抗细胞增殖紊乱的水溶性苯并噻唑金属盐及其制备方法
【专利摘要】本发明提供了式I所述化合物及其制备方法和用途。本发明制备的盐类化合物的生物利用度显著提高，为临床用药提供了更好的选择。本发明化合物的合成方法操作简便，收率高，为该类化合物的工业化生产提供了可能。
【专利说明】抗细胞增殖紊乱的水溶性苯并噻唑金属盐及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明主要涉及抗细胞增殖紊乱的水溶性苯并噻唑金属盐及其制备方法。
【背景技术】
[0002]不受控制的细胞分裂和增殖是癌症的标志。目前已研究并获得大量的对抗肿瘤细胞增殖的药物。但是其中有许多存在包括对正常细胞毒性大、溶解度差等的各种缺点。所以本领域内仍然需要发明化合物抗肿瘤细胞增殖。本发明的目的能提供一种抗肿瘤细胞增殖化合物。该化合物能水溶性好，而水溶性提高是可以提高该化合物血药浓度，这是提高体内抗肿瘤活性增殖的关键因素。
[0003]类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)是主要侵犯滑膜关节的慢性系统性自身免疫疾病，表现为对称性周围性多关节炎，常累及手、足小关节，最终可发展为关节破坏和功能残疾。受累关节成纤维样滑膜细胞类似于肿瘤细胞的异常增殖是RA区别于其他关节炎症的特征性改变。目前类风湿性关节炎的治疗雷公藤多甙、甲氨蝶呤发挥抗RA作用部分可通过抑制维样滑膜细胞增殖实现。目前已证实甲氨蝶呤和雷公藤多甙对于成纤维样滑膜细胞增殖活性抑制明显。本发明化合物能针对RA病理改变的关键因素-滑膜细胞异常增殖发挥作用。虽然本发明化合物在专利申请号:201210049848.4，公开了一种苯并噻唑衍生物及其的制备方法，该申请指出，化合物:2-(1氢-苯并噻唑基-2基)-4，5，6，7-四氢-2氢-吲唑-3-醇,其结构式如式2，然而，式2化合物水溶性极差，为该药物在体内发挥活性以及后期使用带来了极大的不便。本发明化合物水溶解度增加有助于提高其在体内血药浓度，从而增强其抗RA作用。
[0004]既往研究表明，T细胞的异常活化增殖在银屑病发病机制中扮演了中心角色。银屑病皮损中发现异常活化的T细胞浸润，它分泌多种炎性细胞因子刺激表皮的角质形成细胞(Keratinocyte, Kc)过度增生,导致银屑病的一系列特征性病理改变。辉瑞制药公司(Pfizer)研发的Tofacitinib (CP-690，550)可选择性抑制JAK1/JAK3抑制T细胞活化增殖。在最近完成的两项IIb期临床试验中，注射Tofacitinib的慢性中到重度斑块状银屑病患者，12周后的PASI50，PASI75，PASI90以及PGA等指标显著高于安慰剂组。安斯泰来制药公司(Astellas)研发的ASP015K可选择性抑制JAK3抑制T细胞活化增殖。已完成的IIa期临床试验显示，ASPO15K能显著改善银屑病的病理症状。
【发明内容】
[0005]本发明的目的在于提供抗细胞增殖紊乱的水溶性苯并噻唑金属盐及其制备方法。
[0006]本发明提供了通式I所示化合物，其结构式如下:
[0007]
【权利要求】
1.通式I所示化合物，其结构式如下:
其中，y选自1-3价的金属离子； R1 为-OH、-H、烷基、=O、
或-01?7，其中，R7SC1-C5 的烷基；
R2为-H、烷基、-R5-NH-R6或-R8OH,其中，R5为烷基或烯基，R6为烷基、环烷基，R8为C1-C5的烷基; R3为-H、烷基、C6-10的芳香基、取代的烷基或取代的C6-10芳香基； 或，R1^ R2与它们连接的碳原子一起形成环烷基、环烷酮基或被取代的环烷基、环烷酮基; 或，R2、R3与它们连接的碳原子一起形成环烷基、环烷酮基或被取代的环烷基、环烷酮基;
R4 为 N、O 或 S ; R9为-H或烷基，R10为C6-10的芳香基； 或，R9^R10与它们连接的碳原子一起形成C6-10的芳香基或取代的C6-10的芳香基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于:所述化合物为式II化合物、2-(4-苯基-2-噻唑基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-醇的金属盐、或2-(6-甲氧基-2-苯并噻唑基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-醇的金属盐；其中，式II化合物的结构式如下
