；1-(7-溴-1，4-二氢噻吩并[3’，2’:5,6]噻喃并[4，3_c]吡唑_3_羰基)-4- (2-氟苯基)哌嗪； 1-(7-溴-1，4-二氢噻吩并[3，，2，: 5，6]噻喃并[4，3_c]吡唑_3_羰基)-4-(4-三甲氧基苯基)哌嗪； 1-(7-溴-1，4-二氢噻吩并[3’，2’:5,6]噻喃并[4，3_c]吡唑-3-羰基)-4-苯基哌 嗪； 1-(7-溴-1，4-二氢噻吩并[3’，2’: 5，6]噻喃并[4，3_c]吡唑_3_羰基)-4-(4-氟苯基)哌嗪； 1-(7-溴-1，4-二氢噻吩并[3，，2’:5,6]噻喃并[4，3_c]吡唑_3_羰基)-4-甲基哌嗪； 1-(7-溴-1，4-二氢噻吩并[3’，2’:5,6]噻喃并[4，3_c]吡唑_3_羰基)-4-苄基哌嗪； 1-(7-溴-1，4-二氢噻吩并[3’，2’:5,6]噻喃并[4，3_c]吡唑 _3_ 羰基)_4_[ (4-氯苯基)(苯基)甲基]哌嗪； N-叔丁基-7-溴-1，4- 二氢噻吩并[3’，2’: 5，6]噻喃并[4，3_c]吡唑-3-酰胺； 1-(7-溴-1，4-二氢噻吩并[3’，2’: 5，6]噻喃并[4，3_c]吡唑_3_羰基)-4-(3-溴苯基)哌嗪； 1-(7-溴-1，4-二氢噻吩并[3，，2，: 5，6]噻喃并[4，3_c]吡唑_3_羰基)-4-(4-乙氧基苯基)哌嗪；4-(7-溴-1，4- 二氢噻吩并[3’，2’:5,6]噻喃并[4，3_c]吡唑-3-羰基)吗啉；1-(7-溴-1，4- 二氢噻吩并[3’，2’:5,6]噻喃并[4，3_c]吡唑-3-羰基)吡咯烷；N-异丙基-7-溴-1，4- 二氢噻吩并[3’，2’:5,6]噻喃并[4，3_c]吡唑-3-酰胺；#-(2-二乙胺基)乙基-7-溴-1，4-二氢噻吩并[3’，2’:5,6]噻喃并[4，3_c]吡唑-3-酰胺； % 二甲基-7-溴-1, 4- 二氢噻吩并[3，，2’:5，6]噻喃并[4，3_c]吡唑-3-酰胺； N-苯基-7-溴-1, 4- 二氢噻吩并[3，，2，: 5，6]噻喃并[4，3_c]吡唑-3-酰胺； 1-(7-溴-1，4- 二氢噻吩并[3’，2’:5,6]噻喃并[4，3_c]吡唑-3-羰基)哌啶；N -苄基-7-溴-1，4- 二氢噻吩并[3，，2’:5，6]噻喃并[4，3_c]吡唑-3-酰胺； N -(呋喃-2-基亚甲基)-7-溴-1，4- 二氢噻吩并[3’，2’:5，6]噻喃并[4，3_c]吡唑-3-酰胺； N -(吡啶-2-基)-7-溴-1，4-二氢噻吩并[3’，2’: 5，6]噻喃并[4，3_c]吡唑_3_酰胺； 1-(7-溴-1，4-二氢噻吩并[3，，2，:5，6]噻喃并[4，3_c]吡唑_3_羰基)_4_(3，5_二三氟甲基苯基)哌嗪；
1-(7-溴-1,4-二氢噻吩并[3’，2’: 5，6]噻喃并[4，3_c]吡唑 _3_ 羰基)-4-(3，4-二氟苯基)哌嗪； 1-(7-溴-1,4-二氢噻吩并[3，，2，: 5，6]噻喃并[4，3_c]吡唑_3_羰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪； 1-(7-溴-1，4-二氢噻吩并[3’，2’: 5，6]噻喃并[4，3_c]吡唑_3_羰基)-4-(2-氯苯基)哌嗪； 1-(7-溴-1,4-二氢噻吩并[3’，2’: 5，6]噻喃并[4，3_c]吡唑 _3_ 羰基)-4-(2，5-二甲基苯基)哌嗪； 1-(7-溴-1,4-二氢噻吩并[3’，2’: 5，6]噻喃并[4，3_c]吡唑_3_羰基)-4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪； 1-(4，5- 二氢-滅-噻吩并[2’，3’: 2，3]硫杂并[4，5_c]吡唑-3-羰基)~4~ ( 二苯甲基苯基)哌嗪； 1-(4，5- 二氢-滅-噻吩并[2，，3’: 2，3]硫杂并[4，5_c]吡唑-3-羰基)~4~ (4-氯苯基)哌嗪； 1-(4, 5-二氢-3a^_ 噻吩并[2’，3’:2，3]硫杂并[4，5_c]吡唑 _3_ 羰基)_4_[ (4-氯苯基)(苯基)甲基]哌嗪； N-叔丁基-4，5- 二氢-滅-噻吩并[2，，3’: 2，3]硫杂并[4，5_c]吡唑-3-酰胺； 1-(4, 5- 二氢-滅-噻吩并[2，，3’:2，3]硫杂并[4，5_c]吡唑-3-羰基)_4_甲基哌嗪； % 二乙基-4，5- 二氢H噻吩并[2’，3’: 2，3]硫杂并[4，5_c]吡唑-3-酰胺；1-(4, 5- 二氢-滅-噻吩并[2，，3’:2，3]硫杂并[4，5_c]吡唑-3-羰基)-4-(4-甲基苯基)哌嗪； 1-(4, 5- 二氢H噻吩并[2，，3’:2，3]硫杂并[4，5_c]吡唑-3-羰基)_4_苯基哌嗪； 1-(4，5- 二氢_滅_噻吩并[2，，3’: 