R1 为-OH、-H、烷基、=O、
或-01?7，其中，R7SC1-C5 的烷基； R2为-H、烷基、-R5-NH-R6或-R8OH,其中，R5为烷基或烯基，R6为烷基、环烷基，R8为C1-C5的烷基; R3为-H、烷基、C6-10的芳香基、取代的烷基或取代的C6-10芳香基； 或，R1^ R2与它们连接的碳原子一起形成环烷基、环烷酮基或被取代的环烷基、环烷酮基; 或，R2、R3与它们连接的碳原子一起形成环烷基、环烷酮基或被取代的环烷基、环烷酮基;
R4 为 N、O 或 S ; 当R2、R3与它们连接的碳原子一起形成C6的环烷基、R1为-OH时，R4不为S。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于:所述化合物为如下化合物的金属盐: 2-(1氢-苯并咪唑基-2基)-4，5,6, 7-四氢-2氢-吲唑-3-醇、 1-(1, 3-苯并噻唑基-2基)-1，5，6，7-四氢-4H-吲唑-4-酮、 1-(1,3-苯并噻唑基-2基)-3，4- 二甲基-1氢-吡唑-5-醇、 2-(2-苯并噻唑基)-2，4，5，6-四氢环戊吡唑-3-醇、 1-(2-苯并噻唑基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醇、 1-(2-苯并噻唑基)-4-(2-羟乙基)-3-甲基-1H-吡唑-5-醇、 2-(2-苯并噻唑基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-醋酸酯、 2-(2-苯并噁唑基)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-醇、或 1-(2-苯并噻唑基)-3-苯基-1H-吡唑-5-醇。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于:所述化合物为
Y为钠、钾、锂、镁、钙； 所述化合物优选为
5.权利要求4所述化合物的合成方法，其特征在于:它包括如下操作步骤: 取式2化合物，在反应溶剂中，加入氢氧化碱，反应，即得式III化合物；
所述氢氧化碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁或氢氧化钙；优选地，反应溶剂为甲醇、乙醇或四氢呋喃；所述氢氧化碱为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于:所述反应条件为加热回流；优选地，加热回流的时间大于或等于2h。
7.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于:式2化合物与氢氧化碱的摩尔用量比为1:1~5 ;式2化合物与反应溶剂的用量比为1:1~5mmol/ml。
8.权利要求1-4任意一项所述的化合物在制备治疗细胞增殖疾病的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于:所述药物是治疗恶性肿瘤、自身免疫性疾病、心血管疾病、糖尿病、感染性疾病、关节炎、免疫紊乱或老年性痴呆症的药物； 优选地,所述恶性肿瘤是多发性骨髓瘤、淋巴性细胞白血病、粒细胞白血病、淋巴瘤、肝癌、肺癌、胰腺癌、结肠癌或乳腺癌；所述自身免疫性疾病是类风湿型关节炎、骨髓增殖性疾病、移植排斥反应、哮喘、红斑狼疮、银屑病、过敏或接触性皮炎。
10.权利要求1-4任意一项所述的化合物在制备蛋白激酶抑制剂中的用途；优选地，所述蛋白激酶抑 制剂为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶抑制剂或酪氨酸激酶抑制剂。
【文档编号】A61P35/00GK104177352SQ201410222455
【公开日】2014年12月3日 申请日期:2014年5月23日 优先权日:2013年5月24日
【发明者】邹强, 刘阳, 李敏惠, 阳泰, 王衍堂, 郑静, 李丽梅, 杨淑霞, 李华, 刘进, 罗兴燕, 胡松, 唐媚, 唐信威 申请人:成都医学院