2，3]硫杂并[4，5_c]吡唑-3-羰基)~4~ (4-三氟甲氧基苯基)哌嗪； 1-(4，5- 二氢H噻吩并[2，，3’: 2，3]硫杂并[4，5_c]吡唑-3-羰基)-4- (4-三氟甲氧基苯基)哌嗪； 1-(4, 5- 二氢H噻吩并[2’，3’:2，3]硫杂并[4，5_c]吡唑-3-羰基)_4_苄基哌嗪； 1-(4, 5- 二氢_滅_噻吩并[2，，3’:2，3]硫杂并[4，5_c]吡唑-3-羰基)-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪；1-(4，5- 二氢-滅-噻吩并[2，，3’: 2，3]硫杂并[4，5_c]吡唑-3-羰基)-4- (3-三氟甲基苯基)哌嗪； 1-(4，5- 二氢H噻吩并[2’，3’: 2，3]硫杂并[4，5_c]吡唑-3-羰基)-4- (3-溴苯基)哌嗪； 1-(4，5- 二氢 H 噻吩并[2’，3’: 2，3]硫杂并[4，5_c]吡唑-3-羰基)-4- (3，4- 二氟苯基)哌嗪； % 二甲基-4，5- 二氢H噻吩并[2’，3’: 2，3]硫杂并[4，5_c]吡唑-3-酰胺； 1-(4, 5- 二氢-滅-噻吩并[2，，3’:2，3]硫杂并[4，5_c]吡唑-3-羰基)吡咯烷； N-异丙基-4，5- 二氢-滅-噻吩并[2，，3’: 2，3]硫杂并[4，5_c]吡唑-3-酰胺； N-苄基-4，5- 二氢-滅-噻吩并[2，，3’: 2，3]硫杂并[4，5_c]吡唑-3-酰胺； N-苯基-4，5- 二氢-滅-噻吩并[2，，3’: 2，3]硫杂并[4，5_c]吡唑-3-酰胺； 4-(4, 5- 二氢-滅-噻吩并[2’，3’:2，3]硫杂并[4，5_c]吡唑-3-羰基)吗啉； 1-(4, 5- 二氢-滅-噻吩并[2，，3’:2，3]硫杂并[4，5_c]吡唑-3-羰基)哌啶； #-(呋喃-2-基亚甲基)-4，5_ 二氢-3必-噻吩并[2’，3’:2，3]硫杂并[4，5_c]吡唑-3-酰胺； 1-(4, 5- 二氢-滅-噻吩并[2’，3’:2，3]硫杂并[4，5-c]吡唑-3-羰基)-4- (3-氯-4-氟苯基)哌嗪； 1-(4, 5- 二氢-滅-噻吩并[2，，3’:2，3]硫杂并[4，5_c]吡唑-3-羰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪； 1-(4, 5-二氢-3a^_ 噻吩并[2，，3’:2，3]硫杂并[4，5_c]吡唑_3_羰基)_4_(3，5_ 二三氟甲基苯基)哌嗪； 1-(4，5- 二氢H噻吩并[2’，3’: 2，3]硫杂并[4，5_c]吡唑-3-羰基)-4- (2-氟苯基)哌嗪； 1-(4，5- 二氢H噻吩并[2’，3’: 2，3]硫杂并[4，5_c]吡唑-3-羰基)-4- (2-氯苯基)哌嗪； N-叔丁基-7，8- 二溴-1，4- 二氢噻吩并[3’，2’: 5，6]噻喃并[4，3_c]吡唑-3-酰胺； N，N- 二甲基-7，8- 二溴-1，4- 二氢噻吩并[3’，2’:5，6]噻喃并[4，3_c]吡唑-3-酰胺。
2.一种药物组合物，包括权利要求1的噻吩并噻喃并吡唑类化合物，其前体药物和药物活性代谢物以及其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂。
3.权利要求1所述的化合物或权利要求2所述的药物组合物在制备治疗炎症药物中的应用。
4.如下通式(I)或(II)所述的化合物在制备治疗炎症药物中的应用，^R4 n1- /oV
(I)Ri^OO^° (π) 其中η为1、2等自然数；优选1，2; R1可以为H或卤素； R2可以为氢或卤素； R3为任意选择地由I个、2个或3个独立地选自H、卤素、-OCH3> -CH3> -CF3> -OCF3取代的苯环，二苯甲基、4-氯二苯甲基，苄基； R4、R5分别独立地选自氢、甲基、乙基、叔丁基、异丙基、N，N- 二乙基、苯基、呋喃甲基、苄基，或R2、R3与它们相连的氮原子一起组成吡咯烷基，哌啶基，N-甲基哌啶基，吗啉基，六亚甲基亚胺基环。
5.根据权利要求3或4所述的应用，其特征在于:所述的炎症包括痛风、头痛、牙痛、神经痛和关节痛。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于:所述的炎症为5-脂氧合酶阻断炎症介质白三烯的形成而产生。
7.根据权利要求3-4所述的应用，其特征在于:其中所述的花生四烯酸经5-脂氧合酶的催化生成白三烯的相关疾病为炎症、痛风、头痛、牙痛、神经痛和关节痛等慢性钝痛。
【文档编号】A61P1/02GK103980289SQ201410213758
【公开日】2014年8月13日 申请日期:2014年5月20日 优先权日:2014年5月20日
【发明者】胡春, 王欣, 金辄, 刘晓平, 黄二芳, 孙蕊 申请人:沈阳药科大学